1、授课教师：陈 秋院 系：医学院,第六/七章 拟 胆碱药,拟胆碱药,胆碱受体激动药（直接作用）,胆碱酯酶抑制药（间接作用）,N,M,N,M,“曲线救国”,ACh,+ M、N 受体,AChE,效应,水解,正常效应,新斯的明+,毛果芸香碱,胆碱受体激动药,胆碱受体激动药：与胆碱受体结合，激动受体，产生与递质乙酰胆碱相似的作用。,M 胆碱受体激动药：毛果芸香碱（临床药物较多，具有较好的临床实用价值）。,N 胆碱受体激动药:主要有尼古丁（烟碱），对 N1、N2受体均有激动作用，无实用价值。,一、M 胆碱受体激动药,（一）胆碱酯类(M、N受体激动药） 乙酰胆碱(acetylcholine,ACh) 来源
2、1.内源性：ACh为胆碱能神经递质。 2.人工合成：药用ACh为人工合成品。ACh脂溶性差，口服不吸收，也难通过血脑屏障，进入胃肠道的ACh易在胆碱酯酶（AChE）的作用下迅速水解失效，只有当大剂量静脉注射时才能出现药理作用。,(二)生物碱类(M受体激动药) 毛果芸香碱(pilocarpine,匹鲁卡品,匹罗卡品)，为从南美洲灌木pilocarpus植物叶子中提取的生物碱。【药理作用】 作用机制：选择性(直接)激动M受体，产生M样作用。对眼睛和腺体作用明显；对心/血管的影响小。 M样作用？,1.眼:,缩瞳：兴奋瞳孔括约肌 M 受体,持续数小时-1天。降低眼内压：持续4-8小时;1-2。调节痉挛
3、：晶状体屈光度增加，近视状态;持续2h。,房水回流通路,第一节 M胆碱受体激动药,前房,后房,1.对眼睛的作用 (1)缩瞳：兴奋瞳孔虹膜括约肌（平滑肌）上的M受体，使虹膜括约肌收缩，瞳孔缩小。,(2)降低眼内压 调节房水产生及回流过程:,拟抗胆碱药对眼的作用,(3)调节痉挛 睫状肌M受体兴奋,睫状肌收缩,睫状肌向眼中心部方向拉紧,悬韧带松弛,晶状体变凸,屈光度增大,近物清楚,远物模糊称调节痉挛。,晶状体,睫状肌,悬韧带,晶状体,睫状肌,悬韧带,2.对腺体作用 皮下注射（ih）10-15mg毛果芸香碱，可明显增加汗腺、唾液腺的分泌。,【临床应用】,1.治疗青光眼：毛果芸香碱（低浓度）是青光眼首选
4、药物。（青光眼：以眼压增高为特征的综合性疾病，眼球胀痛，视力急剧下降及同侧偏头痛，恶心、呕吐、体温增高和脉搏加速；球结膜充血、角膜水肿、前房极浅、瞳孔变大、晶体混浊、眼压高、眼球坚硬如石。如眼压持久地显著增高，致视乳头损害，可引起不可逆的失明、致盲性眼病。特征:高眼压,视乳头萎缩,视野缺损,视力下降）。,特点：作用快、温和、短暂，刺激性小，渗透性好。,闭角型血青光眼（充血性青光眼）：病因:前房角间隙狭窄，房水回流受阻。主要症状：剧烈眼痛,同侧头痛,伴恶心呕吐等。Pilocarpine对症。,开角型（单纯性青光眼）：病因：巩膜静脉窦变性、硬化。Pilocarpine可通过扩张巩膜静脉窦周围血管，
5、收缩睫状肌，使滤帘结构有所改变，房水循环通畅。,青光眼,前房角间隙,2.治疗虹膜炎（单独禁用） 与扩瞳药交替使用，防止虹膜与晶状体粘连。3.缩瞳、解救M受体阻断药中毒 术后或验光检查眼底后，用毛果芸香碱（缩瞳药）滴眼以抵消扩瞳药（如阿托品）的作用；对抗M受体过度阻断的效应。,M,M,散瞳验光实质：放松由于眼肌长时间过度紧张而产生的疲劳，从而得到眼睛真正的屈光状态（晶状体变扁）。散瞳验光是用药物使睫状肌完全麻痹，失去调节作用。【睫状肌的调节作用可使晶状体变凸，屈光力增强，不能把调节性近视（即假性近视）成分除去，而影响结果准确性】。,4.口腔干燥 口服增加唾液腺的分泌，可治疗颈部放疗后的口腔干燥。
6、,不良反应 眼科局部用药无明显不良反应。剂量过大或口服给药时可出现M受体过度兴奋（五效应）的症状。可用阿托品（M）对抗。高浓度可加重患者的症状（大剂量兴奋N2受体和中枢）。注意 滴眼时应压迫内眦，避免药液经鼻泪管流入鼻腔，防止药液吸收产生副作用。,洗手、消毒棉签擦净患眼分泌物、眼泪。取坐位或仰卧位，头向后仰，用左手拇指和食指轻轻分开上下眼睑，眼睛向上看，右手持眼药水，将药液滴入下眼睑1-2滴后，再将上眼睑轻轻提起，使药液充分分布于结膜囊内，闭眼1-2min即可。,毒蕈碱(muscarime),经典M受体激动药，具有重要的药理活性。食用野生毒蕈中毒: 毒蕈俗称毒蘑菇，由于某些毒蕈外观与无毒蕈相似
7、，常误食而中毒。毒蕈种类较多，有毒成份为毒蕈土碱。 症状： 流涎、流泪、恶心、呕吐、头痛、视觉障碍、腹部绞痛、腹泻、支气管痉挛、血压下降、休克。 治疗： 每隔30 min，肌内注射12 mg 阿托品。,毒蕈碱,（存在于某些种类的蕈类中）,请问： 误食含毒蕈碱的毒蕈会出现哪些反应？怎样处理？,二、N胆碱受体激动药,烟碱(Nicotine，尼古丁） 烟碱是烟叶(tobacco)中的主要成分。国产晒烟中含烟碱38%，经加工制成烤烟后含烟碱12%。,毒性作用 烟碱在临床上无实用价值，但在毒理上有很大的意义。 烟碱剧毒，急性中毒死亡快，与氰化物相似。成人致死量约为50mg ,一支烟卷约含半个致死量的烟碱
8、(2030mg)，一支雪茄烟含烟碱量100150mg。烟碱在粘膜极易吸收，吸收后8090%在体内破坏，少部分以原形从肾排出。,药理作用 小剂量兴奋,大剂量抑制 1、对N1受体兴奋。 2、对N2受体兴奋。 3、长期吸烟与许多疾病有关：肿瘤、高血压、冠心病、溃疡病、呼吸系统疾病等。,戒烟吧,易逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药,二、抗胆碱酯酶药（间接）和胆碱酯酶复活药,抗胆碱酯酶药,胆碱酯酶复活药,ACh,+ M、N 受体,+ AChE,效应,水解,正常效应,1,ACh,+ M、N 受体,+ AChE,效应,水解,易逆性抗胆碱酯酶药（新斯的明/毒扁豆碱）,2,（）,ACh,+ M、N 受体,+ A
9、ChE,效应,水解,难逆性（有机磷）,3,胆碱酯酶,分类真性胆碱酯酶（也称为乙酰胆碱酯酶，AChE ）:主要存在于胆碱能神经元、神经肌肉接头、红细胞和体内其它组织内，是体内水解乙酰胆碱必需的酶。假性胆碱酯酶:对乙酰胆碱的作用较弱，可水解其它胆碱酯类，如琥珀胆碱。主要存在于血浆、肝、肾、肠及神经胶质细胞中。,A、易逆性抗胆碱酯酶药,机制 抑制乙酰胆碱酯酶，使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱免遭水解而大量堆积，表现出M和N样作用。分类人工合成品：新斯的明、吡斯的明、依酚氯铵、地美溴铵、安贝氯铵。天然生物碱：毒扁豆碱、加兰他敏。,骨骼肌神经肌肉接头：1、抑制AChE（间接激动N2受体）。主要2、直接兴奋
10、骨骼肌。（与受体无关）。3、促进运动神经末梢释放ACh。胃肠：兴奋胃肠平滑肌及胃酸分泌增加。其它（作用均较弱）：腺体：泪，汗，唾液，支气管，胃腺(胃泌素，胃酸)，胰腺。平滑肌：支气管、输尿管。心血管(复杂作用)及中枢(一定兴奋作用)。,药理作用,新斯的明,临床应用,1、重症肌无力：自身免疫性疾病。骨骼肌进行性无力，眼睑下垂、肢体无力、咀嚼、吞咽困难、严重呼吸困难。血清中存在抗ACh受体的抗体，影响结合，诱导受体解体，数目减少。,A,如何诊断鉴别剂量不够产生的肌无力，还是由于用量过大产生的肌无力？,用腾喜龙（Edrphonium），此药也为AChE抑制药，但作用快，持续时间短，对NM选择性高。,
11、用腾喜龙后,肌无力改善，表示剂量还小,肌无力加重，表示剂量过大,问题？,临床应用,2、功能性（手术后）腹气胀、尿潴留。（兴奋胃肠道平滑肌、膀胱逼尿肌（平滑肌） M的收缩平滑肌作用3、阵发性室上性心动过速。 M的抑制心率作用4、竞争性肌松药中毒。（ N2 ）另：青光眼：0.05%甲硫酸新斯的明点眼（作用弱，一般不用）,胆碱能神经功能亢进。过量可产生恶心、呕吐、腹痛、心动过速、肌肉颤动和“胆碱能危象”等，其中M样作用可用阿托品对抗。 反复大量使用新斯的明，使骨骼肌兴奋过度转入抑制，反使肌无力症状加剧。,机械性肠梗阻；尿路梗阻；支气管哮喘。,不良反应,禁忌症,掌握剂量，以免因过量引起胆碱能危象：表现
12、为上腹部不适，心动过缓，肌束颤动，肌无力加重。 原因：AChE抑制过度，运动N终板处ACh堆积过多，产生持久的去极化，致NM传导阻滞，加重肌无力。,注意,肠梗阻,支气管哮喘,尿路梗阻,历史从热带西部非洲产的一种多年生植物毒扁豆树的成熟干燥的种子加拉巴豆（calabaar）或裁判豆（ordeal）中提取的一种生物碱。非洲西部当地部落曾一度将加拉巴豆，也称“以色素果”作为“裁判毒”，用于对巫术的审判。特点1.机制：（-）胆碱酯酶 表现M样、N样症状2.眼：主治急性闭角型青光眼（因睫状肌收缩过强可引起头痛）；作用快、强、久，毒性大，不宜长期使用。3.中枢：易入脑，CNS作用明显 中药麻醉催醒。 洋金
13、花（-）中枢MR，出现麻醉作用，毒扁豆碱易通过BBB，（-）中枢AChE，间接（+）M-R,毒扁豆碱（又名依色林(eserine)）,毒扁豆碱与毛果芸香碱治疗青光眼的比较,练习与思考,1将动眼神经睫状神经节切除（切除瞳孔括约肌上的神经支配），问分别用毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明滴眼，是否可以缩小瞳孔？为什么？2在暗室下，分别用毛果芸香碱、毒扁豆碱、新斯的明滴眼，是否可以缩小瞳孔？为什么？,M,M,N,N,1.毛果芸香碱可以，毒扁豆碱、新斯的明不能。 因为毛直接（+）瞳孔括约肌上的M-R，而毒扁豆碱、新斯的明是通过（-）AChE，间接使ACh增多发挥作用的，当神经被切除，ACh无释放，故不能。
14、2.毛果芸香碱可以，毒扁豆碱、新斯的明不能。 因为暗室里，瞳孔散大，括约肌松弛，开大肌收缩，此时，ACh释放量很少，胆碱酯酶抑制剂作用弱。,B、难逆性抗胆碱酯酶药-有机磷酸酯类,药物分类,有机磷酸酯类农用杀虫剂：甲拌磷(3911)、内吸磷(1059)、对硫磷(1605)、敌敌畏、乐果、敌百虫、马拉硫磷和辛硫磷；化学毒气：塔朋、沙林和索曼；有机溶剂：增塑剂。 有机磷酸酯类属难逆性抗胆碱酯酶药，AChE与其结合后，不易水解，时间稍长酶活性即难以恢复。,农药中毒呼吸大蒜味,H+,中毒途径：有机磷酸酯类可通过皮肤、呼吸道及消化道吸收。,中毒机制及表现,中毒机制： 有机磷酸酯类化合物分子中的磷原子以共价
15、键与胆碱酯酶酯解部位丝氨酸上的羟基相结合后，生成难以水解的磷酰化胆碱酯酶，结果使AChE失去水解ACh的能力，导致ACh在体内堆积，引起一系列中毒症状。,如未及早应用胆碱酯酶复活药，在数分钟或数小时内，磷酰化胆碱酯酶即发生“老化”。此时，即使再用胆碱酯酶复活药，也不能恢复酶活性。须待新生的AChE出现，方能恢复水解ACh的能力。因此，一旦发生中毒，应及早抢救。,【“老化”可能是由于磷酰化胆碱酯酶的磷酰化基团上的一个烷基或烷氧基断裂，生成更加稳定的单烷基磷酰化胆碱酯酶或单烷氧基磷酰化胆碱酯酶】,+,有机磷中毒机制,（不水解）,解毒机制,PAM,急性中毒分为 轻度中毒: M受体过度兴奋表现； 中度
16、中毒: M 和N受体过度兴奋表现； 重度中毒: M、N受体过度兴奋表现和中枢症状。,中毒症状：,1、M样表现： 心脏抑制（心动过缓）;血管扩张（血压降低）； 胃肠道、呼吸道平滑肌收缩（恶心、呕吐、腹痛、腹泻，大便失禁；支气管痉挛，肺水肿、胸闷、气短、呼吸困难）， 膀胱平滑肌收缩（括约肌松弛）（小便失禁）；虹膜平滑肌及睫状肌收缩（瞳孔缩小、视力模糊、眼痛）； 腺体分泌增加（流涎、流泪、流涕、出汗或大汗淋漓、呼吸道分泌物增加、肺部湿啰音）。 2、N样作用:激动骨骼肌N2受体: 肌肉震颤、抽搐、严重者肌无力甚至麻痹; 激动神经节N1受体: 心动过速、血压升高。,急性中毒表现,3、中枢神经系统症状:除
17、M样及N样表现外，还因先激动后阻断中枢神经系统中的胆碱受体(主要M受体)而引起先兴奋后抑制，呼吸抑制、循环衰竭；不安、头痛、头晕、失眠、震颤、谵妄、昏迷、窒息、血压降低。中毒致死的主要原因： 呼吸道阻塞(支气管平滑肌痉挛和呼吸道腺体分泌增多致)、肺水肿和呼吸肌麻痹等。主要由于呼吸中枢麻痹，而呼吸道阻塞引起窒息、呼吸肌麻痹、肺水肿等均能促进死亡。个别病人也可出现循环衰竭。,解救有机磷酸酯类（Organophosphates）急性中毒，临床用药应遵循“及早用药、合并用药、首次足量、重复用药”的原则，方能取得良好疗效。,急性中毒的解救原则,1清除毒物，避免继续吸收。 a 皮肤吸收者：用温水或肥皂水清
18、洗染毒皮肤； b 经口中毒者：用2碳酸氢钠或1食盐水反复洗胃，直至洗出液中不含农药味，然后再用硫酸镁导泻。 注：1）敌百虫中毒不能用碱性溶液洗胃，因在碱性溶液中此药可变成敌敌畏（毒性更大）。 2）对硫磷中毒忌用高锰酸钾洗胃，否则可氧化成对氧磷而增加毒性。 c 眼部中毒： 2碳酸氢钠或0.9食盐水冲洗。2及早用M受体阻断药和胆碱酯酶复活药,迅速清除毒物，避免继续吸收,有机磷中毒病势凶猛，发展快，同时磷酰化AChE有“老化”过程，故治疗愈早，疗效越好。,解毒作用及原理 1 、阿托品能竞争性阻断M受体，迅速解除M症状； 2 、也能解除部分中枢神经系统中毒症状，兴奋呼吸中枢，使患者苏醒； 3 、大剂量
19、阿托品还能阻断神经节的N1胆碱受体，可对抗有机磷酸酯类对神经节的兴奋作用。 4、由于阿托品不能阻断N2受体，故不能制止骨骼肌震颤，故在中度和重度患者，须与胆碱酯酶复活药并用。二药并用时，当AChE复活后，机体恢复对阿托品的敏感性，易致过量中毒。故二类药并用时，阿托品的剂量要减少。,M受体阻断药-阿托品,胆碱酯酶复活药是一类能使已被有机磷酸酯类抑制的AChE 恢复活性的药物。常用碘解磷定和氯解磷定等，均为肟类化合物。,胆碱酯酶复活药,【药理作用】 （1）使磷酰化AChE游离，恢复活性。 （2）与游离的有机磷酸酯结合，阻止它们继续抑制AChE。与AChE结合，减少有机磷酸酯与AChE结合。 该药T
20、1/2=1小时，故应每小时反复给药。,碘解磷定(派姆，PAM)（AchE复活剂）,氯磷定作用与碘解磷定相似，但副作用较小。,双复磷：特点是易透过血脑屏障。,主要用于中度和重度有机磷酸酯类中毒的治疗。碘解磷定易使刚形成不久的磷酰化胆碱酯酶复活，若中毒超过36小时，中毒酶已“老化”，则无效或效差 ，故应及早用药。碘解磷定使酶复活的效果因有机磷酸酯类不同而异，对内吸磷、马拉硫磷和对硫磷中毒的疗效较好，对敌百虫、敌敌畏中毒的疗效稍差，对乐果中毒则无效。因乐果中毒时形成的磷酰化胆碱酯酶比较稳定，也最易“老化”，几乎是不可逆的。 碘解磷定对有机磷类引起的N症状明显，尤其在神经-肌肉接头处最显著，可迅速制止
21、肌束颤动。对M样症状的作用较弱，故应与阿托品合用，以便及时控制症状。,应用,2. 有机磷酸酯类中毒的防治,预防：加强管理急性中毒解救： 消除毒物（催吐、洗胃* 、导泻*） 使用解毒药 及早、足量、反复使用阿托品； 同时使用AChE复活剂。,阿托品可对抗M受体过度兴奋所产生的症状, 但不能对抗骨骼肌震颤症状,也不能恢复胆碱酯酶活性。解磷定可解除骨骼肌震颤症状，对M样症状无对抗作用；应及早应用，否则酶“老化”。解救有机磷酸酯类中毒需解磷定与阿托品合用。,注意事项,阿托品使用原则： 及早、足量、反复注射以缓解中毒症状。对轻度中毒者： 可肌注0.5-1.0mg，每日2-3次；对中度中毒者，可肌内注射或静脉注射，每次1-2mg，每0.5-2h 1次，待病情好转后，再酌情减量。对重度中毒者，“阿托品化”： 一般可静注1-3mg，每15-30min 1次，直至M样中毒症状缓解并出现轻度atropine化，如出现散瞳、颜面潮红、心率加快、口干、轻度躁动不安等表现后，改为每30一60min肌內注射lmg，并维持轻度阿托品化8-24h。,谢谢，再见,
