1、抗生素的合理应用,北京协和医院感染科 范洪伟H,患者,药物,细菌,流行病学,药代动力学,药效学,耐药,毒理学,免疫,抗生素的分类,内酰胺类 青霉素类 头孢菌素类其它类：头酶素类、碳青霉烯类、单环内酰胺类 氨基糖甙类喹诺酮类大环内酯类糖肽类四环素类氯霉素类利福霉素类环脂肽类噁唑烷酮类,抗生素应用 青霉素类,口服制剂：青霉素V，羟氨苄青霉素对主要G+菌和部分G-菌有效注射制剂：青霉素G：主要针对G+菌，少数G-菌有效苯唑青霉素：主要对产酶的金葡菌有效氨苄青霉素：对G+菌G-菌均有效氧哌嗪青霉素：对G-杆菌有效，对绿脓杆菌和厌氧菌有效，对产酶的葡萄球菌无效替卡西林：主要对G-菌有效，对假单胞菌有良好
2、抗菌活性,头孢菌素抗菌谱- 猜猜谁来吃晚餐?,金葡菌,铜绿假单孢菌,Wimpy Gram-negatives:大肠杆菌,肺炎克氏菌奇异变形杆菌,肺炎球菌,Tougher Gram-negatives:肠杆菌属., 沙雷菌属, 枸橼酸杆菌.,肠球菌和厌氧菌未邀请参加晚餐,* cefoxitin and cefotetan have moderate anaerobic activity,一代头孢菌素,二代头孢菌素,三代头孢菌素,四代头孢菌素,抗生素应用-头孢菌素类,头孢一代,头孢二代,头孢三代,G+球菌部分G-菌部分厌氧菌有肾毒性,G+菌一代G-菌一代对酶的稳定性增强肾毒性很弱或无,G+菌相当或
3、较弱G-菌前两代对酶高度稳定无肾毒性,一代头孢菌素,一代头孢 主要作用于G+球菌,包括:金黄色葡萄球菌、凝固酶阴性葡萄球菌、A群溶血性链球菌、草绿色链球菌、D群链球菌有较强的作用。对G杆菌和球菌如：白喉杆菌作用强；大肠杆菌、奇异变形杆菌、流感杆菌、奈瑟菌属有中等作用，厌氧菌如消化链球菌、消化球菌和梭状芽胞杆菌菌敏感。头孢唑啉头胞拉定 8090的给药量在6小时内以原形经尿液排出头孢氨苄用于治疗皮肤软组织感染、医院外呼吸道和肺部感染、泌尿系感染,二代头孢菌素,头孢呋辛（西力新、利福乐）头孢呋辛酯（西力新片）头孢克罗（希刻劳）,三代头孢菌素,三代头孢头孢噻肟（凯复隆）头孢地嗪（莫敌）头孢曲松（头孢三
4、嗪、菌必治）头孢唑肟（法洛西）,代谢产物对G(+)菌有效脑膜通透性好对G+菌、G-菌、厌氧菌有作用具免疫调节作用抗菌谱与头孢噻肟相似，半衰期长达小时脑膜炎时可达到有效浓度对G(-)杆菌杀菌作用强,三代头孢菌素,三代头孢头孢哌酮（先锋必）头孢他啶（复达欣、凯复定）,对绿脓杆菌有良好抗菌活性对其它G+菌、G-菌抗菌活性与头孢噻肟相似对G+菌作用不如一代头孢及头孢噻肟对绿脓有强大抗菌作用对不动杆菌作用优于头孢噻肟,四代头孢菌素,头孢吡肟（马斯平）对酶稳定，不易被破坏，对细胞壁的通透性更强，和PPB的亲和力更高，对染色体介导和质粒介导的内酰胺酶(AmpC)耐受性好，杀菌作用更强 头孢匹罗（cefpir
5、ome)与三代头孢菌素比抗菌谱广，对G(+)球菌作用强，对某些染色体介导的B内酰胺酶较稳定,t1/2为h,80-90%由肾排出 头孢克丁（cefclidin)对绿脓杆菌较头孢他定强4-16倍，对大多数肠杆菌科细菌较三代强，对各种B内酰胺酶高度稳定,内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（棒酸） 抑酶谱广，对革兰阳性球菌和革兰阴性菌产生的酶菌有抑制作用，对I型诱导酶的作用差舒巴坦（青霉烷砜） 对I型诱导酶无作用，与青霉素和头孢菌素联合应用有协同作用。体内过程与氨苄西林相似。对不动杆菌有活性他唑巴坦 半合成的酶抑制剂，抑酶谱广，包括所有IIV型酶和少数I型酶，酶的抑制作用优于克拉维酸和舒巴坦，体内过程与哌拉西林
6、相似,内酰胺类- 内酰胺酶抑制剂复方制剂,安美汀 阿莫西林0.25克 克拉维酸0.125克(2:1)特美汀 替卡西林3克 克拉维酸0.1克/0.2克(30:1/30:2) 舒氨新 氨苄西林0.5克 舒巴坦0.25克(2:1)特治星 哌拉西林4克 他唑巴坦0.5克(8:1)舒普深 头孢哌酮1.0 克 舒巴坦0.5克(2:1),头霉素,头霉素类头孢美唑(先锋美他醇) 对G+菌及G-菌有效,对脆弱类杆菌有效，酶稳定性好，对产ESBL的大肠杆菌有效。头孢西丁头孢米诺(Cefminoxine)头孢拉他（Moxilactam),相当3代头孢菌素,Group 1: 厄他培南，广谱，但是对非发酵的革兰阴性杆菌
7、效果差。Group 2 ： 亚胺培南 & 美罗培南，广谱，对非发酵的革兰阴性杆菌有效，特别适用于医院内感染。Group 3：对MRS具有活性(尚未进入临床),碳青酶烯的分类,碳青酶烯,碳青霉烯类亚胺培南/西司他丁特点：1 对内酰氨酶十分稳定 2 谱广，作用强，快速杀菌 3 对厌氧菌活性在内酰胺类中最强美洛配南：抗菌作用与亚胺培南相似，不被脱氢肽酶水解。不良反应少。厄他配南：对非发酵革兰阴性杆菌活性差。用于严重的院外感染和轻中度的院内感染。每天只需给药一次。,氟喹诺酮类,第一代：萘丁酸、吡哌酸.主要用于泌感。第二代：诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星 左旋氧氟沙星。用于肠道感染。第三代：司巴沙星、托氟
8、沙星、加替沙星、格帕沙星. 对肺炎球菌等革兰阳性菌活性增大。第四代：曲伐沙星、莫西沙星、克林沙星、Du68090对革兰阳性菌和厌氧菌具强的活性大,抗生素应用-氟喹诺酮类,特点对G+菌、G-菌、支原体及分枝杆菌均有效对大肠杆菌菌耐药率达50%以上副作用：胃肠道反应、皮疹、精神神经反应、关节病变和肝损害、与茶碱有相互竟争排泄,代表 环丙沙星 左氧氟沙星 莫昔沙星,最适合用于肠道感染：如伤寒、痢疾、霍乱对布氏杆菌、军团菌、结核杆菌也有效对绿脓杆菌感染有效,2010年14家医院9225株大肠埃希菌耐药率（%）,大环内酯类,特点G+菌作用强部分厌氧菌对衣原体、支原体、军团菌、幽门弯曲菌有效非特异抗炎作用
9、副作用：胃、肠道反应、皮疹、静脉炎、肝损害,代表药红霉素罗红霉素克拉霉素阿齐霉素地红霉素,目前金黄色葡萄球菌/链球菌/肺炎球菌/肺炎支原体的耐药率已经很高,半衰期长胃肠道反应少对肝功能影响小,抗生素应用-糖肽类抗生素,多粘菌素B、E万古霉素 & 去甲万古霉素 窄谱杀菌，对G+菌抗菌活性强，用于严重的革兰阳性菌感染和多重耐药的革兰阳性菌感染。副作用：变态反应（红人综合征）、耳毒性、肾毒性替考拉宁,中国细菌耐药性监测-CHINET监测（2010年）,参加单位上海华山医院上海瑞金医院北京协和医院卫生部北京医院浙医一附院上海儿科医院湖北同济医院,广州医学院一附院上海市儿童医院重庆医大一附院甘肃省人民医
10、院新疆医大一附院安徽医科大学一附院昆明医学院一附院,2010年CHINET监测网各医院的菌株数（47850株）,2010年CHINET监测网临床分离菌在门诊和住院患者中的分布,住院患者（85.8）（41060/47850）,门诊患者（14.2）（6790/47850）,2010年CHINET监测网临床分离菌在各类标本中的分布,呼吸道标本（46.9）,尿液标本（19.9）,血液标本（11.9）,伤口脓液（5.2）,无菌体液（4.0）,生殖道分泌物（1.7）,粪便标本（1.2）,其他（8.2）,脑脊液（1.0）,CHINET耐药监测革兰阴性菌菌种分布,74%,CHINET耐药监测革兰阳性菌菌种分布
11、,85.3%,2010年CHINET监测网各医院金葡菌MR菌株检出率,2010年CHINET监测网各医院凝固酶(-)葡萄球菌MR菌株检出率,MSSA(2177株)与MRSA(2302株)的耐药率（%）,MRSA的耐药率MSSA约80%和70%的菌株对TMP/SMZ、磷霉素仍敏感MSSA对内酰胺类、TMP/SMZ、磷霉素、利福平和左氧氟沙星的耐药率10%无万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药株,MSCNS(817株)和MRCNS(2302株)的耐药率（%）,MRCNS的耐药率MSCNSMRCNS中有88%、77%和73%的菌株对利福平、氨苄西林/舒巴坦、磷霉素仍敏感无万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药
12、株,2010年14家医院粪肠球菌(1829株)和屎肠球菌(1817株)的耐药率（%）,屎肠球菌的耐药率粪肠球菌，但氯霉素反之粪肠球菌对呋喃妥因、磷霉素、氨苄西林的耐药率低少数屎肠球菌、粪肠球菌对万古霉素、利奈唑胺或替考拉宁耐药,2010年14家医院9225株大肠埃希菌耐药率（%）,2010年14家医院5529株克雷伯菌属耐药率（%）,2010年14家医院1961株肠杆菌属细菌耐药率（%）,2010年14家医院19289株肠杆菌科细菌耐药率（%）,2010年14家医院5080株铜绿假单胞菌耐药率（%）,2010年14家医院5523株不动杆菌属(鲍曼不动89.6%)细菌的耐药率（%）,除头孢哌酮/
13、舒巴坦、米诺环素外，其余抗菌药的耐药率均50%亚胺培南和美罗培南的耐药率接近60%,2010年14家医院13751株非发酵菌耐药率（%）,2010年各医院泛耐药株数,经验性抗生素治疗的原则,发热,发热的原因感染(细菌/病毒等)炎症反应肿瘤坏死物吸收(手术)中枢其它,感染的患者一定发热？否,发热不是存在感染的必要条件，也不是存在感染的充分条件。当患者出现发热的时候，首先要判断是否存在感染！,感染？,白细胞超声CTPET降钙素原等等,病史体格检查辅助检查综合分析判断,病史和体格检查依然是临床判断有无感染的基石,？,合并症肝硬化/尿毒症心力衰竭/COPD肿瘤/AIDS酗酒/DM/粒缺妊娠/年龄,并发
14、症休克呼吸衰竭ARDSMODSDIC,1. Kollef MH, et al. Chest. 1998;113:412-20.2. Kollef MH, et al. Chest. 1999;115:462-74.,不适当初始抗生素治疗将导致病死率显著提高,42.0,17.7,P 0.001,危重患者 2,病死率 (%),60.8,33.3,0,10,20,30,40,50,60,70,P 0.001,呼吸机相关性肺炎1,(71/169),(86/486),(31/51),(17/51),不适当初始抗生素治疗,适当初始抗生素治疗,不适当初始抗生素治疗,适当初始抗生素治疗,相关临床定义,什么是“
15、适当” ?正确的抗生素不适当=病原学诊断明确时，抗生素治疗无效适当=病原微生物对治疗药物敏感，经验性治疗时需尽可能覆盖病原菌剂量和给药方式正确的用药途径确保药物穿透并进入感染部位必要时采用联合治疗毒性对耐药性的影响既往抗生素使用情况,肺炎球菌和不典型病原体是CAP的主要病原菌,International Journal of Antimicrobial agents. 2008;31:107,以CAP为例理解适当的概念,CAP的病原体-门诊患者,肺炎支原体/肺炎衣原体/肺炎球菌是门诊CAP患者最主要的致病菌,J Med Microbiol 54;395,2005,CAP的病原体-住院患者,J
16、Med Microbiol 54;395,2005,不典型病原体-住院或ICU患者,University of Louisiville Infectious Diseases Atypical Pathogens Reference Laboratory Database,Am J Respir Crit Care Med 175;1086,2007,中国CAP病原菌调查结果,肺炎支原体最常见，其次是肺炎链球菌、流感嗜血杆菌和肺炎衣原体肺炎支原体主要见于没有基疾病的中青年(50岁),中华结核和呼吸杂志29;3,2006,覆盖不典型病原体,0 1 2 3 4 5 6 7,临床稳定的时间(天),1
17、.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,临床稳定患者的百分率,覆盖不典型病原体,未覆盖不典型病原体,Am J Respir Crit Care Med 175;1086,2007,覆盖不典型病原体,病死率,总病死率,CAP相关病死率,P0.01,P=0.05,Am J Respir Crit Care Med 175;1086,2007,我国肺炎支原体肺炎发病率高,一项针对亚洲地区CAP患者非典型病原体的调研结果显示：我国上海和北京两地CAP中肺炎支原体肺炎的比例远高于亚洲其它地区,发病率(%),亚洲地区,上海,北京,15、中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志. 2010;
18、33(9):643-645,肺炎支原体耐药率%,我国肺炎支原体对大环内酯类耐药水平显著高于国外,我国北京、上海两家医院，儿童呼吸道感染患者中肺炎支原体对大环内酯类抗生素的耐药率已经超过了80%,德国 法国 日本 上海 北京,中华结核和呼吸杂志. 2010;33(9):643-64AAC. 2009;53(5):21582159.DMID . 2010;67:355358.,门诊成人CAP患者肺炎支原体的敏感性,肺炎支原体阳性率 29.3红霉素的耐药率为 69(MIC32 ug/ml)耐药机制：23S rRNA基因突变,CID 51;189,2010,肺炎支原体的耐药率,中国，上海，儿童，n=5
19、3,AAC 53;2160,2009,2010年14家医院流感嗜血杆菌的耐药率(%),2010年CHINET调查结果,成人和儿童医院中肺炎链球菌的分布,儿童PSSP株比成人低，但PISP和PRSP株高于成人,2010年CHINET调查结果,2010年儿童患者674株肺炎链球菌的耐药率(%)*,儿童PSSP、PISP和PRSP株对红霉素、克林霉素的耐药率均高于成人儿童分离株对氟喹诺酮类的耐药率低于成人株,2010年CHINET调查结果,2010年成人患者270株肺炎链球菌的耐药率(%)*,2010年CHINET调查结果,中国CAP病原菌调查结果,69株肺炎球菌对常用抗生素的敏感性,中华结核和呼吸
20、杂志29;3,2006,肺炎支原体耐红霉素对治疗的影响,CID 51;189,2010,阿奇霉素治疗耐红霉素肺炎支原体肺炎,AZT:阿奇霉素；ROV:罗红霉素，CFX:头孢呋辛；Levo:左氧氟沙星,T1:更改抗生素后发热持续时间，T2：总发热时间,CID 51;189,2010,AAC 53;2160,2009,Drug Serum Concentration Vs. Drug Tissue Concentration,Are we measuring the drug concentration at the site of infection?,Tissue,Serum,ELF,Diff
21、erences in Intrapulmonary Antimicrobial DispositionSingle-dose Studies,Honeybourne, et al. J Antimicrob Chemother. 2001;48:63-66. Morrisey, et al. Int J Antimicrob Agents. 2001;17:33-37Various sources,0,5,10,15,20,25,30,35,40,ELF,Serum,Amoxicillin,Cefuroxime,Clarithromycin,Ciprofloxacin,Time of Samp
22、ling Post-dose (hr),1-2,4-6,6,6,Levofloxacin,6,6,Azithromycin,Concentration (g/ml),3,3,4,Trovafloxacin,Moxifloxacin,Gatifloxacin,小结,肺炎球菌、肺炎支原体和肺炎衣原体是我国CAP最主要的致病菌经验性覆盖不典型病原体能是患者尽早临床稳定，减少总体病死率和CAP相关病死率目前肺炎支原体和肺炎球菌高耐大环内酯类氟奎诺酮对于肺炎支原体和肺炎球菌保持高度敏感，是CAP治疗的首选药物多西环素和米诺环素对肺炎支原体保持敏感，也可以选用,如何制定给药方案？,正确的病人正确的药物正确的给药方案,3R原则,该不该用用什么怎么用,何时使用抗生素？,发热原因感染性疾病 （病毒、细菌、支原体、结核等）非感染性疾病 肿瘤免疫病过敏反应（包括药物热）中枢性高热皮肤病功能性低热,白细胞增高的原因急性化脓性感染尿毒症白血病组织损伤急性出血剧烈运动进食后妊娠新生儿,炎症,病原体,谢 谢！,
