1、CCB抗动脉粥样硬化的循证和机制,钙拮抗剂50年的发展历程,CCB类降压药诞生*多种功效，及适应症*因其短效，心血管事件发生率高,维拉帕米 1963硝苯地平 1972地尔硫卓 1974,非洛地平 1981尼群地平 1981依拉地平 1983贝尼地平 1988 硝苯地平控释片1987维拉帕米缓释片1982; COER 1991,氨氯地平 1986拉西地平1989乐卡地平1989阿折地平 1989,缓释/控释*通过缓释/控释技术获得中长效的降压效果.*仍没有预防心梗的作用,长效制剂*可预防各类心血管事件,CCB抗动脉粥样硬化的循证依据动物研究和人体研究细胞分子生物学机制,Nissen et al,
2、 for the CAMELOT investigators. JAMA. 2004;292:2217-2226.,安慰剂(n=49),依那普利(n=40),氨氯地平(n=47),P 均值的患者N=136,0,0.4,0.8,1.2,1.6,2.0,2.4,安慰剂(n=95),依那普利(n=88),氨氯地平 (n=91),粥样斑块体积百分比的改变 (%),P.001,P=0.08,P=0.31,P=0.12,CAMELOT/NORMALISE: IVUS 冠状动脉粥样硬化斑块体积,ELSA 欧洲拉西地平抗动脉粥样硬化研究,主要入选标准年龄 4575 岁SBP: 150210 mmHg; DBP
3、: 95115 mmHg颈动脉超声检查的最大血管内膜中层厚度 (IMT) 320 mg/dL胰岛素依赖糖尿病心肌梗塞 (过去12个月之内)中风 (过去6个月之内)颈动脉内膜剥脱术史,Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.,0 1 2 3,导入期,剂量调整期,剂量维持期,-1 0 1 3,4 5 6 7 8 9 10 11 随访,6 12 18 24 30 36 42 48 59 天,25mg,12.5mg,氢氯噻嗪 (如需要),6mg,4mg,50mg,100mg,12.5mg,25mg,安慰剂,阿替洛尔,氢氯噻嗪 (如需要),临
4、床检查,月,拜访,药物治疗,检测项目,血压,试验期,B超,拉西地平,ELSA 研究设计,Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.,Intima 内膜 Media 中层 Adventitia 外层,颈动脉内膜中层厚度(IMT),CBMmax: 双侧颈总动脉远端和分叉处共四处血管壁最大IMT的平均值,颈外动脉,颈总动脉,分叉,颈内动脉,颈内动脉,颈总动脉,增厚: 1.0, 1.3 mm,斑块: 1.3 mm,正常: 1.0 mm,分类,位置,Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-24
5、27.,ELSA 研究终点,主要研究终点 4年间颈动脉 IMT (CBMmax) 变化次要研究终点 研究结束时，动脉粥样硬化斑块数量增加或减少患者比例 致死性或非致死性心血管事件发生率及总死亡率,Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.,ELSA 患者人群,安全性评估, N = 2,334 (拉西地平: n = 1177; 阿替洛尔: n = 1157)随机分组患者接受至少一种剂量的治疗ITT人群, N = 2,035 (拉西地平: n = 1023; 阿替洛尔: n = 1012)至少有一个基线期及一个随后的可读扫描数据的患者完成
6、试验人群, N = 1,519 (拉西地平: n = 755; 阿替洛尔: n = 764)成为期4年研究的患者,Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.,剂量调整: 如果舒张压下降5mmHg，但仍不低于95mmHg,Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.,ELSA 用药情况,Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.,治疗相关的变化率: 颈动脉壁CBMmax,CBMmax - 完成试验人群,Zanchetti
7、 A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.,CBMmax 平均变化(mm),P=0.007,( mm / 年 ),( mm / 年 ),*,* 最终结果减去基线值,-40%,-38%,减少,无变化,增多,25.3%,31.3%,20.4%,14.8%,P=0.0036,颈动脉斑块消退患者 - 完成试验人群,斑块数量变化,53.9%,54.3%,60,50,40,30,20,10,0,Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.,患者百分比 (%),1.0,0.1,0.2,0.3,0.5,1.5,
8、2.0,ELSA: 心脑血管事件和死亡,心肌梗塞,中风,所有死亡,心绞痛住院,其他次要心血管事件,所有严重不良事件,拉西地平(n=1177),阿替洛尔(n=1157),17,14,33,17,11,30,主要心血管事件,心血管死亡,8,201,18,9,27,4,13,17,27,186,拉西地平 较好,阿替洛尔较好,相对危险性及95% CI,事件类型,Zanchetti A et al. Circulation. 2002;106:2422-2427.,35%,18%,50%,23%,+55%,比较降压药抗动脉粥样硬化的作用活性药物vs 安慰剂（IMT为主要终点）,All ACEIsHete
9、rogeneity 2 = 18.1 P = 0.003BCAPSELVAAll bBsHeterogeneity 2 = 3.7 P = 0.05PREVENTAll trialsHeterogeneity 2 = 25.9 P = 0.001,*Control:Active,Trial,Difference (m/y, 95% CI),Favoursactive treatment,Favourscontrol,-100,0,100,-7 (-12 to -2) p = 0.01,n*,Baseline IMT (m)*,Change/y(m)*,-50,50,-10 (-33 to 13
10、) p = 0.41,-6 (-12 to 0.4) p = 0.07,929:1161390:39344:35434:428186:1911549:1780,893:912897:8941258:1259,8:712:-1211:-4,Wang JG, et al. Stroke 2006;37:1933.,KoshiyamaTopouchianPontremoliStantonELVERAAll trialsHeterogeneity 2 = 4.5 P = 0.34,*ACEIs:CCBs,Trial,Difference (m/y, 95% CI),FavoursCCBs,Favour
11、sACEIs,-100,0,100,-23 (-42 to -4) p = 0.02,11:1118:2116:1534:3563:63142:145,n*, : 680:720820:840792:7631057:1019,Baseline IMT (m)*,Change/y(m)*,22:-104-80:-40-65:-110-27:-48 0:-17,-50,50,比较CCBs vs ACEIs 抗动脉粥样硬化的作用（IMT为主要终点）,Wang JG, et al. Stroke 2006;37:1933.,CCB抗动脉粥样硬化的循证依据动物研究和人体研究细胞分子生物学机制,High
12、Blood Pressure and Cardiovascular Prevention, 1996; 5(Supplement 3): 57,前臂血流的增加 (%),正常血压者,高血压患者,乐息平治疗2月的高血压患者,* p0.05* p0.01,0,100,200,300,400,500,600,700,缓激肽,乙酰胆碱,*,*,高血压患者的内皮依赖性血管扩张,BAE JH, et al. Intern Jour of Cardio, 2005 ;101 : 377-383,老年冠心病患者内皮功能：FMD,0,1,3,4,5,安慰剂 ( n= 48 ),2,FMD(%),4.72.1,4.
13、71.1,乐息平 (4mg/ 天) ( n= 48 ),4.21.6,4.41.5,apo-E 基因敲除小鼠的主动脉粥样硬化面积,Cristofori P, et al. Journal of Hypertension, 2000;18:1429-1436,apo-E 缺乏小鼠是与目前人类动脉粥样硬化损害最接近的动物模型之一，标本用油红染色,拉西地平组：3 mg/kg/天，10周,对照组：赋形剂，10周,CCB抗动脉粥样硬化的循证依据动物研究和人体研究细胞分子生物学机制,动脉粥样硬化形成分子机制,改善内皮功能：大鼠主动脉内皮细胞释放NO,Crespi F, et al. Neurosci Le
14、tters, 2001; 298: 171-174,内皮NO水平(电流测定值),* p 0.01,apo-E 基因敲除小鼠增高的血浆内皮素水平,apo-E 缺乏小鼠的血浆内皮素水平显著升高，且与其主动脉粥样硬化损害程度密切相关 C57BL/6为无apo-E 缺乏的野生型小鼠,* 对照：apo-E 缺乏小鼠 给予赋形剂,Cristofori P, et al. Journal of Hypertension, 2000;18:1429-1436,拉西地平治疗52周对高血压患者血清脂质过氧化酶活性的影响,Yamakado, 1994,用拉西地平前,0,1,2,4,5,3,血清脂质过氧化酶(nmol
15、/ml),用拉西地平后,* p 0.05,*,6,7,正常饮食ApoE缺乏小鼠,肾组织匀浆TBARS含量( nmol/g ),* p 0.01* p 0.001（与高脂饮食ApoE缺乏小鼠比较）,107.51.85,高脂饮食ApoE缺乏小鼠,151.58.80,99.59.08,高脂饮食ApoE缺乏小鼠+拉西地平(1mg/ Kg),高脂饮食ApoE缺乏小鼠+拉西地平(3mg/ Kg),高脂饮食ApoE缺乏小鼠肾组织过氧化反应,*,*,*,TBARS 为脂质过氧化反应的主要终产物之一，其水平可评价氧化应激反应强度,Kyselovic J, et al. J Pharmacol ExpTher,
16、2005; 315: 320- 328,BAE JH, et al. Intern Jour of Cardio, 2005 ;101 : 377-383,抗炎作用：老年冠心病患者hs CRP,0,0.2,0.6,0.8,1.0,安慰剂 ( n= 48 ),0.4,Hs-CRP(mg/ dl),0.170.29,乐息平 (4mg/ 天) ( n= 48 ),1.2,0.400.45,0.550.78,0.280.59,抗炎作用：TNF-诱导的内皮细胞粘附分子表达,Journal of Hypertension, 1999;17: 1837-1841,细胞粘附分子表达的减少 (%),氨氯地平,拉
17、西地平,乐卡地平,0,-10,-20,-30,-40,-50,-60,-70,-80,-90,抗炎作用：人巨噬细胞分泌基质金属蛋白酶-9( MMP-9 ),Bellosta S, et al. J Pharmacol ExpTher, 2001; 296: 736-743,# P 0.05# P 0.01（与仅用PMA比较）,* P 0.01（与未用药的空白对 照比较）,空白对照,拉西地平,硝苯地平,经巴豆油酯（PMA）诱导后，人巨噬细胞表达MMP-9显著增加，而乐息平显著抑制 其表达，是其抗动脉粥样硬化作用机制基础之一,MMP-9表达(荧光单位),通过阻断钙内流，CCBs可能在降低血压的同时可以预防、稳定甚至逆转动脉粥样硬化性病变。有研究显示，在冠脉，在颈动脉，CCBs都对动脉粥样硬化斑块都有一些有益的作用，在颈动脉，还可延缓动脉内中膜增厚的速度。在人类和实验动物，有证据显示，拉西地平对影响动脉粥样硬化疾病进程的胆固醇、内皮功能、氧化应激以及炎症反应等病理过程都有一些有益作用。多种细胞与分子机制也支持拉西地平可能具有影响动脉粥样硬化疾病进程的作用。,小结,谢谢！,
