1、李明焕硕士研究生导师特需科副主任,肿瘤学博士，山东省肿瘤医院 放疗科副主任医师，山东省抗癌协会放射肿瘤学专业青年委员、脑瘤专业委员。山东省首届优秀中青年保健专家培养对象。主要研究方向为恶性肿瘤放射治疗的靶区精确勾画，注重循证医学基础上的个体化治疗。为首主持国家级、省厅级科研项目4项，为主获得山东省科学技术进步二等奖2项，以第一作者发表临床专业论文30余篇。,胶质母细胞瘤的优化治疗山东大学附属山东省肿瘤医院特需科 李明焕2016-4-23,2018/7/19,2,TMZ治疗GBM的疗效及安全性,中位PFS： 6.9m，中位生存：14.6m同步放化疗3-4级血液学毒性发生率仅为 7%.,2018/
2、7/19,3,EORTC26981/NCIC,EORTC26981/NCIC 入组人群,新诊断的多形性胶质母细胞瘤1870 岁（TMZ+RT组：平均57岁）WHO 体力状态评分 0-2 （TMZ+RT组： 0-1 /2 为87% /13%）活检或手术后6周内,2018/7/19,4,不同肿瘤特征、临床特征患者何进一步优化治疗使得更多临床获益？,优化治疗,2018/7/19,5,MGMT 未甲基化者治疗,老年-GBM研究,TMZ vs标准放疗 vs 低分割放疗在大于60岁GBM 人群 的研究-Nordic 随机对照III期研究.Nordic Clinical Brain Tumour Study
3、 Group (NCBTSG).Lancet Oncol.2012 Sep;13(9):916-26.,2018/7/19,6,the Nordic randomised, phase 3 trial,2018/7/19,7,342 patients, of whom 291 were randomised across three treatment groups,RT 34Gy/10fn=98+25,TMZ （5/28X6）n=93+26,51 of whom were randomised across only two groups,RT 60Gy/30fn=100,Patients
4、with newly diagnosed glioblastoma were recruited from Austria, Denmark, France, Norway, Sweden, Switzerland, and Turkey.,Nordic结果,年龄 60岁OS: TMZ vs 标准 RT (83 mvs60 m,; p=001), TMZ vs 低分割 RT (75m HR ,p=024). 年龄 70岁 OS ： TMZ vs标准 RT HR= 035 , p65 y)通常不能耐受联合治疗？,2018/7/19,11,研究设计,2018/7/19,12,（N=83）,年龄65
5、岁新诊断的GBM患者曾接受手术切除或活检中位KPS为80回顾性分析,研究终点：中位OS、PFS/ 患者耐受性,TMZ标准治疗组放疗剂量：60GY/30次,大分割放疗+TMZ辅助化疗剂量25GY/5次,中位随访14.9个月,患者特征,平均年龄是70岁(65-82岁)39例女性(46%)和44例男性(54%)50例患者接受全切手术，8例患者部分切除，25例患者仅接受活检,2018/7/19,13,TMZ标准治疗方案较放疗+TMZ辅助化疗显著改善生存,2018/7/19,14,P=0.035,P=0.055,直至数据分析时，83例患者中已有75例死亡，其中71例是因疾病进展而死亡,Stupp ： 中
6、位PFS： 6.9m，中位生存：14.6m,TMZ标准方案治疗老年患者耐受性较好,2018/7/19,15,所有患者都完成了规定的疗程，无患者出现临床急性危重事件。和预期一样，TMZ标准治疗方案组常见的3-4级血液学毒性分别为中性粒细胞减少（n=3）和血小板减少（n=8）,结 论,TMZ标准治疗方案对于老年（65岁）GBM患者是可耐受且能带来更多生存获益的方案,2018/7/19,16,40Gy 0K?,短期40Gy放疗联合 TMZ vs 标准放疗联合 TMZ ： AINO多中心回顾性研究(Italian Association of Neuro-Oncology).J Neurooncol.
7、 2015 Nov;125(2):359-67.,2018/7/19,17,40Gy 0K?,65 years, 新诊断的GBM， ECOG PS 0-2, 辅助治疗使用RT plus TMZ. 入组237 例; 平均年龄71 岁。10 %患者经历了3-4级血液毒性。,2018/7/19,18,In elderly patients in good clinical condition treated with concomitant treatment, standard-course irradiation might be more effective than short-course
8、 irradiation.,2018/7/19,19,NCCN,Aged GBM 思考,是否接受联合治疗年龄KPS/ECOGMGMT放疗剂量,2018/7/19,20,优化治疗,2018/7/19,21,启动放疗/化疗的时机,更早使用TMZ 获益,Stupp方案基础上术后早期使用TMZ-来自中国的II 期多中心研究,2018/7/19,22,术后早期使用TMZ,2018/7/19,23,2018/7/19,24,术后早期使用提高OS,2018/7/19,25,Group A:Stupp方案Grope B:Stupp方案+术后早期使用TMZ,总生存率,术后早期加用TMZ的不良事件发生率与Stup
9、p方案相似,2018/7/19,26,结论,Stupp方案基础上术后早期使用TMZ显著提高GBM患者的总生存率，不增加不良反应发生率。,2018/7/19,27,一项基于加州大学旧金山分校的研究分析：接受TMZ化疗的新诊断GBM患者启动放疗时机的影响,放疗时机研究,2018/7/19,28,29,术后放疗等待时间与生存期的关系,人群：GBM，年龄60岁，KPS70，全切，放疗剂量60Gy,Irwin C, et al. J Neurooncol. 2007 Dec;85(3):339-343.,研究介绍,研究方法：纳入2004年到2010年间207例成人幕上的GBM患者，均接受放疗和TMZ化疗
10、，Cox风险模型被用来评估不同的放疗时机与OS、PFS的相关性手术和放疗之间的平均间隔时间为29.5天（7-89天）,2018/7/19,30,适当延迟放疗（30-34天）显著改善生存,2018/7/19,31,手术-放疗时间间隔：（30-34天）vs. （29天）,OS,降低死亡风险42%,降低复发风险45%,PFS,HR=0.58，P0.02,HR=0.55，P0.001,而更长时间的延迟较早期放疗则无显著获益,2018/7/19,32,手术-放疗时间间隔：（34天）vs. （29天）,OS,降低死亡风险11%,降低复发风险24%,PFS,HR=0.89，P=0.54,HR=0.76，P=
11、0.14,适当的延迟启动放疗时机（30-34天），可现实改善GBM患者生存,Radiation Too Early May Be Detrimental ?,术后的乏氧和水肿可能降低术区的放射敏感性。术后肿瘤腔的缩小在4周内持续发生，术后早期的放疗可能包含了较大的放疗范围，放射损伤可能较大。 动物实验表明，放疗启动较早能导致较高的脑损伤发生率。,2018/7/19,33,2018/7/19,34,延长辅助化疗的临床获益,来自单中心连续接诊的100例GBM患者的临床经验-关于延长标准Stupp方案中TMZ辅助化疗周期的建议,延长化疗周期研究,Manuela Caroli, M. Minichie
12、llo, A. Di Cristofori, G. Lanfranchi, G. Bertani, G. Carrabba, P. Rampini;,2018/7/19,35,研究设计,患者数：100例入选标准组织学证实为新诊断的GBM患者接受手术或活检治疗接受TMZ同步放化疗和辅助化疗未完成预定周期的患者排除在外治疗方案所有患者确诊后接受手术或活检治疗，后给予TMZ同步放化疗（具体同标准Stupp方案）后续的辅助化疗阶段，第1-5天， 150mg/m2 /天，第6-10天， 75mg/m2 /天，每28天一个周期，共计12个周期,2018/7/19,36,患者特征,男性60例，女性40例中位
13、年龄为61岁中位KPS：70（40-100）92例接受了手术治疗，其中全切为57例，部分切除为35例，8例接受活检最终有95例患者数据纳入分析，其中63例为MGMT启动子甲基化患者，32例为MGMT启动子未甲基化患者,2018/7/19,37,延长TMZ辅助化疗周期可延缓疾病进展,2018/7/19,38,n=63,n=32,Stupp ： 中位PFS： 6.9m，中位生存：14.6m,延长TMZ辅助化疗周期可提高患者生存获益,2018/7/19,39,延长TMZ辅助化疗周期，可以改善GBM患者的TTP和OSMGMT 状态？,延长使用TMZ辅助治疗的长期结果随访 (SV3 Study).Cli
14、n Oncol (R Coll Radiol). 2015 Aug;27(8):486-7.,2018/7/19,40,研究结果,55例患者纳入研究，中位的诊断年龄为60岁。中位辅助化疗周期数目为10（7-32），PS 状态0/1 占81.1%. 中位PFS 13 m，中位OS 18.5m。其中 77.4%不得不停止延长的TMZ辅助治疗，其中主要原因为肿瘤进展（62.3%）。39.6% 接受大于2周期的减量化疗由于血小板减少。本研究支持对于治疗有效的患者，持续的、超过6周期的TMZ辅助化疗。,2018/7/19,41,延长辅助治疗的思考,类似于其他转移性肿瘤维持治疗的概念。（我们认为GBM是切
15、除不干净的）采用最有效的药物持续治疗，最大化抗肿瘤活性理想的持续治疗药物 ：高效，低毒，患者耐受性好，患者依从性好尤其是对于MGMT甲基化者，治疗有效者， TMZ长程治疗更可能获益。,2018/7/19,42,2018/7/19,43,MGMT 未甲基化者治疗,研究背景,甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶(MGMT)，是DNA修复的关键性酶，它的活性形成了对烷化剂治疗的耐药。MGMT启动子的甲基化可以使之表观基因型静化而对化疗敏感。但是大约55%-65%新诊断的恶性胶质瘤没有被甲基转移酶甲基化。,2018/7/19,44,2018/7/19,45,研究介绍,研究背景：TMZ改善了GBM患者的生存，但是
16、其中MGMT未甲基化患者却没有得到明显获益，这类患者在GBM比例中高达59%,2018/7/19,46,From database of Chiba Cancer Center,高剂量放疗和替莫唑胺对MGMT未甲基化恶性胶质瘤原发病灶控制的协同效应T. Iuchi, R. Hara, K. Hatano, S. Yokoi, M. Itami, S. Hirono, Y. Hasegawa,T. Sakaida,TMZ related,48,群体化的增加照射剂量并不获益,多数研究表明，常规放疗总剂量大于60Gy，尚未显现益处。,Chan JL, et al. J Clin Oncol 2002
17、; 20: 1635-1642.,Chan等采用IMRT推量至70-90Gy, 未见获益,研究设计,2018/7/19,49,研究终点：原发病灶进展时间,N=77,患者特征,2018/7/19,50,*有2例没有数据，原因是术后72h内没有进行MRI复查,C组中切除程度95%的比例只有4.8%，低于其余各组T组(51.9%)、H组(47.1%)和HT组(65.0%)。除此之外，其他的基线特征相当。,研究结果TMZ化疗联合高剂量放疗组PFS显著提高,2018/7/19,51,不同治疗组的原发病灶进展时间,常规放疗(C组)中加入TMZ化疗(T组) ，并没有改善肿瘤的控制(RR:1.5，P=0.27
18、9)，单独高剂量放疗组(H组)与C组比较同样没有显示改善肿瘤控制(RR:1.4，P=0.355)。然而，当高剂量放疗中加入TMZ化疗(HT组)时，有明显获益(RR:4.6，P=0.0001)。HT组的PFS与T组(RR:3.2，P=0.0009)和H组(RR:3.1，P=0.005)比较有显著提高。,研究结果单因素分析TMZ化疗联合高剂量放疗是预后的独立预测因子,2018/7/19,52,结论,在MGMT未甲基化恶性胶质瘤患者中，高剂量放疗可以使肿瘤细胞对TMZ敏感，而不是常规放疗。对于这一抗化疗药的GBM群体而言，高剂量放疗和TMZ化疗的协同效应是一种新的选择，病情可能得到更好的控制。,20
19、18/7/19,53,MGMT未甲基化的人群Randomized multicenterGLARIUS trial Bev+IRI +RT vs TMZ + RT,2018/7/19,54,GLARIUS trial,2018/7/19,55,182名新诊断的、MGMT未甲基化GBM随机2:1分组,贝伐单抗伊立替康-,替莫唑胺,60Gy/30f RT,贝伐单抗 10 mg/kg和伊立替康125 mg/m q 2w相同剂量贝伐单抗维持,标准 Stupp方案,研究终点,主要终点：随机后6个月PFS (PFS-6)根据McDonald标准评估研究期望得到PFS从替莫唑胺组的40%提高到贝伐珠单抗/伊
20、立替康组的65%次要终点：PFS、OS、激素使用、毒性二线治疗PFS、生活质量,2018/7/19,56,GLARIUS：基线特征,2018/7/19,57,Herringer U, et al. 2013 ASCO Abstract LBA2000.,GLARIUS：PFS,2018/7/19,58,Herringer U, et al. 2013 ASCO Abstract LBA2000.,GLARIUS：初始治疗时平均每日激素使用,贝伐珠单抗/伊立替康组平均每日激素使用量少于替莫唑胺组,2018/7/19,59,Herringer U, et al. 2013 ASCO Abstrac
21、t LBA2000.,激素使用的评估直至PD,结 果,2018/7/19,60,结 论,BEV/IRI治疗新诊断MGMT非甲基化GBM患者 6个月PFS得到显著提高。 OS 无差异。可能是TMZ组二线交叉到BEV治疗的患者比例较高（有81.8% 完成二线交叉BEV治疗)。平均每日使用的类固醇少于TMZ组， 但3级或4级腹泻及恶心、伤口感染和蛋白尿发生率也高于TMZ组。,2018/7/19,61,Herringer U, et al. 2013 ASCO Abstract LBA2000.,*药物由资助方支持,关于MGMT非甲基化GMB的思考,虽然MGMT非甲基化GMB对TMZ 不敏感，但是化疗
22、 似乎也无更好的选择。对于老年或PS差的患者，单独使用低分割放疗或标准放疗也是合理的。个体化的提高放疗剂量（联合化疗）可能会获益。,2018/7/19,62,小 结,老年患者：可耐受标准治疗者更获益。不能耐受联合治疗者，MGMT 启动子甲基化人群，TMZ 较单独放疗更获益。辅助治疗启动时机：化疗早使用，放疗在术后第5周左右。延长使用：治疗有效者更获益。（MGMT甲基化者）MGMT未甲基化者：个体化增加放疗剂量联合TMZ；可考虑BEV/IRI。,2018/7/19,63,Expected survival of glioma,2018/7/19,64,1p19q,2018/7/19,65,2018/7/19,66,谢谢！,过犹不及,
