1、从国际指南变更看肠癌辅助化疗的争议与共识,P-XLD-2014.09-004 Valid Until 2016.09,GLOBOCAN 2012,万人,http:/globocan.iarc.fr/Pages/burden_sel.aspx,中国恶性肿瘤发病与死亡（2010）,Ann Transl Med 2014; 2(7) :61.,全球结直肠癌发病率状况,结直肠癌在我国的发病率与日俱增，已接近发达国家水平2012年我国新发病例约25万,GLOBOCAN 2012,男性结直肠癌年龄标准化发病率（每10万人）,全球结直肠癌死亡率下降但我国仍存在上升趋势,1. GLOBOCAN 2012; 2
2、. 2006年： W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2011; 23(1): 3-9；2007年： W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2012; 24(1): 1-8；2008年：W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2012; 24(3):171180；2009年：W Chen, et al. Chin J Cancer Res 2013: 25; 10-21；2010年: W Chen, et al. Ann Transl Med 2014; 2(7) :61.3. Bosetti C, et al
3、. Ann Oncol 2013; 24(10):2657-2671.,发达国家死亡率的下降可能得益于3：早期筛查和诊断率的提高化疗药物和放疗技术的进步疾病管理水平的提高,男性结直肠癌年龄标准化死亡率（每10万人）,发达国家1,中国2,NCCN推出结直肠筛查指南以早期诊治肿瘤达到降低死亡率的目的,结直肠癌通常为散发，但也常见家族性癌症综合征。遗传易感性CRC包括明确定义的遗传综合征如Lynch综合征（也称为遗传性非息肉病性结直肠癌，或HNPCC），家族性腺瘤性息肉病（FAP），还有MutY人类同源物（MUTYH）相关性息肉（MAP）等。通过早期诊断和预防性息肉切除术可以降低CRC死亡率。CRC
4、筛查的目的是在可治愈的阶段早期发现癌症以及切除腺瘤性息肉。,结直肠癌风险评估,NCCN临床实践结直肠癌筛查指南 2014 V1,高危结直肠癌综合征筛查流程,需进一步评估高危综合征的标准,风险评估/遗传咨询,高危综合征,NCCN临床实践指南基因/家族高危评估：结直肠癌 2014 V2,结肠癌辅助化疗的发展推动结肠癌治疗的进步,5-FU/LV 优于5-FU/lev，Lev不是必须5-FU/LV：6 个月不劣于12 个月LV：高剂量与低剂量类似，但副作用增加每周方案疗效与每月方案类似,1960 1990 1998 2001 2002,开始探索肠癌辅助化疗的临床应用,辅助化疗进入5-FU时代,术后辅助
5、化疗优于单纯手术1,2,3,4,辅助化疗进入后5-FU时代,伊立替康、奥沙利铂、卡培他滨等新药在辅助化疗中的应用研究靶向药物的应用研究（贝伐单抗、西妥昔单抗）,FU化疗获益：老年人与年轻人均可获益5,N Engl J Med. 1990; 322(6): 352-8.British Joumal of Cancer 1998; 77(8): 1349-1354.J Clin Oncol.1998; 16(1): 295-300.,Proc Am Soc Clin Oncol. 1998;17:256a. Abstract 982.N Engl J Med 2001;345:1091-7.,结肠
6、癌辅助化疗临床路径（NCCN）,根治性切除后的结肠癌,*复发的高危因素包括： 组织学低分化（除外MSI-H样肿瘤），淋巴管/血管侵犯，肠梗阻，送检淋巴结12枚，神经侵犯，局限肠穿孔，或切缘接近、不确定或阳性。,II期,III期,T1-3, N1-2, M0or T4, N1-2, M0,T3N0M0无高危因素,T3N0M0复发高危*T4N0M0,检测MMR,检测MMR,联合#：FOLFOX或CapeOx,联合#：FLOX,标准辅助疗程：6个月,单药：卡培他滨或5-FU/LV,1类优选,其他（1类）,其他（2A类）,可考虑单药方案,MSI-H无需化疗,MSS,或仅观察,#加用奥沙利铂在II期患者
7、及70岁患者中未能证实额外获益,结肠癌的规范化治疗：临床病理分期,适用分期系统 UICC / AJCC TNM分类法（2010年第七版）T分期Tx原发肿瘤无法评价T0无原发肿瘤证据Tis原位癌：局限于上皮内或侵犯黏膜固有层T1肿瘤侵犯黏膜下层T2肿瘤侵犯固有肌层T3肿瘤穿透固有肌层达浆膜下，或侵犯无腹膜覆盖的结直肠旁组织T4a肿瘤穿透腹膜脏层T4b 肿瘤直接侵犯或粘连于其他器官或结构 N分期Nx区域淋巴结无法评价N0无区域淋巴结转移N1有1-3枚区域淋巴结转移N2有4枚以上区域淋巴结转移,N1a 有1枚区域淋巴结转移N1b 有2-3枚区域淋巴结转移N1c 浆膜下、肠系膜、无腹膜覆盖结肠/直肠周
8、围组织内有肿瘤种植，无区域淋巴结转移,N2a 4-6枚区域淋巴结转移N2b 7枚及更多区域淋巴结转移,NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014,结肠癌的规范化治疗：临床病理分期,M分期Mx 远处转移无法评价M0 无远处转移M1 有远处转移M1a 远处转移局限于单个器官或部位（如肝,肺,卵巢,非区域淋巴结）M1b 远处转移分布于一个以上的器官/部位或腹膜转移TNM分期,NCCN Guidelines Colon Cancer. V2. 2014,内容,期肠癌辅助化疗的指南变更,期结肠癌辅助化疗的探讨,NCCN指南对期结肠癌辅助化疗的演变,中低危患者：临床研究/
9、观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂,中低危患者：考虑治疗选择氟尿嘧啶类奥沙利铂方案(2B推荐)，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据,中低危患者：考虑治疗，删除奥沙利铂，仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据，或者临床研究/观察高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据,中低危患者：考虑临床研究/观察，或者考虑治疗仅氟尿嘧啶类单药，2A类证据高危患者：考虑治疗，氟尿嘧啶类奥沙利铂或临床研究/观察，2A类证据,2013年指南首次警示在5-FU/LV的基础上加入奥沙利铂，并未为II期结肠癌带来额外的生存获益,2005年,2006
10、年,2009年,2013开始至今,ACCENT 20,898 患者汇集分析设计,2009年，ACCENT（Adjuvant Colon Cancer Endpoints）数据库发表了一项大型汇集分析，综合了1978-1999年期间全球18个试验，共计20,898例患者；其中9个研究对比了单纯手术与FU为基础的辅助化疗，其他研究对比了不同的FU/LV方案。,Sargent et al. JCO 2009; 27: 872-877.,ACCENT 20,898 患者汇集分析显示：辅助化疗可以提高II期结直肠癌患者的总生存,II期,III期,随访 (年),仅手术： 66.8%,手术 + FU为基础的
11、化疗：72.2%,仅手术：42.7%,手术 + FU为基础的化疗： 53.0%,=5.4%p=0.026,=10.3%p0.0001,8年OS,8年OS,Sargent et al. JCO 2009; 27: 872-877.,Andr etal. JCO 2009； 27: 3109-16,2009年MOSAIC试验5年DFS亚组分析显示仅高危II期患者有从FOLFOX方案获益的趋势,5年DFS,HR=0.84; 95% CI, 0.62-1.14,HR=0.72; 95% CI, 0.50 -1.02,28%,NCCN指南删去铂类联合方案在II期中低危肠癌患者在辅助化疗的推荐,一项大型国
12、际性III期临床研究，纳入II/III期结肠癌，已手术完全切除患者，ITT集n=2246，安全集n=2219。研究主要终点为DFS。,2012年MOSAIC 试验公布最终结果：II期肠癌患者不能从含奥沙利铂辅助化疗方案中获益,Tournigand, etal. JCO 2012;42:5645,85.0% vs 83.3%,86.8% vs 78.8%,82.3% vs 74.6%,=7.7%,=8.0%,=1.7%,高危期的生存结果,NCCN指南对期高危肠癌的辅助化疗奥沙利铂联合方案的推荐标记警示性文字,一项大型国际性III期临床研究，纳入II/III期结肠癌，已手术完全切除患者，ITT集n
13、=2246，安全集n=2219。研究主要终点为DFS。,ESMO指南推荐与NCCN不尽相同,Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,II期患者不推荐常规使用术后辅助化疗在伴有至少一项高风险因素*的II期患者中，可以考虑进行辅助化疗（IIB）,*复发的高危因素包括： ，送检淋巴结70岁) 5-FU+Lev/LV vs 单纯手术,年龄70岁,年龄70岁,无复发生存率（%）,无复发生存率（%）,2012年一项回顾性分析探讨75岁以上老年人辅助化疗获益情况,一项回顾性研究数据来自4个主要数据库（SEER医保，NYSCR，NCCN预后数据库，CanCOR
14、S）共有20042007年的5489例确诊患者纳入分析调查目的是评估辅助化疗对75岁以上确诊的III期结肠癌患者的作用，并对奥沙利铂亚组与非奥沙利铂亚组进行了比较,Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34,四个大型随访数据库病例：theSEERprogramcancerregistry(SEER-Medicare)theNewYorkStateCancerRegistry(NYSCR)theNationalComprehensiveCancerNetwork(NCCN)OutcomesDatabasetheCancerCareOutcomesResear
15、ch&SurveillanceConsortium(CanCORS),75岁以上老年III期肠癌患者从奥沙利铂获益甚微,Sanoff, et al. JCO 2012; 21(30): 2624-34,SEER：配对OSn=4226,NYSCR：配对OSn=998,NCCN：未配对OSn=144,术后时间（月），+30天,HR 95%CI 0.84 0.69-1.04,HR 95%CI 0.82 0.51-1.33,HR 95%CI 1.25 0.43-3.68,SEER：医疗保险数据库 NYSCR：纽约州癌症登記 NCCN：美国国家综合癌症网络,MOSAIC最终结果：70岁者奥沙利铂无生存获
16、益,Tournigand, etal. JCO 2012;42:5645,69.1% vs 65.8%HR=0.93, p=0.71,78.8% vs 69.9%HR=0.68, p=0.089,75.8% vs 76.1%HR=1.10, p=0.663,2013年ACCENT数据库分析含奥铂联合方案在70岁患者中疗效显著降低,J Clin Oncol 2013; 31: 2600-2606.,DFS,OS,对照组为5-FU iv，HR1为试验组更优,一项ACCENT协作组对结肠癌III期辅助化疗临床研究患者个体数据做的分析。共纳入7个研究14,528名II/III期结肠癌患者，其中11,9
17、53人70岁，2,575人70岁。研究目的是探讨年龄对联合方案和口服氟尿嘧啶辅助方案的影响。此处为6,539名使用奥沙利铂联合方案的患者数据。,研究显示，含奥沙利铂联合方案较5-FU/LV在70岁患者中，DFS在3-6年间均显著获益，OS呈现时间越长获益越多的趋势。而在70岁的患者中，DFS及OS在3-6年间均无显著获益：DFS的HR越来越接近1，而OS的HR均1,NCCN指南脚标警示奥沙利铂老年III期中的应用,70岁以上老年人，在5-FU/LV的基础上增加奥沙利铂，其生存获益尚未证实。（注：仅申明是在5-FU/LV的基础上而非所有氟尿嘧啶）,NCCN Guidelines Colon Ca
18、ncer. V2. 2015,ESMO同样对老年人使用奥沙利铂联合方案持谨慎态度,Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,70岁以上老年人：化疗安全性与较年轻患者类似辅助化疗疗效与普通人群类似研究结果证实老年人无法从含奥沙利铂联合方案中获益,2012年ASCO讨论认为：老年患者推荐单药辅助化疗更合适,70岁III期患者:5FU/LV(12周期)或8周期卡培他滨单药(卡培他滨1000-1250mg/m2第一天至第14天，每三周重复),静脉输注5-FU和卡培他滨是国际指南推荐的结肠癌术后辅助化疗单药,1. NCCN Guidelines Colon
19、 Cancer. V2. 2015； 2. Annals of Oncology 2013; 24 (S6): vi64-vi72.,ACCENT数据库分析：口服氟尿嘧啶在不同年龄段患者中的疗效无显著差异,J Clin Oncol 2013; 31: 2600-2606.,对照组为5-FU iv，HR1为试验组更优,一项ACCENT协作组对结肠癌III期辅助化疗临床研究患者个体数据做的分析。共纳入7个研究14,528名II/III期结肠癌患者，其中11,953人70岁，2,575人70岁。研究目的是探讨年龄对联合方案和口服氟尿嘧啶辅助方案的影响。此处为3,540名使用口服氟尿嘧啶方案的患者数据
20、。,X-ACT研究老年人分析卡培他滨在老年患者中有生存获益更优的趋势,Twelves et al. Ann Oncol 2012;23: 119097,卡培他滨的个体化剂量方案辅助化疗在老年结肠癌患者中有效可行,Annals of Oncology 2012; 23: 911918.,DFS,RFS,OS,一项前瞻性研究，纳入82名70岁的患者接受卡培他滨单药辅助化疗，起始剂量为2000mg/m2/d，第二个周期开始如果患者不良事件1级剂量增加至2500mg/m2/d,2级维持不变，3级降至1500mg/m2/d，4级停止治疗。研究目的是评估卡培他滨体化剂量调整策略在老年结肠癌辅助化疗中的可行
21、性。研究评估剂量强度，毒性，QoL变化。最终有67人完成了8个周期的治疗,75.2%,56.2%,79.0%,60.4%,75.1%,70.1%,本研究的3年DFS，RFS，5年OS与X-ACT结果类似，5年时有3/4的患者存活,老年患者的生理变化对化疗安全性造成影响,J Support Oncol 2003;1(suppl 2):1824.,卡培他滨的肿瘤选择性使其5-FU相关毒性，特别是骨髓抑制风险低,Bruno R, et al. Clin Pharmacokinet 2001; 40 (2): 85-104.,血浆浓度（mg/L）,时间（h）,研究显示口服卡培他滨后5-FU的血浆AUC
22、仅0.46-0.69mgh/L，远低于静脉注射5-FU。5-FU主要集中在肿瘤组织内，血浆中主要是毒性更低的5-FU前体药物。全身5-FU暴露程度低能从一定程度上解释为什么卡培他滨口服后5-FU相关毒性风险低（特别是骨髓抑制）。,单次口服卡培他滨2000mg（n=25），卡培他滨及其4种代谢物的血浆浓度迅速上升。,X-ACT研究结果卡培他滨单药在65岁老年人中毒性控制较好,Annals of Oncology 2003; 14: 17351743.,治疗相关不良事件发生率（%）,老年结肠癌患者辅助化疗可以选择卡培他滨单药,2015年初一项汇总分析与之前的研究得出不同的结论：老年人可以获益于联合
23、方案,HR：0.7795%CI：0.62-0.95p=0.014,OS,一项汇总分析，纳入NSABP C-08, XELOXA, X-ACT及AVANT研究的III期结肠癌患者（排除贝伐单抗治疗患者），研究均采用目前指南推荐且临床中最常用的LV/5-FU，卡培他滨，FOLFOX和XELOX，使用FLOX方案的NSABP-07研究未纳入。ITT集共4,819名患者，其中70岁，使用5-FU/LV和XELOX/FOLFOX的患者数量分别为424和480。主要终点为DFS，目的为探讨年龄及合并症对辅助化疗疗效的影响。,左图为70岁的患者的DFS和OS曲线。汇总分析显示在70岁老年患者中含奥沙利铂联合
24、方案较5-FU/LV显著改善DFS和OS,该汇总分析对“奥沙利铂联合方案在老年人中未能获益” 的观点提出质疑,Ann Oncol.2015 Jan 16. pii: mdv003,本研究经过对并发症的调整，得出70岁的老年患者DFS和OS均显著获益于XELOX/FOLFOX方案的结果。ACCENT分析中老年人未能获益于奥沙利铂联合方案的结果可能与老年患者死于其他并发症有关，ACCENT分析的研究者也认为分析中没有考虑并发症的影响。另外，既往分析纳入NSABP-07研究可能也导致了无法获益于联合方案，该研究采用的FLOX方案，在70岁的老年患者中的生存获益甚至不及5-FU/LV方案，且不良事件发
25、生率高。该方案在临床中使用较少，因此排除了该研究的本汇总分析更能反映临床真实现状。,该汇总分析结果认为XELOX/FOLFOX方案适用于各年龄段的结肠癌辅助化疗奥沙利铂联合方案在老年人中的应用仍有进一步研究的必要,老年人辅助化疗方案小结,总 结,希罗达简明处方信息,【药品名称】 通用名称：卡培他滨片 商品名称：希罗达 英文名称：Capecitabine Tablets 【适应症】结肠癌辅助化疗：卡培他滨适用于Dukes C期、原发肿瘤根治术后、适于接受氟嘧啶类药物单独治疗的结肠癌患者的单药辅助治疗。结直肠癌：卡培他滨单药或与奥沙利铂联合（XELOX）适用于转移性结直肠癌的一线治疗。【用法用量】
26、 卡培他滨的推荐剂量为1250mg/m2，每日2次口服（早晚各1次；等于每日总剂量2500mg/m2），治疗2周后停药1周，3周为一个疗程。卡培他滨片剂应在餐后30分钟内用水吞服。在与多西紫杉醇联合使用时，卡培他滨的推荐剂量为1250 mg/m2，每日2次，治疗2周后停药1周。与奥沙利铂联合使用时，在对患者给予奥沙利铂后的当天即可开始卡培他滨的治疗，剂量为1000 mg/m2，每日2次，治疗2周后停药1周。 【不良反应】厌食、腹泻、呕吐、恶心、口腔炎、腹痛、手-足综合征、皮炎、疲劳、昏睡等 【禁忌】 已知对卡培他滨或其任何成份过敏者禁用。既往对氟尿嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的患者禁用卡培他滨。不应与索立夫定或其类似物（如溴夫定）同时给药。卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率低于30 mL/分）。联合化疗时，如存在任一联合药物相关的禁忌症，则应避免使用该药物。 【批准文号】 0.15g:国药准字 H20073023 0.5g :国药准字 H20073024,上海罗氏制药有限公司 上海市龙东大道1100号 希罗达完整处方资料备索：http:/,谢谢！,
