1、化脓性脑膜炎的诊断和治疗,彭福华中山大学附属第三医院 神经科,一、概述,急性化脓性脑膜炎(acute purulent meningitis)是化脓性细菌所致的软脑膜、蛛网膜、脑脊液及脑室管膜的急性炎症反应，脑及脊髓表面可轻度受累，也可与化脓性脑炎或脑脓肿同时存在。由细菌引起的脑膜炎统称为细菌性脑膜炎。其中大多数是化脓性的，称为化脓性脑膜炎(化脑)；一部分是不化脓的，称为非化脓性细菌性脑膜炎，如结核杆菌、布氏杆菌等引起的脑膜炎。近年来，随着新的抗菌药物的不断研发及临床应用，化脓性脑膜炎的治愈率显著提高，但病死率仍相对较高。尽早诊断和治疗，非常重要！化脓性脑膜炎多发生于婴幼儿、儿童及老年人等免疫
2、功能不全或者免疫功能低下者，成年发病者相对较少见。,二、病因及流行病学：,不同时期各种细菌 在病因学上所占地位不同。 也存在明显的地理差异。 在非流脑流行年，一般以肺炎球菌所致的脑膜炎最多，其次为流感杆菌社会菌群差异 人群免疫状态不同,病原菌,化脑的病因与病人的年龄相关 年龄越小，发病率越高机体的免疫状态有否先天发育畸形医源性,1、社区获得性脑膜炎,我国：脑膜炎球菌Meningococcus 肺炎球菌Pneumococcus 大肠杆菌colibacillus 欧美：流感杆菌Haemophilus influenzae比例高,占总数的2/3强,社区获得性脑膜炎,年龄分布： 新生儿（ 1月）： 大
3、肠埃希菌、肺炎链球菌、金葡菌多见。 儿童（1月16岁）：脑膜炎奈瑟菌、金葡菌为主的葡萄球菌、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌等G杆菌 成人（1660岁）：金葡菌为主的葡萄球菌、大肠埃希菌等G杆菌、肺炎链球菌、脑膜炎奈瑟菌等 老人（60岁以上）：凝固酶（）葡萄球菌、G杆菌等。,2、原发性或源于邻近感染（鼻旁窦/中耳炎）的化脓性脑膜炎和脑脓肿 先天发育畸形：脊膜膨出、鼻窦漏、皮肤窦道等。菌种分布： 链球菌（6070） 类杆菌（2040） 肠杆菌科（2533） 金葡菌（1015） 罕见奴卡菌，李斯特菌。,营养不良（重度）、恶性肿瘤（白血病）、先天免疫缺陷、长期应用激素 条件致病菌、医院内感染,3、机体免疫状
4、态,4、医源性,神经外科手术 神经外科装置应用（如储液囊、外引流、旁路者）近期头部外伤 脑脊液漏者,医院获得性脑膜炎：菌种分布：,1、上海华山医院19952004年109例120株示 凝固酶（）葡萄球菌（22.5）、金葡菌（7.5）及链球菌等G球菌占35.8，以不动杆菌（24.2）、肺克（12.5）、铜绿假单胞菌（10）、阴沟肠杆菌（8.3）、嗜麦芽窄食单胞菌（2.5）、黄杆菌（2.5）等G杆菌占64.2。MRSA占55.6，MRCNS占77.8，肺克、阴沟、不动杆菌等对碳青酶烯类高度敏感（10094.2），铜绿假单胞菌耐药率高。2、美国国家医院感染研究报告19861992年资料示 凝固酶（）
5、葡萄球菌（32）、金葡菌（10）、链球菌（18）等G球菌占60，G杆菌占27，真菌4，其他9。,医院获得性脑膜炎：诊断标准： 1、入院48小时以后发生的细菌性脑膜炎 2、有颅脑侵袭性操作史，或颅脑外伤及腰椎穿刺史 3、有发热，颅高压症状，脑膜刺激征，脑脊液炎症改变等临床表现 4、并经病原学检查证实危险因素： 1、神经外科手术 2、神经外科装置应用（如储液囊、外引流、旁路者） 3、近期头部外伤 4、脑脊液漏者,五、手术五、手术后或外伤后脑脓肿后或外伤后脑脓手术后或外伤后化脑或脑脓肿,菌种分布：金葡菌、假单胞菌多见,婴幼儿期的机体免疫功能普遍较薄弱，缺乏特异性抗体，易感的机会较多。屏障机制差（血脑
6、屏障）在败血症的基础上产生脑膜炎的机会就多先天发育畸形在儿童期即表现出来。,为什么化脑在儿童特别是婴幼儿发病率远比成人高？,流行病学任何年龄均可发病，出生一个月5岁多见。 主要经呼吸道分泌物或飞沫传播。脑膜炎双球菌多在冬春发病，A、C组常造成流行。B型流感嗜血杆菌多见于冬季，出生2个月2岁多见。肺炎链球菌多在冬季发病 ，主要发生在一岁以内的婴儿。,血行播散（上感、腹泻、脐炎）,邻近组织感染中耳炎、乳突炎、鼻窦炎,与颅腔存在直接通道脑脊膜膨出、皮毛窦、脑脊液鼻漏,脑及脑膜,三、发病机制（细菌侵入途经）,发病机理,侵入门户 菌血症/败血症 侧脑室脉络膜丛及脑膜 促使TNF、IL-1、PGE2 _
7、BBB功能 中性粒细胞浸润 血管通透性 血栓形成 毒素及药物 脓液形成 蛋白渗出 脑实质坏死更容易进入 脑组织 CSF循环障碍 CSF中蛋白 局灶体征 脑积水颅高压 硬脑膜下积液,四、病理,脑膜为主的炎症病理：蛛网膜、软脑膜、表层脑组织炎症全部脑组织表面、基底部、脑沟、脑裂、基底池和脊髓表面均可有不同程度的炎性渗出物覆盖血管病变：闭塞性小血管炎。脑实质炎症、脑水肿、颅内压增加、颅神经受损镜下：血管痉挛、炎性细胞浸润，血管壁坏死出血，脑梗死。,肉眼：脑脊膜血管扩张充血；脑顶部灰黄色脓性渗出物,脑水肿,脑水肿,脑回变平， 脑沟变浅,脑水肿,镜下：蛛网膜血管高度扩张、蛛网膜下腔脓性渗出，脉管炎和血栓
8、形成，出血性梗死,五、临床表现,临床分型暴发型：骤发起病，迅速出现休克、皮肤瘀点瘀斑、意识障碍、DIC等，多为脑膜炎双球菌。亚急性：多为流感嗜血杆菌、肺炎链球菌“断头”化脑：治疗不彻底化脑,1、典型临床表现,前驱症状：上感、胃肠炎、皮肤感染感染中毒及急性脑功能障碍症状：发热、烦躁不安 和进行性加重的意识障碍。随着病情加重，患儿逐渐从神萎、嗜睡、昏睡、昏迷到深度昏迷。 30以上的患儿有反复的部分/全身惊厥。脑膜炎双球菌感染易有瘀癍、瘀点和休克。颅内高压症：头痛、呕吐，婴儿有前囟饱满、颅缝增宽、头围增大。合并脑疝时，呼吸不规则，意识障碍加重或瞳孔不等大。脑膜刺激症：以颈强直最常见，其他如Kerni
9、g征和Brudzinski征阳性,2、不典型临床表现 （3月的婴儿和新生儿、老人、免疫力低下）以中毒症状为主。主要表现为: 体温：可高可低，或不发热，甚至体温不升； 颅压增高表现：可不明显。不会诉头痛,可仅有吐奶、尖叫或颅缝开裂； 癫痫发作：如仅见面部、肢体局灶或多灶性抽动、局部或全身性肌阵挛； 脑膜刺激征：不明显。,3、并发症,硬脑膜下积液脑室管膜炎脑性低钠血症脑积水继发性癫痫智力发育障碍精神症状 其他各种神经功能障碍,硬脑膜下积液,并发症：硬脑膜下积液,(1)年龄：1岁以下，前囟未闭，发病率达80%(2)诊断依据： 1）有效治疗48-72h后，体温不退或退而复升 2） 意识障碍、惊厥、颅内
10、压增高症状无好转，甚至进行性加重 3） 颅骨透照检查（+），CT诊断证实 4） 硬膜下穿刺：黄色，2ml, Pr 0.4g/l（3）其原因与以下因素有关：1、脑血管壁通透性明显增加 2、脑血管炎性栓塞，特别是桥静脉，局部渗透压,并发症：脑室管膜炎,（1）年龄： 多见治疗延误的婴儿（2）诊断依据： 1)有效抗生素下发热不退；惊厥和意识障碍不改 善；进行性加重的颈强+角弓反张 2)脑脊液无法正常化 3)脑室扩大（CT) 4)确诊依据：侧脑室穿刺 csf WBC50106/L；Pr 0.4g/L；GLU1.6mmol/L 5)死残率高,七、辅助检查,(1)外周血象：白细胞总数及中性粒细胞分类增高，分
11、类以中性粒细胞为主，占80以上。感染严重时，白细胞总数也可减少。(2)脑脊液(CSF)检查： 细胞学 涂片 细菌培养+药敏 抗原检测,化脓性脑膜炎的CSF细胞学表现,脑脊液常规检查 腰椎穿刺脑脊液压力常增高。脑脊液外观多数呈浑浊米汤或呈脓样，白细胞总数明显增高，蛋白质显著增高，糖及氯化物含量降低，压力可高达600mmH2O以上。半数以上患者脑脊液离心后的脑脊液涂片可发现致病菌。,脑脊液细胞学特点,急性化脓性脑膜炎脑脊液细胞学改变，主要分三个期：1渗出期(发病3天内、未经治疗)2增殖期(发病3天治疗后) 3修复期(发病10天治疗后),渗出期(发病3天内、未经治疗),细胞计数可高达2000或更多，
12、以嗜中性粒细胞反应为主。最高可占白细 胞计数的90以上，且以杆状核细胞多见(很快成为分叶核)，尚可见少量淋巴样细胞，浆细胞，嗜酸性粒细胞和单核样细胞.,增殖期(发病3天治疗后),以单核一吞噬细胞反应为主。在有效的抗生素治疗以后，脑脊液中细胞总数，特别是嗜中性粒细胞计数急剧减少。多数嗜中性粒细胞处于退化状态，胞核分叶较多和更趋稠密。单核样细胞明显增多，多数已经演变为吞噬细胞，并对细菌具有强大的吞噬作用。后期尚能吞噬粒细胞，胞浆内含有较多的空泡，呈泡沫吞噬细胞,修复期(发病10天治疗后),以淋巴细胞反应为主。在有效抗生素治疗数天后，脑脊液白细胞总数接近正常，嗜中性粒细胞完全消失，吞噬细胞数量减少和
13、老化，如吞噬活动减弱，胞浆和胞核出现凹痕，胞浆中有较多的空泡形成。细胞正常化的首先标志为不活跃的小淋巴细胞增多和单核细胞的增多，当两者的比例正常化，所有病理细胞完全消失和白细胞总数正常时，提示修复完全。,辅助检查,(3)病原学检查：涂片检查找病原菌或脑脊液培养致病菌。(4)血清学检查：特异性抗原检测，提供快速病原体诊断。 对流免疫电泳：流脑快速诊断，特异性高，流感杆菌和肺炎球菌也可，阳性率80%。 乳胶凝集试验：用于B组溶血链球菌、流感嗜血杆菌、脑膜炎球菌和肺炎球菌。 免疫荧光试验：多种病菌均可，特异性和敏感性均高(5)脑电图检查：可有改变，但非特异性。(6)头CT和MRI检查可发现局灶性病变
14、及并发症。,（7）几种新的脑脊液检查：,1)肿瘤坏死因子(TNF)：化脑(+)病毒脑(-)。 2)磷酸己异构酶(PHI)：正常40uL。 3)干扰素(IFN)：病毒感染时。IFN特异性升高与不彻底治疗化脑鉴别。 4)细胞酸性磷酸酶染色是细胞内的水解酶颗粒，染色可区别病脑和化脑。,八、诊断和鉴别诊断,诊断要点1临床表现：有高热、头痛、恶心呕吐、脑膜刺激征阳性。2、脑脊液白细胞高：外观混浊、甚至脓性。细胞数：数百到数万10的6次方L，多核为主。糖含量降低、氯化物降低、蛋白增加、LDH明显升高。3、外周血培养出细菌4、外周血白细胞高5、CT、MR检查可参考。确诊：脑脊液细菌培养及涂片检查发现病原菌确
15、诊。,鉴别诊断结核杆菌、病毒真菌等都可引起脑膜炎，出现以化脑相似的临床表现，而需注意鉴别。脑脊液检查，尤其病原学检查是鉴别诊断的关键。1.病毒性脑膜炎2.结核性脑膜炎3.隐球菌脑膜炎 4.其它原因脑膜炎：无菌性脑膜炎 5.脑膜癌等,脑脊液鉴别诊断,八、治疗和处理,1. 抗生素治疗2. 肾上腺皮质激素的应用 3. 对症和支持治疗4. 并发症的治疗,化脓性脑膜炎处理步骤,出现如下症状和体征时要警惕脑膜炎,病史：有上呼吸道感染、中耳炎、肺炎、颅脑外伤或神经外科手术等病史。症状：头痛、发热、恶心、呕吐、颈项强直、逐渐出现意识障碍，新生儿及婴幼儿癫痫。体征：神经系统体检表现为颈项强直、视盘水肿。但局灶性
16、神经症状较少见。,尽快尽早处理,一旦怀疑是急性细菌性脑膜炎，必须及时采血送细菌培养，同时立即做腰穿，看CSF 检查结果是否支持临床诊断。部分病人，怀疑细菌性脑膜炎，但无法立即执行腰穿以帮助诊断（不能取得CSF），医生考虑其临床症状与中枢神经系统器质性损伤或者引起颅内压升高的其他原因相关，因此腰穿前先做头部CT 检查。那些先做CT 检查或因其它原因而推迟腰穿的病人，可能会经过较长时间才能确诊细菌性脑膜炎并开始适当的治疗。这些病人，在做腰穿前或送去做CT 检查前，应先取血做细菌培养并立即给予抗菌药物和其它辅助治疗。如果病人确实是急性细菌性脑膜炎，延误治疗会使发生后遗症和死亡的可能性增加。经验抗菌治
17、疗可根据患者的年龄及其它各种易感因素选择,怀疑细菌性脑膜炎成人患者处理步骤,怀疑细菌性脑膜炎,是,是否存在免疫功能受损、视盘水肿、局部神经功能缺陷、CSF 分流、脑积水、创伤等有关的疾病，神经外科术后并发症及各种占位性病变和其它不能立即做腰穿的情况,否,是,血培养和立即腰穿,立即血培养,地塞米松 + 经验抗菌治疗,地塞米松 + 经验抗菌治疗,头部CT 检查结果阴性,CSF 结果支持细菌性脑膜炎,做腰穿,是,CSF 革兰染色阳性,地塞米松+经验抗菌治疗,地塞米松+针对性抗菌治疗,否,是,多项资料表明，给予抗菌治疗阻止病情进一步恶化可改善预后。对于怀疑或已证实的细菌性脑膜炎患者，什么时机给予抗菌治
18、疗呢？关键在于在患者临床症状恶化到非常严重的程度之前给予抗菌治疗，否则，即使患者得到了适当的抗菌治疗也很难完全康复。总体来讲，细菌性脑膜炎是神经病学急症，一旦诊断考虑是这种疾病，应尽早给予适当的治疗。,尽早给予适当的治疗,1、抗生素治疗,（1）选择抗生素的原则 选用对病原体敏感的杀菌剂； 选用易透过血脑屏障的抗生素； 应尽早静脉使用抗生素； 早期联合用药，再根据药敏改药； 大剂量、足疗程。,（2）抗生素的选择,首先必须根据抗感染药物的抗菌谱和细菌对药物的敏感度选用药物， 也就是说，必须从抗生素的药代动力学、作用机制、适应证及其治疗效果和可能产生的毒副作用等方面作正确估计。,细菌性脑膜炎的抗生素
19、选择,病原体未明,经验治疗： 常规推荐：头孢曲松（罗氏芬）/头孢噻肟，效果不好联合使用万古霉素；过敏者可用氯霉素。 较重患者：头孢曲松（罗氏芬）/头孢噻肟+万古霉素。 危重者：头孢曲松（罗氏芬）万古霉素磷霉素钠,不同年龄和易感因素的化脓性脑膜炎经验抗菌治疗,病原体明确：结合药敏试验,续表,、原发性或源于邻近感染（鼻旁窦/中耳炎）的化脓性脑膜炎和脑脓肿,抗菌选择 首选头孢曲松/头孢噻肟甲硝唑（替硝唑） 可选青霉素G甲硝唑（替硝唑） 血培养（）者少见金葡菌，如为耐甲氧西林金葡菌（MRSA），则选万古霉素磷霉素钠利福霉素或利奈唑胺利福霉素必要时抽吸或外科引流,宜选用杀菌剂,可按抗菌药物的作用选择：繁
20、殖期杀菌剂( 青霉素与头孢菌素类等) ； 静止期杀菌剂( 氨基糖苷类与多黏菌素) ； 快效抑菌剂( 四环素族、氯霉素、红霉素) ；慢效抑菌剂( 磺胺类与环丝氨酸等)。由于血脑屏障的存在和淋巴系统的缺如，宜选用杀菌剂以有效杀灭病原菌。氯霉素虽属抑菌剂，但脂溶性强，脑膜渗透性好，高浓度时对流感杆菌、肺炎球菌和脑膜炎球菌具杀菌作用，但对大肠埃希菌、肺炎杆菌等革兰阴性杆菌仅起抑菌作用，故不宜用于革兰阴性杆菌感染。,选用在脑脊液中浓度高的抗菌药物,透过血脑屏障的浓度也不同，一般可分为四组。(1) 第一组：无论脑膜有无炎症，一般剂量给药，脑脊液中可达有效水平，如氯霉素、美洛西林、异烟肼、磺胺类等。(2)
21、第二组：脑膜炎症时，较大剂量静脉给药，脑脊液中可达有效水平，如青霉素、氨苄青霉素、美西林、哌拉西林、头孢噻肟、头孢曲松、头孢西丁、氨曲南、亚胺培南、美罗培南、氧氟沙星、环丙沙星、万古霉素、磷霉素、阿米卡星等。(3) 第三组：脑膜炎症时，脑脊液中浓度低于有效水平，如链霉素、庆大霉素、红霉素、苯唑青霉素等。(4) 第四组：脑膜炎症时，药物仍难以透过脑脊液，如苄星青霉素、多黏菌素等。 从以上分组可看出，宜选择第一、二组药物，其脑脊液中药物浓度高，对相应病原体可达到杀灭作用。,联合用药,不合理的用药应尽量减少, 必须掌握其适应范围并酌情选用, 再根据治疗效果、培养药敏资料和临床经验来判断与调整。临床上
22、多数细菌感染尽量单独用1 种有效的抗菌药控制。联合疗法必须有明确指征, 一般以二联为宜, 以免增加毒副作用、拮抗及无关作用。若靶菌明确, 选用敏感度高窄谱抗菌药是最为理想的。 +可获协同作用; +可能产生作用减弱或拮抗现象; +可获累加或协同作用; + 常获累加作用; +无重要影响。,（3）鞘内给药途径,一般情况下, 无须鞘内给药。 鞘内用药必须根据抗菌药在脑脊液的有效浓度, 以小剂量、低浓度、多混合、慢速度、逐增次为宜。即药物剂量宜小, 注射速度宜缓, 宜与脑脊液充分混合, 宜与地塞米松同时给予。青霉素G 类大剂量的鞘内给药有引起青霉素脑病的可能, 与药物浓度过高有关。鞘内注射抗菌药的每次剂
23、量可参考表2。鞘内注入剂量成人阿米卡星510mg/次、庆大霉素8mg/次、万古霉素20mg/次、多粘菌素E 15mg/次，为防反应，同时加地塞米松1mg。脑室内治疗剂量成人阿米卡星30mg/天、庆大霉素48mg/天、万古霉素20mg/天、多粘菌素E 10mg/天,CSF分流术后继发细菌性脑膜炎，是否需要脑室内注射给药？,CSF 分流术后感染的治疗方法报道了很多种，但还没有一项随机、回顾性研究。CSF 分流术后感染的抗菌治疗原则一般与治疗急性细菌性脑膜炎是一样的。然而，对分流术后感染难于彻底清除或不宜拔管的患者，有必要通过脑室穿刺或分流器储液池直接把抗菌药注入脑室。适应症也无法确切定义。脑室内注
24、射抗菌药经验使用剂量，剂量和给药间隔根据药物CSF 浓度调整。,（4）不同致病菌抗菌治疗的疗程,化脓性脑膜炎患者抗菌药的疗程更多是按经验来定，而非临床试验结果。需要强调的是这也并非标准方法，疗程应根据患者临床效果而个体化。抗菌治疗应静脉给药，确保药物在脑脊液中达到足够的浓度。,不同细菌性脑膜炎抗菌疗程,停药指征,停药指征：症状消失，热退一周以上，脑脊液完全恢复正常后可停药。 对于无并发症的脑膜炎，一般无需反复复查脑脊液，仅需在临床症状消失、接近完成疗程时复查一次，若已正常即可在疗程结束后停药；否则需继续治疗。若治疗后症状无好转，或好转后又恶化者，应及时复查脑脊液，并进行必要的影像学检查，以指导
25、下一步的治疗。,2、肾上腺皮质激素的应用,1）用量：地塞米松0.2-0.6mg/Kg.d, 用2-4天。2）目的： 降低血管通透性、减轻炎症降低颅内压、退热、防止粘连、减轻并发症,随着强有效的抗生素的不断开发。目前对化脓性脑膜炎的治疗效果已有很大提高，但是对于糖皮质激素辅助治疗化脓性脑膜炎的效果仍然有待进一步研究。国内外学者研究证实，细菌性脑膜炎患儿早期应用地塞米松可防止后遗症的发生，可明显改善婴儿与儿童细菌性脑膜炎的预后。其机制为：激素具有非特异性抗炎、抗毒、抗过敏作用，可以抑制炎症反应，减少炎性渗出，防止粘连，降低毛细血管通透性，维持血脑屏障的完整性；抑制局部过敏坏死反应，减少脑脊液的生成
26、和降低颅内压，改善脑血流量，减轻神经胶质细胞的肿胀和水肿,防止听力和听觉传导系统损害等，短期使用无明显副作用。,成人adults推荐怀疑或证实有肺炎球菌脑膜炎的成年患者应使用地塞米松（0.15mg/kg，q6h，24d，在抗菌药第1 次给药前1020 分钟用药，或者至少同时应用）（A-1）。推荐所有肺炎链球菌脑膜炎患者均使用地塞米松。但已接受抗菌治疗的成年患者则不必再用地塞米松，因为此时应用地塞米松未必改善预后。其它致病菌引起的脑膜炎是否使用地塞米松的资料尚不充分。,3.对症和支持治疗,1）急性期严密监测生命体征；监测并维持体内水、电解质、血浆渗透压和酸碱平衡2）退热3）及时控制癫痫发作4）降颅压,4、并发症的治疗,1）硬膜下积液：积液多时可进行穿刺放液每次不超过2030ml并根据病原菌注入抗生素必要时行外科手术,2）脑室管膜炎：可作侧脑室引流，并注入抗生素。3）脑性低钠血症：适当限制液体人量，酌情补充钠盐。4）脑积水等,再燃、复发、再发,化脑再使用抗生素过程中，脑脊液培养已阴转，后又转阳者成为再燃。 若已停用抗生素，在3周内细菌培养有为阳性，且与原有细菌一致者称复发。 化脑患者完成疗程，临床痊愈，间隔一定时间后再次发生化脑时称为再发，其病原菌可与原有细菌相同或不同。,谢谢！请指正！,
