1、低钠血症临床诊治进展,顾 锋 岑晶 陈适 中国医学科学院&北京协和医学院卫生部重点实验室北京协和医院内分泌科,内容提要,低钠血症治疗及进展,低钠血症临床重要性,低钠血症治疗及进展,基础疾病复杂，认识不足 急、慢性低钠血症临床表现、诊疗原则及预后不同 慢性低钠血症非特异临床表现、容易误诊 抗利尿激素受体拮抗剂的治疗方案及应用前景,低钠血症临床重要性临床指南及关注问题,Joseph G. et al. Hyponatremia Treatment Guidelines 2007: Expert Panel Recommendations. The American Journal of Medic
2、ine, 2007. Vol 120 (11A), S1S21,低钠血症临床最常见的水电解质紊乱严重急性低钠血症，致死率高慢性轻度低钠血症，合并多种基础疾病，治疗不当或延误治疗时死亡率增加低钠血症过度治疗，导致严重的神经系统异常相关死亡率增加合并低钠血症的患者（包括轻度低钠血症），死亡率是正常人群的3 60倍,Williams Textbook of Endocrinology. 11 th edition. Gill G, et al. Clin Endo. 2006;65:246-249,低钠血症临床重要性严重危害,1,2,3,1,1,1,2,2,2,3,3,3,低钠血症临床重要性 PUM
3、CH资料1,北京协和医院总值班共131天值班(2010年2月10日至2010年11月19日 ) 673例初会诊患者,所有会诊患者病种分析,低钠血症临床重要性 PUMCH资料2,DM,甲减,甲亢,肾上腺占位,HTN和PA,甲亢,低钠,DKA,DM,HTN和PA,急诊中电解质紊乱十分常见 低钠血症尤该注意,低钠血症临床重要性 PUMCH资料3,会诊时表现为低钠血症(共34例) 年龄 51 20岁， 女性21例，男性13例 会诊时血钠值为123.89.7mmol/l 明确原发或继发性肾上腺皮质功能减退史患者 急诊 15/20 平诊/重症监护 4/14,低钠血症临床重要性 PUMCH资料4,低钠血症发
4、病机制,低钠血症治疗及进展,肾上腺皮质激素,甲状腺激素,心钠素,脑钠素,饮食,渗透压中枢,心、肝、肾脏,抗利尿激素,低钠血症发病机制水钠平衡及其影响因素,钠,钠,水,水,低钠血症,水钠平衡影响因素,饮食,生理状态下血浆渗透压 280 295 mOsm/kg H2O 测定方法 freezing-point depression vapor pressure of pleasure Ion-selective electrodes（ISE）,低钠血症发病机制血浆渗透压/ 有效渗透压,血浆总渗透压,血浆渗透压,有效血浆渗透压,假性低钠血症 (Pseudohyponatremia) 火焰光度测定法(F
5、lame photometry) 测量Na+= Na 血浆容量(水93% +蛋白质+脂肪 7%） 不影响渗透浓度Ion-selective electrodes（ISE）测量可避免,？,高渗性低钠血症住院患者10-20% 葡萄糖或甘油等渗透性溶质将细胞内液体转移至细胞外稀释细胞外溶质，即血钠水平降低直接测定血浆渗透压或校正Na+：,Reddy P and Mooradian A D. Diagnosis and management of hyponatraemia in hospitalised patients. Int J Clin Pract, 2009, 63 (10): 1494-
6、1508,低钠血症发病机制低钠血症与血浆渗透压注意问题,低钠血 症,低 渗,等/高渗,高脂、糖、高渗物质,低血容,非低血容,低钠血症发病机制低钠血症分类,原因：体内有其他增高渗透压的溶质诊断：直接测定血渗透压（280-295mOsm/H2O）治疗：血钠并不真低，不处理低钠,胃肠道、汗液、第三间隙丢失,肾脏丢失,肾上腺皮质功能低减 脑耗盐综合症失盐性肾病利尿剂治疗： 73% 噻嗪，20%联用保钾利尿，8%速尿,水摄入过多 心、肝脏功能障碍肾水排泄不能,SIADH 糖皮质激素缺乏 甲状腺功能减退尿溶质排泄减少,等容量或高容量性,非低容量性低钠血症,心、肝脏功能障碍,肾水排泄异常,SIADH,甲状腺
7、功能减退,糖皮质激素缺乏,尿溶质排泄减少,水摄入过多,ADH过量造成肾远端小管重吸收水增多,水中毒,稀释性低钠血症,容量不低,细胞外液扩张低钠血症(130mmol/l) 低血渗(20mmol/l)高尿渗(100mmol/l),心钠素分泌增加，促进排钠肾素-血管紧张素-醛固酮系统受抑制醛固酮保钠作用下降,低钠血症发病机制SIADH,低钠血症发病机制SIADH病因1,CNS 疾病,恶性肿瘤,肺部疾病,其 它,药 物,SIADH,CNS疾病,恶性肿瘤,肺部疾病,其 它,药 物,.,SIADH,低钠血症发病机制SIADH病因2,北京协和医院2008-2009年入院诊治肺癌患者610例来诊时血钠下降者2
8、7例（4.4%）,陈适，顾锋 等.初诊时表现为低钠血症的肺癌27例临床特点分析.中国实用内科杂志。 2010，9（30）：803-804.,低钠血症发病机制SIADH病因(肺癌)PUMCH 资料1,陈适，顾锋 ，等.初诊时表现为低钠血症的肺癌27例临床特点分析.中国实用内科杂志。 2010，9（30）：803-804.,低钠血症是肺癌的临床表现之一, 在小细胞肺癌中比例更高 肺癌脑转移的患者低钠血症也有较严重的趋势, 常规化疗对纠正患者血钠疗效不佳,* P0,05,* P10倍,下丘脑无血脑屏障保护 ALA与卟胆原具有神经毒性 作用于下丘脑视上核与室旁核 ADH不适当分泌,低钠血症发病机制SI
9、ADH(急性间歇性卟啉病),急性间歇性卟啉病 抗利尿激素不适当分泌综合征 低钠血症,青年女性，隐匿起病，慢性病程，急性加重间断腹痛5年，加重一周，反复抽搐3天 本次腹痛重，伴恶心、呕吐、便秘，尿色变深反复抽搐，血钠最低101mmol/l，血压最高170/110mmHg ，HR120bpm，伴大量出汗无铅接触史，父亲亦有腹部剧痛史血钠低时尿钠40mmol/l，甲功正常，血F不低日光晒尿（+），尿卟胆原（+），尿卟啉（-）血红细胞锌卟啉原基本正常,低钠血症发病机制PUMCH case,低钠血症发病机制CSW vs.SIADH,脑损伤,心血管系统,肾脏,肾脏失盐,脑钠素 心钠素,肾上腺素能活性增强,
10、肾灌注增加,肾上腺皮质激素？,不由肾上腺皮质激素介导的肾上腺皮质功能亢进?,CSW (cerebral salt wasting) 常见于头颅外伤或手术后 尿排钠和排氯首先增加，ADH继发性升高 治疗目的 纠正低钠血症 改善低血容量 明确诊断CSW或SIADH非常重要 不同的发病机制及治疗原则,甲减,心血管系统,消化 系统,呼吸系统,低代谢,神经肌肉 系统,血液系统,粘液性水肿,循环减慢,肾灌注少,GFR下降,水排出受损,发生远低于肾上腺皮质功能减退症 发生于严重甲减患者 年龄大，有粘液性水肿,低钠血症发病机制甲状腺功能减退症,垂体前叶功能减退患者血容量不少垂体前叶功能减退患者AVP增高切除肾
11、上腺，盐皮质激素替代的大鼠实验尿稀释能力减弱 糖皮质激素对ADH的容许作用 足够醛固酮分泌,保钠、排钾,低钠血症发病机制肾上腺皮质功能减退症,低钠血症临床诊疗常规,低钠血症治疗及进展,低钠血症临床诊疗常规临床表现,体重增加,临床表现与低钠血症的程度与病程明显相关,神经系统 神志异常、癫痫、昏迷、死亡 肌肉系统 乏力、软瘫、腱反射减弱 消化系统 恶心、呕吐,急性/慢性低钠血症 症状/无症状低钠血症病史 既往糖皮质激素使用 近期致低血钠相关药物使用 急性疾病(胃肠炎、恶性、腹泻) 基础疾病恶化 心衰、肾衰、肝硬化 恶性肿瘤病史 液体摄入增加(4L)或减少 既往存在的内分泌疾病 原发或继发性肾上腺皮
12、质功 能/甲状腺功能减退 既往颅脑损伤、放疗 既往垂体/甲状腺手术,血容量的判断（综合判断） 临床征象：体位性低血压，心率，皮肤干燥 血液动力学指标：中心静脉压，肺A楔压 BUN/CR值，HCT值，BNP值 RAAS系统 低血钠时，随机尿钠浓度30mmol/l 补液试验（500ml1000ml NS ）,低钠血症临床诊疗常规诊治要点,低钠血症治疗及进展,低钠血症治疗及进展,个体化治疗方案！,低钠血症治疗及进展,低钠血症及其治疗相关并发症未治疗 低钠血症性脑病、脑疝,低钠血症治疗及进展低钠血症相关并发症,急性低钠血症（48小时）,脑细胞排出有机溶质,死亡,重新建立平衡,低钠血症及其治疗相关并发症
13、过快纠正低钠血症 渗透性神经系统脱髓鞘疾病慢性低钠血症患者，快速补钠后，逆转细胞内外渗透梯度 引起脑细胞脱水及萎缩，从而引起中央脑桥脱髓鞘症临床表现 神志改变、惊厥、肺换气不足、低血压 最终出现假性延髓麻痹、四肢瘫痪、吞咽困难,低钠血症治疗及进展过快纠正低血钠(相关并发症),T2高信号 髓磷脂 常见于脑桥中央，同时也可影响其他白质区，致基底节区/胼胝体/大脑白质脱髓鞘 2007年低钠血症指南要求 24小时内增加小于10-12mmol/L 48小时内增加小于18mmol/L,低钠血症治疗及进展过快纠正低血钠(渗透性脱髓鞘),CSW,针对不同发病机制个体化治疗方案,低钠血症,低钠血症治疗及进展传统
14、个体化治疗方案,补容量,等渗盐水,低容量性 低钠血症,胃肠道，失汗,利尿剂（停药）,脑性耗盐综合征,盐皮质激素缺乏,补液公式： 补钠量： 男 （142-Na） 体重0.6 mmol 女 （142-Na） 体重0.5 mmol NSmmol58.5/9ml，先1/3，后视情况而定 血Na：120mmol/L 4500mlNS 46g 血Na：130mmol/l 3000mlNS 30g,低钠血症治疗及进展低血容量性 (补充容量）,限水如果低钠血症严重持续存在，或患者不配合限水，联合药物治疗传统治疗药物抗利尿激素受体拮抗剂使用（有适应症时）,The syndrome of inappropriat
15、e antidiuresis: pathophysiology, clinical management and new therapeutic options. 2011,低钠血症治疗及进展SIADH,3%高渗盐 计算：kg预想升高的Na浓度/mmol/hr （70kg，预想升高1mmol/l，则70mmol/hr） 符合以下条件时，终止快速治疗 症状消失 Na升至120mmol/l 纠正至10-12mmol/l的日限 治疗过程中每2小时测血Na一次； 注意心衰，若预计会心衰，可用20-40mg速尿,急症,非急症,补容量,糖（盐）皮质激素的使用 小应激 发热38摄氏度，小手术、外伤 增加一倍
16、 中应激 发热39摄氏度，中手术、外伤 氢可50-100mg/d 大应激 发热40摄氏度，大手术、外伤 氢可100-200mg/d,氢化可的松 20-30mg/day（强的松5-7.5mg/日）早8AM, 下午56点 分服个体化原则,临床表现：恶心、呕吐、纳差、高热、脱水、低血压 低血钠、低血糖、神志萎靡 处 理：琥氢可 100mg iv st，初始24小时200-400mg 控制后，次日减半，4-5日至维持量,低钠血症治疗及进展肾上腺皮质/甲状腺功能减退,无危象,危 象,甲状腺功能减退 甲状腺激素中度限液,肾上腺皮质功能减退,Vaptans(Vasopressin antagonist)-抗
17、利尿激素受体拮抗剂Vaptans+V2R 阻断腺苷酸环化酶信号途径排自由水 对尿钠、尿钾无作用,低钠血症治疗及进展Vaptans作用机制,管腔侧,基底侧,V2R,Vaptans,Veeraveedu P T, Palaniyandi S S, Yamaguchi K i et al. Arginine vasopressin receptor antagonists (vaptans): pharmacological tools and potential therapeutic agents. Drug Discovery Today, 2010, 15 (19-20): 826-841.
18、,Veeraveedu PT, Palaniyandi SS, Yamaguchi K, et al. Arginine vasopressin receptor antagonists (vaptans): pharmacological tools and potential therapeutic agents. Drug Discov Today 2010; 15:826841. Mark Sherlock, C.J.T.: The syndrome of inappropriate antidiuretic hormone: current and future management
19、 options. European Journal of Endocrinology. 2010; 162 S13S18.,低钠血症治疗及进展Vaptans临床应用, 安慰剂组(N=119) 托伐普坦组(N=122) AEs 例数 例次 发生率(%) 例数 例次 发生率(%) 合 计 41 52 34.45 68 110 55.74 口干 9 10 7.56 26 27 21.31 口渴 3 3 2.52 19 20 15.57 发热 3 3 2.52 12 12 9.84 血葡萄糖升高 3 3 2.52 12 12 9.84 心力衰竭 8 11 6.72 1 2 0.82 腹泻 6 6 5
20、.04 6 6 4.92 头晕 2 2 1.68 8 8 6.56 咳嗽 1 1 0.84 7 7 5.74 天门冬氨酸氨基转移酶升高 6 6 5.04 1 2 0.82 血尿素升高 3 3 2.52 7 7 5.74 白细胞计数降低 3 4 2.52 7 7 5.74 ,Plosker G L. Tolvaptan. Drugs, 2010, 70 (4): 443-454. Soupart A, Gross P, Legros JJ, et al. Successful long-term treatment of hyponatremia in syndrome of inappropr
21、iate antidiuretic hormone secretion with SR 121 463 B, an orally active, nonpeptide, vasopressin V-2 receptor antagonist. J Am Soc Nephrol 2006 1555-9041,常见副作用 口渴、嘴干、乏力、恶性、便秘、尿频、泌尿系感染等 风 险 潜在脱髓鞘综合征（目前未见报道），密切监测血钠 急性低钠血症患者不建议使用，考虑药物之间相互作用(CYP3A同工酶抑制剂) 获 益 提高血钠浓度，减少低钠血症相关并发症 避免严重低钠血症的发生 缩短住院/ICU治疗时间,Tolvaptan,低钠血症治疗及进展vaptans治疗风险和获益,中国,SALT1/SALT2,低钠血症诊疗思路,Conclusions,临床低钠血症非常重要，合并低钠血症的患者(包括轻度低钠血症）死亡率是正常人群的3 60倍，提高临床医生对其的认识非常必要,低钠血症病因复杂，患者常就诊于多个科室，各科室医生都应提高警惕,权衡低钠血症相关神经系统并发症和快速纠正低血钠并发急性脱髓鞘疾病之间的利弊，制定个体化得治疗方案，严密监测、定期评估,抗利尿激素受体拮抗剂部分已被批准用于等容量和高容量性低钠血症患者的应用，具有广阔的应用前景,谢谢大家！,SIADH 治疗及进展,
