1、房颤的抗凝治疗,华中科技大学同济医学院心血管病研究所附属协和医院心内科教育部生物靶向治疗重点实验室廖玉华,房颤的发生率,Go AS, et al. JAMA. 2001;285:2370-2375,60岁后每10年增加1倍,房颤的危害,栓塞（卒中占80，外周血栓栓塞占20）Framingham研究 年卒中率平均5% 50-69岁为1.5%, 80-89岁为23.5%非瓣膜病房颤卒中率 普通人群的27倍瓣膜病房颤卒中率 普通人群的17倍 非瓣膜病房颤的5倍约2/3外周栓塞在下肢血管，其中上肢占15，肾动脉加内脏血管占15 心功能（心动过速性心肌病）,主 要 内 容,血栓形成机制与治疗策略口服抗凝
2、药的临床应用,血栓三要素：血管、凝血因子、血小板，凝血酶是三者的纽带,胶原,组织因子,凝血酶,血小板激活,凝血酶原,ADP,TXA2,凝血瀑布,血栓,纤维蛋白原,纤维蛋白,血小板聚集,凝血酶是凝血过程中的重要介质，可催化纤维蛋白的生成及诱发血小板聚集,Pollack CV, et al. The Journal of Emergency Medicine. 2008(34)4: 417-428,内皮损伤,止血与血栓形成,动脉血栓与静脉血栓的差别,内源性凝血途径,外源性凝血途径,Davie EW. THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY.2003;278;51:5
3、081950832Monroe DM, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2006;26:41-48,凝血共同途径,凝血酶在凝血机制中起着核心作用,正常凝血机制,内源性凝血途径,外源性凝血途径,组织因子,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIa,抗凝血酶,肝素类,华法林*,抗凝血酶,磺达肝癸钠,利伐沙班阿哌沙班,达比加群阿加曲班水蛭素,传统与新的抗凝血药物及其作用靶点,主 要 内 容,血栓形成机制与治疗策略口服抗凝药的临床应用,ACTIVE I厄贝沙坦或安慰剂(n=9024),ACTIVE W氯吡格雷+ASA 或 OAC(n=6507),ACTIVE 研究
4、计划: 3项试验,有记录的 AF + 1 危险因素:年龄 75, 高血压, 既往卒中/TIA, LVEF50%,活动度降至20%30%,INR维持在2.03.0,华法林的使用方法,华法林 3mg qd 5天 检测 INR（2.0-3.0）,1周后查INR,INR 维持2.0-2.5后，华法林用法不变，INR检测间隔延长至2周或4周1，INR稳定者1-3个月复查,华法林代谢关键酶CYP2C9等位基因与平均每天需要华法林的剂量,与野生型CYP2C9*1等位基因相比：CYP2C9*2等位基因减少清除大约30%，CYP2C9*3等位基因减少清除大约80%CYP2C9*2和CYP2C9*3在欧洲美国人更
5、常见分别12%和8%，在亚洲人和非洲美国人更少见,CYP2C9 A单倍型mRNA表达减少，需要更低剂量华法林CYP2C9 B单倍型mRNA表达增加，需要更高剂量华法林,Sonja Rhee，et al. pharmacology update.2010;33:828-831,CYP2C9和VKORC1基因多态性种族差异,维生素K环氧化还原酶（VKORC1）激活维生素K促进凝血因子II, VII, IX和X产生，华法林通过抑制VKORC1发挥抗凝作用VKORC1有5个单倍型(H1, H2, H7, H8, and H9)在5%病人被证实影响华法林所需要的剂量与 CYP2C9等位基因变异相似，VK
6、ORC1 A单倍型种族分布：亚洲人89%、非洲美国人14%、欧洲美国人37%40%人群华法林剂量差异归因于CYP2C9和VKORC1基因多态性,Sonja Rhee，et al. pharmacology update.2010;33:828-831,药物相互作用,增强华法林钠片抗凝作用的药物： 阿司匹林、水杨酸钠、胰高血糖素、奎尼丁、吲哚美辛、保泰松、奎宁、利尿酸、甲磺丁脲、甲硝唑、别嘌呤醇、红霉素、氯霉素、某些氨基糖苷类抗生素、头孢菌素类、苯碘达隆、西米替丁、氯贝丁酯、右旋甲状腺素、对乙酰氨基酚等降低华法林抗凝作用的药物：苯妥英钠、巴比妥类、口服避孕药、雌激素、消胆胺、利福平、维生素K类、
7、氯噻酮、螺内酯、扑痛酮、皮质激素等不能与华法林合用的药物：盐酸肾上腺素、阿米卡星、维生素B12、间羟胺、缩宫素、盐酸氯丙嗪、盐酸万古霉素等,出血的危险性与INR密切相关,2003年美国心脏协会/美国心脏病学会华法林治疗指南概要指出：当INR大于4时，出血危险性增加；当INR大于5时，出血危险性明显增加INR值超标有出血征象的处理： 暂时停用华法林 给予维生素K1 输注新鲜血浆或浓缩的凝血酶原制,新型口服抗凝药：达比加群酯,达比加群酯,达比加群为竞争性地、可逆性地抑制凝血酶，必须达到足够的血浆浓度才能发挥作用,达比加群酯前体药物机体代谢过程,中间体,全身循环系统中的达比加群,血浆酯酶,血浆酯酶,
8、迅速吸收,Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008;47:28595,迅速吸收(2小时内达到Cmax )食物可使 Cmax 延后2 小时手术可使 Cmax 延后4小时,Cmax = 最高浓度,在12名健康男性中给予单剂150mg,吸收和分布特征,在较宽的剂量范围内的暴露量与剂量呈正比增高，而且药代动力学特征具有较强可重复性 能够基于期望的治疗效果选择合适的剂量酯酶介导的水解作用前体药物可靠地迅速激活不依赖于细胞色素P450同工酶半衰期介于1217小时 23天后达到稳态在健康志愿者中多次给药后无预期之外的药物蓄积或时间依赖性改变不通过细胞色素P450途径进行代谢,2
9、4,Stangier J. Clin Pharmacokinet 2008:47:28595,药物相互作用,达比加群不通过细胞色素P450代谢，而且对人细胞色素P450酶无体外作用联用P-gp抑制剂、诱导剂或其他影响P-gp的药物时会出现药代动力学相互作用,禁忌合用,需要注意,无显著影响,地高辛质子泵抑制剂H2受体抑制剂,预防存在以下一个或多个危险因素的成人非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞（SEE）：先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞左心室射血分数 40 % 或有症状的心衰NYHA 2级年龄 75岁年龄 65岁，且伴有以下任一疾病：糖尿病、冠心病或高血压,重度肾功能不全（CrCl 3
10、0ml/min）患者有大出血高风险的疾病或状况联合应用任何其他抗凝药物，除非在相互转换过程中，或普通肝素用于维持中心静脉或动脉置管通畅的必要剂量下联合使用全身性酮康唑、环孢菌素、伊曲康唑、他克莫司和决奈达隆,适应症,禁忌症,达比加群酯的适应症与禁忌症,150mg与110mg剂型选择,基于RE-LY研究结果，达比加群酯150mg和110mg两个剂量都兼具疗效和安全性的证据。 150mg剂量较华法林更显著地预防卒中和血管性死亡，同时颅内出血、总体出血和威胁生命的出血风险显著更低，临床净获益显著优于华法林，适用于大部分房颤患者。110mg剂量提供与华法林同等的卒中预防，而且大出血和致命性出血的发生率
11、更低，更适用于出血风险较高的患者，如：年龄75岁的老年患者中度肾功能不全（CrCl 3050 mL/min）合并使用具有相互作用的药物*建议采用HAS-BLED评分来计算和评估出血风险，评分3分提示高出血风险，推荐使用达比加群酯110mg每日2次,*包括强效P-糖蛋白抑制剂，如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其他可能增加出血风险的药物，如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体消炎药（NSAIDs）、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）等,血浆浓度与凝血指标的相互关系,国际标准化比率(INR)、活化部分组织凝血活酶时间 (aPTT)、凝血酶
12、凝血时间(TT)和蝰蛇毒凝血时间(ECT) (比率)的时间曲线与达比加群血浆浓度时间曲线保持平行,Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol 2007;64:292303,几何均数 (n=6) 200 mg 达比加群酯,检测TT和ECT,抗凝活性的监测,达比加群具有线性药代动力学特征及较强的可重复性，不需常规监测抗凝活性在有重要器官的严重出血、怀疑服药过量、需急诊手术或操作等特殊情况下，可检测凝血指标，帮助拟定进一步治疗策略,Stangier J et al. Br J Clin Pharmacol . 2007; 64: 292303.Stangier J.
13、Clin Pharmacokinet. 2008: 47: 28595.,谷值时（在临近服用下次药物前测定的）,与其他抗凝药物的替换,患者随访,临床常规随访项目包括：依从性、血栓栓塞征象、出血事件、合并用药、不良反应、血红蛋白及肝肾功能,需要强调用药依从性的重要，告知患者和家属漏服可能置患者于高危的栓塞风险,RE-LY试验主要终点：卒中或全身性栓塞的风险,误差线= 95% CI; BID = 一日两次Connolly SJ et al. N Engl J Med 2009;361:113951; Connolly SJ et al. N Engl J Med 2010;363:18756,达比
14、加群110 mg BIDvs. 华法林,达比加群150 mg BIDvs. 华法林,ROCKET-AF卒中和非中枢神经系统全身栓塞优效性分析,事件/100患者数; 误差线= 95% CI; 基于治疗中或ITT人群的安全性; CI = 可信区间; CNS = 中枢神经系统; HR = 风险比; ITT = 意向性治疗Patel MR et al. N Engl J Med 2011;365:88391,在意向性治疗人群中，利伐沙班的主要终点未显示出优效性,0.5,1,利伐沙班优,华法林优,ARISTOTLE: 有效性终点,*序贯检验部分保留总体第I 类误差CI = 可信区间; HR = 风险比G
15、ranger CB et al. N Engl J Med 2011;365:98192,RE-LY, ROCKET-AF 和 ARISTOTLE的研究结果比较,Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2009;361:1139-51.Connolly SJ, et al . N Engl J Med. 2010;363:1875-1876.Patel M, et al. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91. Granger CB, et al. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92.,总 结,房颤发生率伴随年龄增长而升高，主要导致血栓栓塞，卒中是最常见并发症房颤患者抗凝治疗主要目的是预防血栓形成和栓塞华法林是有效抗凝药物，使用时需要根据INR调节药物剂量达比加群酯、利伐沙班、阿哌沙班是预防房颤卒中的新型口服抗凝药，有助于降低致残和致死率，改善房颤患者的远期预后重视房颤抗凝治疗，降低房颤卒中发病率,
