1、解读中国帕金森病治疗指南(第三版),目 录,指南制定的背景,第三版PD治疗指南解读,新版指南较既往指南的更新,3,1,2,我国帕金森病形势严峻,我国65岁以上人群总体患病率为1700/10 万，并随年龄增长而升高，给家庭和社会都带来了沉重的负担据估计，大于55岁的老年人中有170万PD患者,Zhang ZX，et al. Lancet. 2005 Feb 12-18;365(9459):595-7.,Braak分期,H & Y分期,Hawkes CH,et al. Parkinsonism and Related Disorder, 2010,16:79-84.,临床发病,症状,嗅觉减退便秘,
2、睡眠障碍抑郁立体视觉障碍,I单侧震颤肌强直运动不能,II双侧肢体疾病,III平衡障碍,IV跌倒部分依赖性认知功能下降,V活动受限完全依赖痴呆,520年前驱症状,1530年发病阶段,0,+10y,+20y,-10y,-20y,1,2,3,4,5,6,病理,肠道神经丛嗅球舌咽迷走运动神经背核受累,蓝斑中缝核尾端大细胞网状结构 延髓受累,脑黑质扁桃体（CN）桥脑被盖受累,颞叶皮层神经原纤维CA-2丛丘脑髓板内核,前额皮质第三感觉联合区,初级、第二运动和感觉区,帕金森病病理发展与临床进展,疾病分期,一级预防,二级预防,帕金森病临床分期诊断,MDS制定的帕金森病新定义,一种临床上以运动障碍为主要表现、左
3、旋多巴治疗有效、其它临床表现典型、同时缺乏提示存在其它疾病表现的帕金森病综合征；病理改变以黑质致密部突触核蛋白沉积和多巴胺神经元丢失为特征；但也有临床表现为帕金森的病人无多巴胺神经元丢失（SWEDD）；典型病理改变可以“偶发性”出现（15%机会，是临床路易小体疾病的5倍），但缺乏运动症状或存在非运动症状（如RBD或自主神经障碍）：临床前期（无症状）：指存在突触核蛋白，并没有非特异症状；前驱期：存在突触核蛋白病理变化，并有非运动症状,临床诊断对经验的依赖性,目前PD诊断仍然依靠大夫的经验，专家的意见是金标准绝对准确不可能（7595%）PD相关疾病谱的异质性不同的病理基础（经典与叠加）不同的疾病进
4、程（如SWEED）因此，设立规范统一的临床诊断标准的目的是让经验少的大夫能尽可能按照“标准”而提高其准确率和诊断的可重复率，从而提高临床研究中入选病人的一致率,诊断的确定性,临床诊断无法达到100%的准确性在实际工作中必须平衡敏感性和特异性（假阳性与假阴性误诊与漏诊）Clinically Established PD: 特异性达到90%以上Clinically Probable PD: 特异性和敏感性都达到80%以上通过增加辅助标准调节敏感性（支持标准）和特异性（排除标准）通过权重指标进一步调节所需特异性：绝对排除指标（absolute exclusion criteria）和警示指标（red
5、 flag）时间/病程因素需要考虑辅助检查的作用,MDS帕金森病诊断标准,帕金森综合征： 必须有运动迟缓和静止性震颤或肌张力增高两者之一。Bradykinesia=slowness of movement AND decrement in amplitude or speed (or progressive hesitations/halts) as movements are continued. Evaluated using finger tapping (MDS-UPDRS 3.4), hand movements, pronation-supination movements, to
6、e tapping, and foot tapping. Limb bradykinesia must be documented to establish a diagnosis of PD.Rest tremor= 4-6 Hz in the fully resting limb, which is suppressed during movement initiation. Kinetic and postural tremors alone (MDS-UPDRS 3.15 and 3.16) do not qualify for parkinsonism criteria.,MDS帕金
7、森病诊断标准,临床确诊PD （Clinically Established PD） 缺乏绝对的排除标准 absence of absolute exclusion criteria 至少存在两个支持标准 at least two supportive criteria, and 无警示指标 no red flags临床可能PD （Clinically Probable PD）缺乏绝对的排除标准 （absence of absolute exclusion criteria）警示指标与支持标准相对冲 （presence of red flags counter balanced by suppo
8、rtive criteria），如：有一个警示指标，至少存在一个支持指标有两个警示指标，至少存在两个支持指标不存在多于两个警示指标,支持标准,明确有益的左旋多巴治疗效果：初期治疗时，病人基本恢复或接近正常；或显著改善（见下定义）随剂量增加或减少均出现明显改善或加重，轻度改善不算。UPDRS III评分改善30%或病人及照料者获得可靠有显著改善的记录。有明确或显著的症状波动，应该是可预测的剂未现象明确存在左旋多巴诱导的异动症明确的肢体静止性震颤存在至少一个特异性大于80%的阳性鉴别诊断指标。目前满足本准则的指标包括：嗅觉障碍心脏交感神经丧失,如何定义对左旋多巴治疗有明显反应,UPDRS第三部分评
9、分客观改善30%初始治疗时运动症状改善明显，或整体印象评分为“明显改善”、“非常明显改善”增加药物剂量时出现显著临床运动症状改善药物剂量减少时出现临床运动症状显著恶化包含明显剂未现象的“开-关”运动波动,绝对排除标准,明确的小脑症状：包括小脑性步态、肢体共济失调和动眼障碍（持续性眼球震颤、眼球颤动、过度眼球跳动）核上性下视共视障碍或颤动发病5年内出现额颞痴呆或原发性进行性失语（不包括其它痴呆）病程三年后仍仅局限于双下肢PD症状多巴胺受体拮抗剂导致剂量和时间依赖的帕金森综合症中重度PD病人对高剂量左旋多巴治疗仍无疗效明显皮层感觉障碍（如：肢体失用、进行性失用）分子影像检查显示纹状体多巴胺神经元突
10、触前未稍数量正常有证据显示PD表现是由其他病因所致，或运动障碍病专家经过评估认为可能有其它疾病引起的PDS,警示指标,病情进展迅速（发病5年内经常依赖轮椅）发病5年内病情无进展发病5年内出现明显球麻痹（如：构音障碍、吞咽障碍）发病5年内出现吸气性呼吸障碍，如吸气喘鸣发病5年内出现严重植物神经障碍，并排除其它原因。如：体位性低血压（站立3分钟内出现收缩压减低30mmHg，舒张压减低15mmHg明显尿潴留或尿失禁（排除其它原因：女性尿失禁、前列腺肥大）发病3年内频繁出现跌倒（1年）（不包括晕厥、癫痫）发病10年内出现不对称性手、脚挛缩 发病5年后仍缺乏常见非运动症状（如：睡眠障碍、白天过度睡眠、R
11、BD、植物神经症状、体位性低血压、精神症状）存在明显锥体系损害症状双侧对称性发病或检查时双侧运动症状对称,帕金森病全程管理的内容,如何发现帕金森病高危人群？如何预测帕金森高危个体向疾病转化？如何鉴别诊断不同病因导致的运动障碍？如何制定早期病人个体化治疗？如何预测、延缓和治疗药物并发症？如何减少和控制非运动症状？如何提高中晚期患者生存质量？,Motor Dynamic Network - Repetitive Transcranial Magnetic Stimulation on Motor Symptoms in PD,JAMA Neurol 2015, 72:432,关注长期管理,临床前期
12、,前驱期,诊断和治疗,蜜月期,运动并发症 (3 to 10 y),药物失效(8 to 15 y),活动受限认知障碍,早期,中期,晚期,非运动症状、运动减少,运动症状+非运动症状,运动并发症+非运动并发症,1. Braak H, et al. J Neural Transm. 2003; 110: 517-5362. 陈彪, 等. 中国现代神经疾病杂志. 2011; 11(1): 1-3.,未发生运动并发症患者,早期未雨绸缪、延迟/减少其发生,已发生运动并发症患者,亡羊补牢,国际指南对PD治疗的认识日益深化,AAN指南,延缓病情进展改善症状减少运动并发症,EFNS指南,控制症状预防运动并发症,S
13、IGN指南,EFNS指南,EFNS/MDS指南,控制症状提高生活质量,延缓疾病进展控制症状预防运动并发症,延缓疾病进展改善运动不能和非运动症状预防运动并发症,2013,2011,2010,2006,2002,治疗目标,1.Inzelberg R, et al. Neurology. 2002 Oct 22;59(8):1292; author reply 1292.2.The National Collaborating Centre for Chronic Conditions. Parkinsons disease: national clinical guideline for diag
14、nosis and management in primary and secondary care. 2006; 1-242.3.Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Diagnosis and pharmacological management of Parkinsons disease. A national clinical guideline. 2010; 1-68.4.Oertel W.H, et al. European Handbook of Neurological Management:2nd Edition. 2011
15、; 237-2675.Ferreira JJ, et al. Eur J Neurol. 2013; 20(1): 5-15,新版指南适应发展的需要，将更好地指导临床,新版指南的制定，更好地适应PD治疗的发展、指导临床实践,2006,2009,2014,第一版,第二版,第三版,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,目 录,指南制定的背景,第三版PD治疗指南解读,新版指南较既往指南的更新,3,1,2,帕金森病的治疗原则,应该对帕金森病的运动症状和非运动症状采取全面综合的治疗药物治疗为首选，且是整个治疗过程中的主要治疗手段，手术治疗则是药物
16、治疗的一种有效补充治疗不仅要立足当前，并且需要长期管理，以达到长期获益,治疗原则,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,帕金森病治疗的用药原则,以达到有效改善症状、提高工作能力和生活质量为目标提倡早期诊断、早期治疗应强调个体化特点，不同患者需要综合考虑患者的疾病特点和严重程度、有无认知障碍、发病年龄、就业状况、有无共病、药物可能的副作用、患者的意愿、经济承受能力等因素尽可能避免、推迟或减少药物的副作用和运动并发症不能突然停药，以免发生撤药恶性综合征,治疗原则,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6)
17、:428-433,帕金森病的治疗，需考虑多方面因素,何时开始治疗？用药时需考虑哪些因素？何种用药方式更优？,指南将帕金森病的病程分为早期和中晚期,Hoehn-Yahr分级12.5级,Hoehn-Yahr分级 35级,根据临床症状严重程度的不同，将帕金森病的病程分为早期和中晚期,早期,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,中晚期,早发型且不伴有智能减退的患者首选药物原则,非麦角类DR激动剂MAO-B抑制剂复方左旋多巴COMT抑制剂,经济原因,遵照美国、欧洲治疗指南,经济原因,因特殊工作之需，或出现认知功能减退,金刚烷胺,复方左旋多巴或+C
18、OMT抑制剂小剂量非麦角类DR激动剂、MAO-B抑制剂、COMT抑制剂+小剂量复方左旋多巴,首选方案,首选方案,首选方案,对于早发型且不伴有智能减退的早期患者,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,晚发型或有伴智能减退的患者首选药物原则,尽量不应用抗胆碱能药物尤其针对老年男性患者，因其具有较多的副作用,随着症状的加重，疗效减退时可添加DR激动剂、MAO-B抑制剂或COMT抑制剂治疗,一般首选复方左旋多巴,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,对于晚发型或有伴智能减退的患者,需警惕
19、高剂量左旋多巴与运动并发症相关,复方左旋多巴：苄丝肼+左旋多巴、卡比多巴+左旋多巴研究表明，高剂量左旋多巴是运动并发症的危险因素,运动并发症相关危险因素,1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433 2. Warren Olanow C, et al. Mov Disord. 2013 Jul; 28(8): 1064-71.,运动并发症风险随左旋多巴剂量呈依赖性增加,Warren Olanow C, et al. MovDisord.2013 Jul;28(8):1064-71.,600mg/d,31.3%,57.1%,65.7%,81.
20、8%,运动并发症发生率,无运动并发症的患者比例,左旋多巴剂量,指南依然推荐多巴胺受体激动剂作为早期PD患者治疗的一线选择,目前国内上市多年的非麦角类DR激动剂：,吡贝地尔缓释片,普拉克索,这类长半衰期制剂能避免对纹状体突触后膜的DR产生“脉冲”样刺激，从而预防或减少运动并发症的发生,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,陈生弟. 帕金森病临床诊治手册. 人民卫生出版社. 2008; 108孙忠实. 中国医院用药评价与分析. 2007; 7(3): 166-167.中国处方药. 2003; (4): 80.,泰舒达在中国拥有18年临床经验
21、,30,1.Kvernmmo T, et al. Clin Ther.2006;28(8):1065-78.2.Millan MJ. Pharmacol Ther. 2010;128(2): 229-73.3.Lebrun-frenay C, et al. Curr Med Res Opin. 2002; 184(4): 209-14.,吡贝地尔唯一具有2受体拮抗作用的选择性D2/D3受体激动剂,31,ATG：拮抗剂;+ ：激动剂;,吡贝地尔全面控制各项运动症状,32,治疗7个月时患者UPDRS*运动评分改善,P0.0001,P0.0001,P0.0005,P80%,不需要补充左旋多巴的患者比
22、例(%),治疗7个月,P0.0001,超过80%的患者，至少6个月以上不需要使用左旋多巴,吡贝地尔睡眠发作风险低，更安全,36,1. Lebrun-Frenay C, et al. Curr Med Res Opin. 2002; 18(4): 209-14.2. Antonini A，et al. CNS Drugs. 2010; 24(10): 829-41.,换用吡贝地尔，日间嗜睡显著减轻,37,基线,11周后,基线,11周后,爱泼沃斯嗜睡量表(ESS)评分,-4,换用吡贝地尔组,维持原药组,研究将既往使用普拉克索、罗匹尼罗治疗存在日间过度嗜睡的患者分为两组，1组转换为吡贝地尔(n=80
23、)，另一组维持原药治疗(n=80)，结果表明换药后，日间嗜睡改善，嗜睡评分较原药组降低更多（-4 VS-2，P=0.01）,P=0.01,Eggert K，et al. Clin Neuropharmacol. 2014 Jul-Aug;37(4):116-22.,爱泼沃斯嗜睡量表(ESS):用于评定白天过度嗜睡睡状态,吡贝地尔性价比卓越，更契合长期用药需求,38,吡贝地尔缓释片,普拉克索,日均治疗费用, 3-15, 44-131,MAO-B抑制剂应用的注意事项,在早晨、中午服用，勿在傍晚或晚上应用，以免引起失眠,司来吉兰,胃溃疡者慎用，禁与-羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)合用,雷沙吉兰,雷沙
24、吉兰,1.中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433.2. Ferreira JJ, et al. Eur J Neurol. 2013 Jan;20(1):5-15.,2013年EFNS & MDS-ES 指南：司来吉兰预防运动并发症无效；没有证据支持雷沙吉兰可预防运动并发症,COMT抑制剂的疗效目前尚存争议,可以改善患者症状，而且有可能预防或延迟运动并发症的发生但STRIDE-PD研究表明恩他卡朋双多巴早期应用并不能推迟运动并发症且增加异动症发生,未出现运动并发症的患者比例(%),左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋(LCE, n=373),左旋
25、多巴/卡比多巴 (LC, n=372),P=0.038,HR=1.29,29%,Stocchi F, et al. ANN NEUROL . 2010; 68: 1827.,其他抗帕金森病药物,主要适用于伴有震颤的患者，而对无震颤的患者不推荐应用对60岁的患者，要告知长期应用本类药物可能会导致其认知功能下降， 所以要定期复查认知功能，一旦发现患者的认知功能下降则应立即停用对60岁的患者最好不应用抗胆碱能药,抗胆碱能药物,对少动、强直、震颤均有改善作用，并且对改善异动症有帮助(C级证据)肾功能不全、癫痫、严重胃溃疡、肝病患者慎用，哺乳期妇女禁用,雷沙吉兰,金刚烷胺,中华医学会神经病学分会帕金森病
26、及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,早期帕金森病的治疗策略,首选,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,中晚期帕金森病患者的治疗,一方面要继续力求改善患者的运动症状另一方面要妥善处理一些运动并发症和非运动症状,临床表现极其复杂,疾病进展,药物副作用或运动并发症,中晚期PD,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,运动并发症的治疗以调整左旋多巴用法和加用其他药物为主,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-
27、433,加用DR激动剂,帕金森病的非运动症状,精神障碍,自主神经功能障碍,睡眠障碍,感觉障碍,包括抑郁和（或）焦虑、幻觉、认知障碍或痴呆等,包括便秘、泌尿障碍和位置性低血压等,包括失眠、快速眼动期睡眠行为异常、白天过度嗜睡,包括嗅觉减退、疼痛或麻木、不宁腿综合征,对于抑郁和(或)焦虑的治疗，可应用选择性SSRI，也可应用DR激动剂,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,姿势平衡障碍的治疗,目前缺乏有效的治疗措施主动调整身体重心、踏步走、大步走、听口令、听音乐或拍拍子行走或 跨越物体(真实的或假想的)等可能有益必要时使用助行器甚至轮椅，做
28、好防护,姿势平衡障碍的治疗,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,PD治疗中不容忽视的重要措施,手术治疗,康复与运动疗法,心理疏导,照料护理,F1,F2,F4,F3,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,手术需严格掌握适应证和禁忌症,手术可以明显改善运动症状，但不能根治疾病，术后仍需应用药物治疗，但可相应减少剂量,禁忌症,手术靶点,手术方法,非原发性帕金森病的帕金森叠加综合征患者,包括神经核毁损术和DBS,包括苍白球内侧部(GPi)、丘脑腹中间核(VIM)和丘脑底核(STN),术
29、前对左旋多巴敏感可作为STN DBS治疗估计预后的指标(级证据),中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,目 录,指南制定的背景,第三版PD治疗指南解读,新版指南较既往指南的更新,3,1,2,更新1：早期PD治疗时机尽早启动,2009年指南,2014年指南,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,早期帕金森病患者病情进展迅速,该前瞻性研究纳入145例临床患者和124例社区患者，对患者帕金森病的进展情况进行了跟踪，最长随访时间4年；早期：Hoehn & Yahr 1-2.5 期；中晚期
30、：Hoehn & Yahr 3-5 期,帕金森病统一评分量表(UPDRS)运动评分每年下降,5.1%,帕金森病统一评分量表运动评分每年下降,病情进展快速,0.35%,早期,中晚期,Schrag A, et al. Mov Disord. 2007 May 15;22(7):938-45.,更新2：强调对帕金森病应采取全面综合治疗,2009年指南,2014年指南,疾病的运动症状和非运动症状都会影响患者的工作和日常生活能力，因此全面综合治疗显得尤为重要,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,更新3：明确PD治疗需长期管理，以达长期获益,帕金
31、森病一旦发生将随着时间推移而渐进性加重，而当前治疗不能阻止病情发展，更无法治愈，因此需兼顾短期和长期获益，坚持长期管理。,2009年指南,2014年指南,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,PD的长期管理应当契合患者的需求,长期管理，建议考虑：,PD病程长达20年，需终身治疗1,2,I级,II级,III级,IV级,V级,中晚期运动并发症,PD,帕金森病症状(运动和非运动症状)的控制尽可能避免、推迟或减少药物副作用和运动并发症患者的经济承受能力,患者需求,1.Hawkes CH，et al. Parkinsonism Relat Dis
32、ord. 2010 Feb;16(2):79-84.2.张文. 中国执业药师. 2008; 5: 33-4, 45.,更新5：强调“尽可能以小剂量达到满意临床效果”的用药原则,药物的使用剂量需根据病情而逐渐调整，尽可能在平衡满意疗效和安全性的基础上采用小剂量，而非绝对小剂量,2009年指南,2014年指南,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,更新6：将第二版的早期、中期和晚期三型改为早期、中晚期两型,2009年指南,2014年指南,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,更新7：淡化了依据具体发病年龄选择首选药物,指南淡化了依据具体发病年龄选择首选药物，而以早发型和晚发型来考虑,2009年指南,2014年指南,中华医学会神经病学分会帕金森病及运动障碍学组.中华神经科杂志,2014,(6):428-433,总 结,早期PD治疗应尽早启动指南强调PD治疗需全面综合长期管理指南淡化了依据具体发病年龄选择首选药物指南依然推荐非麦角类DR激动剂为早期PD患者治疗的一线选择高剂量左旋多巴与运动并发症相关，提倡左旋多巴剂量小于400mg/d疾病早期除药物治疗外，提倡非药物治疗,谢 谢！,
