1、,中国乳腺癌内分泌治疗专家共识（2015）, 绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗共识； 绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗共识； 转移性激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗共识； 年轻乳腺癌患者卵巢功能保护共识。,历史的回顾,1836年, Cooper 观察到乳腺肿瘤的生长与月经周期相关。1896年, Beatson 报道在几个绝经前的乳腺癌患者，在切除了卵巢后其转移灶出现了退缩。1952年 Huggins和Bergenstal 报道切除肾上腺后可使部分乳腺癌患者的转移灶出现退缩。 Luft and Olivecrona报道切除垂体后可取得上述相似的效果。,ER的发现,靶器官
2、对雌激素的高亲和性导致了其受体的发现，其可以和标记的雌激素相结合但不改变其结构。E.V. Jensen and H.I. Jacobson Basic guides to the mechanism of estrogen action Rec Prog Hormone Res 1962. 18: 387-414.,ER的作用途径,雌激素受体位于细胞内，处于无活性，当与配体结合时形成活化状态，与相应的DNA结合，诱导相应的mRNA 转录。,乳腺癌的进展过程,0510,年*,非常早期乳腺癌临床不能发现,细胞数,细胞增殖的倍数,0510152025303540,101210101081061041
3、02,1 mm,1 cm,10 cm,DCIS,临床乳腺癌,DCIS = Ductal carcinoma in situ.*Note: 90-day doubling 40 doublings = 3,600 days (approximately 10 years).Harris JR, et al, eds. Breast Diseases, 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincott; 1991:165-189.,正常化学预防癌前病变DCIS原发性乳腺癌新辅助治疗手术后辅助治疗转移性姑息性治疗,不同阶段治疗的名称,DCIS = Ductal carcinom
4、a in situ.,乳腺癌细胞的分类,激素依赖性乳腺癌细胞对生理剂量的性激素具有反应性，多数对内分泌治疗敏感。激素非依赖性乳腺癌细胞对生理剂量的性激素不具有反应性，多数情况下对内分泌治疗不敏感。,激素依赖性乳腺癌的特点,表达功能性的ER和PR组织学分级低S期细胞的比例低，多为二倍体细胞往往具有长的无病生存间期转移的部位多为淋巴结、软组织等临床进程缓慢在老年患者中多见对内分泌治疗具有敏感性,内分泌机制,(B) 绝经后,GNRH 类似物,Breastcarcinoma,Breastcarcinoma,抗雌激素,卵巢,LHFSH,抗雌激素,(A) 绝经前,肾上腺,雌激素,雌激素,雄烯二酮,芳香化酶
5、抑制剂,周围的芳香化,Tellez C, et al. Surg Oncol Clin North Am. 1995;4:751-777.,GNRH = 促性腺激素释放激素; LH = 黄体生成数; FSH = 卵泡刺激素,ER 和 PgR 是乳腺癌中最重要的生物学指标,ER和PR的检测结果将是所有乳腺癌治疗开始前所需了解的分子指标包括术前、术后和复发性乳腺癌的治疗是所有乳腺癌治疗手段选择的标准,ER 和 PgR 的临床意义,ER和PR的检测结果提示其预后较好对内分泌治疗敏感并不提示对化疗不敏感,目前所用的乳腺癌内分泌治疗手段,芳香化酶抑制剂(非选择性 和选择性)选择性雌激素受体调节剂（SER
6、M）选择性雌激素受体下调剂（SERD）GHRH 激动剂和拮抗剂卵巢的切除 手术 (去势) 放射去势孕激素其它:雄激素、雌激素、抗孕激素等,内分泌治疗的目标,抑制或者阻断雌激素的形成阻雌激素的作用下调节雌激素受体的表达,E2,E2ER,E2ER,染色质,PgR 有丝分裂,细胞核,RNA,ER,+,雌激素,细胞浆,E2 = 雌二醇ER = 雌激素受体E2ER = ERE2复合物PgR = 孕激素受体,激素依赖性乳腺癌,雌激素受体的作用机制,雌激素受体,ER ER,CoactivatorsCorepressors, Transcription,mRNA,SERMsE2TamRal,REs,启动子,目
7、标基因,SERM = Selective estrogen receptor modifiers; E2 = Estradiol; Tam = Tamoxifen; Ral = Raloxifene; ER = Estrogen receptor.,内分泌治疗与其他辅助治疗的次序 辅助内分泌治疗与化疗同时应用可能会降低疗效。一般在化疗之后使用，但可以和放射治疗以及曲妥珠单抗治疗同时应用。,卵巢去势推荐用于下列绝经前患者： 高风险且化疗后未导致闭经的患者，可同时与他莫昔芬联合应用；卵巢去势后也可考虑与第三代芳香化酶抑制剂联合应用(TEXT与SOFT联合分析提示卵巢去势联合第三代芳香化酶抑制剂优于
8、卵巢去势联合三苯氧胺)； 不愿意接受辅助化疗的中度风险患者，可同时与他莫昔芬联合应用； 对他莫昔芬有禁忌者。卵巢去势有手术切除卵巢、卵巢放射及药物去势。若采用药物性卵巢去势，目前推荐的治疗时间是25年。,绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗策略 目前我国绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者辅助内分泌治疗，使用TAM 510年是标准方案。联合卵巢功能抑制在小于35岁的人群中相比单用TAM能明显获益，但辅助化疗后激素水平恢复到绝经前水平很难作为一个因素来评价是否应联合卵巢功能抑制治疗，因为还与化疗的方案、疗程及监测的时间有关。大于等于4个淋巴结转移是支持联合卵巢功能抑制治疗的重要考虑因素。其次
9、，如果有13个淋巴结转移、组织学3级等其他多个危险因素，也可考虑联合卵巢功能抑制治疗。多基因检测在国内很少开展，如显示不良预后，也可支持联合卵巢功能抑制治疗。根据目前的研究结果，建议卵巢功能抑制治疗的时间为5年。对于一部分危险程度较低的患者，也可以考虑治疗23年。 使用他莫昔芬的患者，治疗期间注意避孕，并每半年至1年行1次妇科检查，通过B超检查了解子宫内膜厚度。服用他莫昔芬5年后，患者仍处于绝经前状态，部分患者(如高危复发)可考虑延长服用至10年。,绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者的内分泌治疗策略激素受体阳性乳腺癌患者可能存在术后23年和7年两大复发高峰，内分泌延长治疗可能更有助于降低患者的复
10、发风险、增加早期患者的治愈机会。对于绝经前激素受体阳性早期乳腺癌患者，指南推荐采用ATM标准治疗5年后如仍为绝经前状态，则继续采用TAM治疗5年是有效选择，尤其是存在高危风险的患者；而对在治疗过程中转为绝经后的患者，如患者应用他莫昔芬5年后处于绝经后状态，可继续服用芳香化酶抑制剂5年，或停止用药 。对于绝经后的患者，5年AI为标准治疗。继续延长AI治疗或换用TAM治疗。尚待进一步的临床研究证实，需结合临床病理学因素和肿瘤基因风险评估。对于肿瘤分级3级、高Ki-67值或淋巴结有转移的绝经后患者，可考虑继续TAM或AI治疗。专家组指出，延长内分泌治疗需要根据患者的具体情况个体化处理，既要考虑肿瘤复
11、发的高危因素，也要考虑患者的意愿及治疗的依从性。,芳香化酶抑制剂和黄体激素释放激素类似物(luteinizing hormone-releasing hormoneanalogue， LHRH-a)类似物可导致骨密度下降或骨质疏松，因此在使用这些药物前常规推荐骨密度检测，以后在药物使用过程中，每6个月监测1次骨密度，并进行T-评分(T-Score)。 T-Score为小于-2.5，为骨质疏松，开始使用双膦酸盐治疗； T-Score为-2.5-1.0，为骨量减低，给予维生素D和钙片治疗，并考虑使用双膦酸盐；T-Score为大于-1.0，为骨量正常，不推荐使用双膦酸盐,转移性激素受体阳性乳腺癌患者
12、的内分泌治疗策略,传统理念认为，对发生了内脏转移的患者临床医师会首选化疗进行一线治疗，而仅对激素受体阳性的局部复发、淋巴结以及骨、软组织转移的患者会首先使用内分泌治疗。2014年，ASCO指南及ESO-ESMO ABC-2共识共同推荐，对于激素受体阳性、无病间期较长、肿瘤进展缓慢、无症状或轻微症状内脏转移的晚期乳腺癌患者应首选内分泌治疗，而非化疗。,一线化疗和内分泌治疗的疗效相似，但内分泌治疗的不良反应较轻，使用方便，费用也相对较低。内分泌治疗一旦有效，其缓解期一般较长，PFS一般可持续1年，失败后可以更改其他内分泌治疗药物，如明确内分泌耐药还可联合逆转耐药的药物或转为化疗。,激素受体阳性乳腺
13、癌患者发生转移后，内分泌治疗是首选的一线治疗方案，特别是无病间期较长、肿瘤进展缓慢、无症状或轻微症状的晚期患者。内脏转移并非内分泌治疗的禁忌证。对一线内分泌治疗获益的患者，需继续其治疗。失败后可以更改其他内分泌治疗药物，如明确内分泌耐药可联合逆转耐药的药物或转为化疗。专家组认为，对于绝经后晚期乳腺癌患者，在辅助TAM治疗后发生复发转移，一线内分泌治疗可以选择AI或者氟维司群500 mg治疗方案；在辅助AI治疗后发生复发转移，内分泌治疗可尝试首选氟维司群500 mg 治疗方案 ，但需要更多的循证医学证据支持。对于非甾体类AI治疗失败的晚期乳腺癌患者，可以考虑甾体类AI联合依维莫司治疗，但应权衡受
14、益和药物治疗导致的不良反应。此外，专家组也指出，依维莫司在中国大陆尚未批准其用于治疗晚期乳腺癌的适 应证。,年轻乳腺癌患者卵巢功能保护的价值,我国女性晚婚晚育的比例较高，许多年轻患者在未生育前罹患乳腺癌。对这部分患者进行卵巢功能的保护，让她们在接受乳腺癌治疗的同时，尽可能保留生育功能是非常必要的。化疗损伤成熟卵泡细胞，抑制原始卵泡和卵巢滤泡的形成，对卵巢功能造成不可逆的损伤，影响月经周期甚至导致卵巢功能早期衰竭。在国外，通常对有生育要求的患者在化疗前会常规咨询妇产科，进行卵母细胞冷冻；但在我国由于各种原因，很少采用此冷冻技术。由此对于大多乳腺癌临床医师，采用Gn RHa对卵巢功能保护尤为重要。
15、激素受体阴性的早期乳腺癌患者如有妊娠意愿，可在辅助化疗同时给予Gn RHa，以降低2年卵巢功能衰竭的发生率并提高后续妊娠可能。对于激素受体阳性的年轻患者，在辅助内分泌治疗期间如有强烈的生育愿望，需综合考虑患者的疾病风险程度、无病间期及患者的年龄等因素，部分中、低危患者可在内分泌治疗23年后暂停内分泌治疗并尝试怀孕，妊娠后继续接受完整的内分泌治疗。,SERM作用机制,选择性雌激素受体调节剂（ SERM ）如：三苯氧胺、托瑞米芬、雷洛昔芬，可竞争性与ER结合，结合后仍能形成二聚体，并与ERE结合。转录活性仅保留了部分其产生对抗雌激素作用还是类雌激素样作用取决于不同组织内的共激活因子或共抑制因子的状
16、态,三苯氧胺的副作用,血栓形成 (1.3% vs. 0.1%; p .001) 肺栓塞 (6 /1,422 VS. 1/1,439; p = .06) 子宫内膜癌 （年危险度 1.6 /1,000 VS. 0.2/1,000）,法乐通与三苯氧胺结构比较,与三苯氧胺不同的代谢,法乐通一线治疗晚期乳腺癌的结果,5 项III 随机临床试验的meta分析 法乐通组 三苯氧胺组 P值总例数 725 696 有效数 174 176 缓解率 24% 25% CR率 7% 5.5% 治疗终止 13.7% 19.6% 0.007,Pyrhonen S et al. Breast Cancer Research
17、and treatment 56:133143, 1999,法乐通辅助治疗,芬兰乳腺癌协作组报道：1480例患者按双盲、随机分组对比 法乐通40mg/d 或 三苯氧胺20mg/d 用三年 平均 3.4年随访899例中期结果 终点 法乐通组（459例） 三苯氧胺组（440例） P值 复发率 23.1% 26.1% 乳癌死亡率 5.3% 9.6% P=0.05 继发性子宫内膜癌 0 2例 脑心血管意外 0.4% 2.5% P=0.01,摘自第36届ASCO会议：334，23/5/2000,逆转CAF方案抗药乳腺癌,肺转移的良好长期疗效,乳腺癌切除术后6周期CMF辅助治疗,16个月后多部份肺转移复发
18、,用CAF方案治疗3周期后抗药无效且肺转移恶化，之后即加入大剂量 法乐通(120mg/日)作治疗，9周期CAF后，肺转移在X线片几乎完全消失，之后用法乐通及UFT作巩固治疗，治疗32个月，肿块无增加。小结: 大剂量法乐通及化疗CAF有潜在效果治疗阿霉素类耐药的乳腺癌。,1.Kusama M et al, A case of breast cancer patient of CAF resistant lung metastasis with remarkable response to reverse drug resistance by toremifene, Gan To Kagaku R
19、yoho; 26(8):1171-5 1999 UI:99360267,SERM副反应血脂,Saarto 1996报告 49 例，用法乐通60mg/日作术后辅助治疗早期乳腺癌发现：比三苯氧胺显著提高有益的血脂/HDL(P 30% （ P 0.01）,Yoshida Int. J. Oncol.2000 Dec,SERM副反应脂肪肝,共取339子宫内膜组织（159个Tam组，180个法乐通组）检查， Tam组 Tor组 P值 子宫内膜增厚（相对于基数） 47.8% 32.2% 0.0001 息肉块生长数目 17 9 , Difference statistically significant i
20、n favor of first agent; =, Difference not significant.Kaufmann M, et al. J Clin Oncol. 2000;18:1399-1411; Buzdar AU, et al. Cancer. 1998;83:1142-1152; Dombernowsky P, et al. J Clin Oncol. 1998;16:453-461.,芳香化酶与醋酸甲地孕酮比较 (MA)*,Femara (letrozole) Phase III Study,Prospective, double-dummy, double-blind,
21、 randomized, well-controlled, international, multicenter study in postmenopausal women with breast cancer comparing Femara 2.5 mg versus tamoxifen 20 mg 916,Pivotal Study 025First-line therapy in advanced breast cancer,0.0,0.1,0.2,0.3,0.4,0.5,0.6,0.7,0.8,0.9,1.0,Time, months,0,3,6,9,12,15,18,21,24,P
22、rogression-free,Time to Progression,Study 025,Log-rank P .0001,FemaraTamoxifen,HR = Hazard ratio; CI = Confidence interval.,30%,20%,Objective Response Rate (CR + PR),8%*,23%*,17%,3%,0,10,20,30,40,50,60,Femara,Tamoxifen,Study 025,N = 453,N = 454,Response rate, %,CR (P = .002),PR (P = .045),Odds ratio
23、95% CIP value1.711.26 - 2.31.0006,CI = Confidence interval; CR = Complete response; PR = Partial response.*Rounded to the nearest whole number.,Stratified Analysis of Time to Progression,Femara TamoxifenMedian TTP, Median TTP,Log-rankn/Nmonthsn/NmonthsP valuePrior adjuvant treatment None250/3699.728
24、4/3716.0.0001 Adjuvant treatment58/848.866/835.9.04Receptor status ER+ and/or PgR+ 199/2949.7235/3056.0.0002 Unknown 109/1599.2115/1496.0.02Dominant site Soft tissue only 68/11312.984/1166.4.05 Bone soft tissue100/1469.797/1306.2.01 Viscera bone 140/1948.3169/208 4.7.001 soft tissue,Study 025,Strati
25、fied Analysis of Overall Objective Response,n/N (%) Femara Tamoxifen P value*Prior adjuvant treatment None113/369 (31)85/371 (23).02 Adjuvant treatment24/84 (29)7/83 (8).002Receptor status ER+ and/or PgR+ 92/294 (31)63/305 (21).003 Unknown 45/159 (28)29/149 (20).07Dominant site Soft tissue only 54/1
26、13 (48)40/116 (35).04 Bone soft tissue32/146 (22)18/130 (14).08 Viscera bone soft tissue 51/194 (20)34/208 (16).02,Study 025,Selected Adverse Events,n (%)FemaraTamoxifenAdverse event N = 455N = 455Thromboembolic events* 6 (1)11 (2)Pulmonary embolism 1 ( 1) 1 ( 1)Cardiovascular events15 (3)13 (3)Cere
27、brovascular events12 (3) 9 (2),Study 025,*Thromboembolic events included: venous thrombosis deep limb, thrombophlebitis superficial, venous thrombosis NOS limb, phlebitis NOS, thrombosis NOS, and thrombophlebitis deep.,作为一线用药芳香化酶抑制剂与三苯氧胺比较,交替用药,芳香化酶的治疗优点,在进展期乳腺癌、转移性乳腺癌中疗效优于三苯氧胺和孕激素二线用药与MA一线用药与三苯氧胺服药
28、方便 每日一次较三苯氧胺和孕激素具有好的耐受性和低的副作用,Let耐药,乳腺癌的治疗原则,以手术为主以其它治疗为辅综合治疗,系统辅助治疗,在手术完成后杀灭或者抑制临床阴性的微转移灶化疗、内分泌、生物治疗,微转移灶的研究,已经形成的微转移灶可能对预后的影响更为明显增殖动力学等分子生物学特性可为辅助化疗奠定生物学的基础,1974，Fisher: NSABP :LN，苯丙氨酸氮芥 (l-Pam) 手术后2年治疗10年的随访结果改善了DFS绝经前患者改善了OS,辅助内分泌治疗,采用内分泌治疗手段抑制微转移灶的增殖、复苏,ATAC副反应比较,MA.17: Trial Design,Primary end
29、 point: DFSSecondary end points: OS / rate of CBCancer/ safety / QOL,Randomization(all patients disease-free),Tamoxifen,Placebo daily,Letrozole 2.5 mg daily, 5 years,5 years extended adjuvant,0-3months,n=2593,n=2594,Goss PE et al: J Natl Cancer Inst 97:1262, 2005,MA.17: Preplanned AnalysisKey Endpoi
30、nts in Nodal Subgroups (n=5187) Letrozole reduced risk of recurrence by 42%,DFS*,Distant* DFS,Node* pos,Node* pos,Node* neg,Node neg,Node neg,Node* pos,* Statistically significant,HR=0.61(0.45-0.84),HR=0.45(0.27-0.75),HR=0.63(0.31-1.27),HR=0.53(0.36-0.78),HR=1.52(0.76-3.06),HR=0.61(0.38-0.98),Goss P
31、 et al, J Natl Cancer Inst 2005; 97:1262-71,HR=0.58(0.45-0.76),HR=0.61,HR=0.82(0.57-1.19),OS,MA.17: Efficacy Conclusions,LET significantly reduced the risk of recurrences (43%) regardless of nodal status and prior chemotherapyLET significantly reduced the risk of distant metastases by 39% compared w
32、ith placeboLET reduced occurrences (37.5%) of new contralateral breast cancers (prevention)LET significantly improved OS in node-positive patientsOS was not improved in node-negative patients, but a similar degree of reduction in local recurrences, new primaries, and distant recurrences occurred as
33、in thenode-positive patients,612182430364248,Optimal Duration of letrozole - HR for DFS MA.17,Placebo,Letrozole,Hazard Rate,Months after randomization,0.52,0.45,0.35,0.19,HR,Ingle J et al. Breast Cancer Res and Treat - in press,BIG 1-98: Design,RANDOMIZE,0,2,5,Years,Tamoxifen,Letrozole,Tamoxifen,Let
34、rozole,Letrozole,Tamoxifen,A,B,C,D,n=1540,n=1548,n=2463,n=2459,8010 pts,Primary core analysis compares letrozole (Femara) vs tamoxifen in arms A-D but excludes events and FU beyond switch at 2 y in arms C & DInitial data analysis at 25.8 months median FU,FU = follow-up.Update of Thrlimann et al. J C
35、lin Oncol. 2005;23:6S. Abstract 511.,BIG 1-98 Compared With ATAC: Summary of Key Efficacy Results,1. Thrlimann et al. New Engl J Med. 2005;363:2747; 2. Howell et al. Lancet. 2005;365:60; 3. Arimidex PI, 2005; 4. Baum et al. Lancet. 2002;359:2131.,Letrozole (Femara) in BIG 1-98 more effective than an
36、astrozole in ATAC in improving distant metastasis-related end points, efficacy and possibly OS,HR+ = hormone receptor-positive; NR = not reported; ITT = intent-to-treat.,Clinical Implications,Breast cancer recurrence remains a significant and ongoing risk throughout the entire treatment of breast ca
37、ncer regardless of lymph node statusRecurrence at distant sites leads to poor and often fatal outcomesLetrozole demonstrates an improvement in risk of distant recurrence Letrozole is effective as initial adjuvant therapy. Further follow-up needed to determine if sequential therapy is superior to ini
38、tial letrozole therapy,4 Year DFS HRATAC Anastrozole Up Front 2.4% 0.83BIG 1-98 Letrozole Up Front 2.7%* 0.81IES Exemestane 2yr 4.7% 0.73ARNO/ABCSG A 2yr 3.1%* 0.60MA-17 Letrozole 5yr 4.9% 0.58,* approx *3yrs,SUMMARY: AI upfront, after 2 yrs and after 5yr tamoxifen beneficial,LHRH类似物激动剂,“诺雷德” 长期使用抑制脑垂体促黄体生成素合成，从而引起 女性血清雌二醇的下降，初期用药时“诺雷德”同其它LHRH激动剂一样，可暂时增加男性血清睾丸酮和女性血清雌二醇的浓度。女性患者在初次给药后21天左右血清中雌二醇浓度受到抑制，并在以后每28天的治疗中维持在绝经后水平。,
