1、规范使用阿司匹林,抗血小板治疗是预防及治疗心脑事件的重要步骤阿司匹林 vs. 其他抗血小板药物的不同阿司匹林在中国的应用不足现状规范使用阿司匹林的若干问题,动脉粥样血栓形成 心血管疾病共同的病理过程,事件/后果不稳定性心绞痛 心肌梗死心血管死亡缺血性卒中/TIA周围动脉缺血性疾病,ACS,Stary HC et al. Circulation. 1995; 92: 135574Fuster V et al. Vasc Med. 1998; 3: 2319.,危险因素（吸烟、高血压、血脂异常、糖尿病、肥胖、代谢综合症）,血管内皮功能受损血小板活化聚集,心脑血管事件是全球首要死亡原因,暴力,自伤,
2、卒中,交通事故,结核,冠心病,HIV/AIDS,高血压心脏病,糖尿病,气管、支气管、肺病,下呼吸道感染,慢性气道阻塞性疾病,卒中,冠心病,15-59岁,60岁以上,78.3万,133.2万,468.9万 582.5万,2002年全球因各种原因死亡人数对比（万人）,WHO统计数据, http:/www.who.int/en/,2002年中国因心脏病死亡人数为70.3万人 因卒中死亡人数为165.3万人,全球第2,全球第1,心脑血管事件是中国首要死亡原因,WHO统计数据, http:/www.who.int/en/,血小板在动脉血栓性疾病中起着何种作用呢？,血栓形成过程中有血小板的激活,Activ
3、ation,2,Thrombin,ADP,5 HT,TXA2,Handin RI. Harrisons Principles of Internal Medicine. Vol 1. 14th ed. NY, NY: McGraw-Hill; 1998:339-345.Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.,血小板激活通道,血小板激活,纤维蛋白原,纤维蛋白结合位点,ADP,凝血酶,血小板,鉴于血小板的这种作用 抗血小板治疗 在抗动脉硬化及血栓性疾病具 有重要意义,血小板的活化聚集途径及阿司匹林的作用机制,生理性刺激 炎症性刺激,COX-1酶活化,COX-
4、2酶活化,血小板TXA2,蛋白酶释放,血管内皮PGI2,各种PG合成,炎性介质,肾脏PGE2,血小板活化聚集,炎症反应,阿司匹林,Vane, J. R; Nature 367, 215-216 (1994),阿司匹林抑制血小板聚集，防止血栓形成,细胞膜磷脂,花生四烯酸,内过氧化物PGG2、PGH2,血小板活化血管收缩平滑肌细胞增生,刺激,环氧化酶,阿司匹林,PGI2,抑制,促进,血管内皮,血小板,TXA2,作用机制,心脑血管病的预防策略,WHO指南指出:心脑血管病的预防应以所有人群和高危人群相结合的策略简单有效的预防方法，包括联合应用阿司匹林，就可以控制50的致死或致残率,在无冠心病.心肌梗死
5、患者 阿斯匹林能否作为预防用药? 阿司匹林作为冠心病一级预防证据?,22,071名男性医师既往无心肌梗死、卒中、TIA病史,随机化分组,0 随访期 60.2月,研究设计,N Engl J Med 1989,321:129-35,阿司匹林组：n=11,037; 325mg/次, 1次/隔日,安慰剂组：n=11,034; 1次/隔日,一级预防研究内科医生健康研究Physicians Health Study(PHS),试验药物包装,研究对象全部为临床医生、用药依从性极高 随访率极高：事件随访率99.7%，死亡随访率100%,Physicians Health Study 阿司匹林显著降低健康男性首
6、次心肌梗死危险,N Engl J Med 1989,321:129-35,首次心肌梗死 44,首次致死性心肌梗死 66,P65岁的健康女性N Engl J Med 2005, 352:1295,首次心脑血管事件危险降低 26% (p=0.008),心肌梗死危险降低 34% (p=0.04),缺血性卒中危险降低 30% (p=0.05),小剂量阿司匹林不增加出血性卒中危险和胃肠道不良事件发生率,Womens Health Study 小剂量阿司匹林安全性良好,%,N Engl J Med 2005, 352:1295,阿司匹林,安慰剂,P=NS,患者比率,P=NS,%,患者比率,出血性卒中,胃肠
7、道不良事件,一级预防对象(无心脑血管疾病),肥胖,家族史,高血脂,吸烟,糖尿病,高血压,缺乏运动,高龄,冠心病患者使用阿斯匹林 作为二级预防能否获益?,阿司匹林心血管事件二级预防研究,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,ATC荟萃分析Collaborative meta-analysis of randomisedtrials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high ris
8、k patients抗血小板治疗预防高危患者死亡、心肌梗死及卒中的随机临床试验协作荟萃分析,ATC荟萃分析,287项研究荟萃分析 135,000例抗血小板治疗与安慰剂比较 77,000例 不同抗血小板治疗方案的比较,BMJ2002;324:7186,ATC荟萃分析阿司匹林显著降低既往心肌梗死患者的血管事件危险,P值 0.001 0.002 0.0006 0.02,校正后的血管事件发生率,阿司匹林,安慰剂,阿司匹林使心脑血管事件危险降低 25%,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,阿司匹林 Vs 安慰剂,ATC荟萃
9、分析阿司匹林显著降低急性心肌梗死患者的血管事件危险,P值 0.001 0.02 0.001 0.001,校正后的血管事件发生率,阿司匹林使心脑血管事件危险降低 30%,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,阿司匹林 Vs 安慰剂,ATC荟萃分析阿司匹林为冠状动脉疾病患者带来收益,不稳定心绞痛,冠状动脉血运重建,稳定型心绞痛,总体,危险比（可信区间）阿司匹林 vs. 对照组,危险降低,P0.0001,46%,53%,33%,37%,有利于阿司匹林,有利于对照组,Antithrombotic Trialists Col
10、laboration. BMJ 2002;324:71-86,阿司匹林 Vs 安慰剂,急性冠脉综合征阿司匹林初始剂量150-300mg/d，1-7天后100mg/d（75-150mg/d）长期应用。,阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 2005 中国专家共识,慢性稳定型心绞痛、既往心肌梗死阿司匹林 100mg/d（75-150 mg/d），长期应用,阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 中国专家共识,冠状动脉旁路移植术建议术前不必停用阿司匹林，术后24小时开始口服阿司匹林100mg/d（75-150mg/d），长期服用,阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 2005 中国专
11、家共识,择期PCI建议阿司匹林口服100-300mg/d预处理2-3d 术后阿司匹林100300 mg/d继续长期服用,阿司匹林在动脉硬化性心血管疾病中的临床应用 中国专家共识,权威指南推荐阿司匹林100mg长期用于心脑血管疾病一级/二级预防,冠状动脉疾病以及动脉粥样硬化性血管疾病的患者均应长期服用阿司匹林100mg/日（75-150mg/日),美国心脏协会,欧洲心脏病协会,欧洲动脉粥样硬化协会,欧洲高血压协会,美国糖尿病协会,美国医师学会,如何认识阿司匹林与其他抗血小板药物 在血栓性疾病中的应用,目前抗血小板药物,COX1抑制剂：阿司匹林ADP抑制剂： 抵克力得 氯吡格雷GP IIb/III
12、a抑制剂 阿昔单抗 依替巴肽 替罗非班,ADP = adenosine diphosphate, TXA2 = thromboxane A2, COX = cyclooxygenase.Schafer AI. Am J Med. 1996;101:199-209.,胶原凝血酶TXA2,ADP,TXA2,ADP,磷酸二酯酶,ADP,激活,COX,双嘧达莫,cAMP,不同抗血小板制剂的作用机制,GP IIb/IIIa受体阻滞剂,抗栓：阿司匹林 vs. 氯吡格雷,0 随访期 36月,缺血性卒中、MI或有症状的动脉粥样硬化性外周动脉疾病患者,随机化分组,阿司匹林组：n=9586; 325mg/天+安慰
13、剂,氯吡格雷组：n=9599; 75mg/天+安慰剂,阿司匹林和氯吡格雷的直接对照研究,CAPRIE研究,CAPRIE Steering Committee. Lancet 1996; 348: 132939.,CAPRIE研究阿司匹林预防MI效果优于氯吡格雷,CAPRIE研究亚组分析,-40 -30 -20 -10 0 10 20 30 40,MI,卒中,PAD,P=0.66,P=0.26,P=0.0028,有利于阿司匹林,有利于氯吡格雷,相对危险降低（）,亚组间疗效具有显著差异（p=0.042）近80差异源于PAD（周围动脉疾病）,CAPRIE Steering Committee. La
14、ncet 1996; 348: 132939.,N Engl J Med 2006,354:1,Clopidogrel and Aspirin versus Aspirin Alonefor the Prevention of Atherothrombotic Events,CHARISMA,阿司匹林、氯吡格雷加阿司匹林预防动脉粥样硬化事件的对照研究,研究目的,对于心脑血管事件高危患者和心血管疾病患者长期合并使用阿司匹林与氯吡格雷是否比单用阿司匹林能带来更多益处,CHARISMA,研究设计,CHARISMA,*心脑血管事件高危患者：包括2类人群 一级预防人群: 具有多个动脉粥样硬化危险因素人群
15、， 二级预防人群: 已有冠心病患者，脑血管病患者，症状性外周动脉疾病患者,N Engl J Med 2006,354:1,研究目标,CHARISMA,主要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡次要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡、因 不稳定心绞痛、TIA或血管成型术住院安全性终点：严重出血、中度出血、致命性出 血和颅内出血,N Engl J Med 2006,354:1,0 6 12 18 24 30,10,8,6,4,2,0,月,主要终点累积发生率（）,阿司匹林组,阿司匹林氯吡格雷组,P=0.22,CHARISMA,主要终点,阿司匹林组与阿司匹林氯吡格雷组比较,N Engl J Med 2006,
16、354:1,疗效主要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡,(所有人群),次要终点事件累积发生率（）,20,15,10,5,0,6,12,18,24,30,0,氯吡格雷+阿司匹林组次要终点事件减少，但出血并发症显著增高,CHARISMA,次要终点,血管事件 94例中重度出血 93例净获益 ？,阿司匹林氯吡格雷,阿司匹林,N Engl J Med 2006,354:1,疗效次要终点：心肌梗死、卒中、心血管死亡、因不稳定心绞痛、TIA或血管成型术住院,CHARISMA,安全性分析,氯吡格雷组出血并发症显著高于单纯阿司匹林组,1,0,2.5,利于氯吡格雷,利于阿司匹林,安全性终点 RR（95CI） P值,
17、重度出血 1.25(0.97-1.61) 0.09中度出血 1.62(1.27-2.10) 0.001,中度出血：需要输血治疗，但尚未到达重度出血程度重度出血：致命性出血，颅内出血，或导致血流动力学障碍、需要补充容量、强心或手术治疗的出血,CHARISMA,亚组分析,一级预防人群(高危因素亚组)氯吡格雷+阿司匹林组死亡率显著增高,（）,2,0,6,4,全因死亡率,心血管死亡率,5.4,3.8,3.9,2.2,P=0.04,P=0.01,氯吡格雷组,阿司匹林组,严重出血率,2.0,1.2,P=0.07,严重出血率,2.2,1.4,P=0.07,无症状亚组：因多种心脑血管疾病高危因素入组者，n=3
18、284,CHARISMA,亚组分析,二级预防人群(心脑血管疾病亚组)氯吡格雷+阿司匹林组出血率显著增高,（）,2,0,6,4,全因死亡率,7.9,P=0.046,氯吡格雷组,阿司匹林组,严重出血率,1.6,1.4,P=0.39,中度出血率,2.1,1.3,P0.001,有症状亚组：入选时即有确诊的心脑血管疾病患者,n=12153,8,6.9,一级预防：阿司匹林疗效优于阿司匹林氯吡格雷二级预防：心血管疾病患者，阿司匹林疗效 优于阿司匹林氯吡格雷中重度出血：阿司匹林氯吡格雷显著高于单纯 阿司匹林,CHARISMA,结 论,N Engl J Med 2006,354:1,荟萃分析显示：小剂量阿司匹林
19、安全性最好,目的：评估各类抗血小板药的出血风险1988-2002年发表的51个临床试验,Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:4047, 2004.,荟萃分析显示：小剂量阿司匹林安全性最好,60504030201000,ASA325mg1409,双嘧达莫3304,氯吡格雷18574,IV GPIIb/IIIa22501,口服 GPIIb/IIIa20529,出血事件发生率,Victor L et al. Am. J. Hematol. 75:4047, 2004.,患者数,出血并发症发生的频率与抗血小板药物种类有关,建议医生使用通过临床试验证实的有效的低剂 量阿
20、司匹林。 现有证据支持阿司匹林75-100mg/日长期治疗以防高危患者发生严重血管事件。,阿司匹林作为防治心脑血管事件的基石,ESC专家共识,氯吡格雷的作用是否优于阿司匹林，在调整因素后统计学上仍具有不确定性，且权威指南并未认同其疗效优于阿司匹林。患有心、脑血管或外周动脉疾病的高危病人，如果对低剂量阿司匹林有禁忌，氯吡格雷是比较合适的替代药物。,氯吡格雷可作为辅助治疗,ESC专家认为,缓释双嘧达莫与低剂量阿司匹林合用可以用于 治疗脑缺血事件。 但不建议这种阿司匹林加双嘧达莫联合治疗用于 缺血性心脏病患者。,双嘧达莫不建议与阿司匹林联合治疗冠心病,ESC专家认为,对于未准备行早期血运重建治疗的急
21、性冠脉综合 征患者，GP IIb/IIIa受体阻滞剂治疗的获益风险 比尚不确定。 对于行PCI治疗的患者，加入静脉GP IIb/IIIa阻 滞剂有利于降低手术相关的栓塞并发症。,阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班,GP IIb/IIIa受体阻滞剂,ESC专家认为,我国阿司匹林应用中的问题及困饶 1、阿斯匹林应用不普遍 2、 阿斯匹林的剂量不足 3、 顾虑出血的风险,中国阿司匹林的使用率CHD：14.38%*卒中: 14%*,* IMS: diary in Shanghai in 2003* Comments from president of CMA in Tiantan Intl.Stroke C
22、ongress,中国阿司匹林使用率低得令人忧心,阿司匹林使用剂量不足我国常见问题,杨靖等，中国医药导刊2005;7(2)：116-119张涓等，中华全科医师杂志2005;4(7)：412-415,我国门诊服用阿司匹林的患者超过60%剂量不足，仅25-74mg/日,阿司匹林剂量过低的原因,非心内科医生指导错误18%的医生尚不了解阿司匹林的最佳剂量门诊随访中忽略询问使用情况20%的医生门诊随访时未询问阿司匹林的剂量患者担心不良反应,杨靖等，中国医药导刊2005;7(2)：116-119张涓等，中华全科医师杂志2005;4(7)：412-415,“对来就诊的患者,我会处方阿司匹林, 并叮嘱其坚持长期
23、服用”,尚有50的患者未从他们的医生那里获得关于接受阿司匹林治疗的益处的忠告,He J, et al. JAMA 1998;280:19305,心血管事件/每1000名患者,14,12,10,8,6,4,2,0,2,总死亡率,心血管性死亡,心梗,总卒中,缺血性卒中,出血性卒中,获益,风险,阿司匹林治疗获益远远大于风险,强调规范使用阿斯匹林,1. 合适的剂量 2. 长期的应用 3. 最佳的剂型,100mg阿司匹林,可阻断 92.6患者的血小板 聚集,50mg阿司匹林,25mg阿司匹林,仅阻断 65.9患者的血小板 聚集,仅阻断 51.8患者的血小板聚集,1. 刘芳、李金、王新德。中国临床神经学。
24、2004, 12(1): 26-28.2. Syrbe G, et al. Clin Appl Thomb He most. 2001, 3:209-213.3. Sobol AB, Watala C. Diabetes Res Clin Pract, 2000, 50:1-16.,100mg抑制血小板功能的最佳剂量,100,mg 阿司匹林 /天,100mg,200mg,300mg,400mg,500mg,血小板释放反应（%）,100mg,80,60,40,20,阿司匹林（mg）,阿司匹林在100mg时抑制血小板聚集作用最明显,阿司匹林长期使用最佳剂量100mg,阿司匹林长期使用最佳剂量100
25、mg,小剂量阿司匹林（75-150mg/d）可以有效用于高危患者严重血管事件的长期预防,ATC 荟萃分析证实：小剂量阿司匹林发挥最大效应,Antithrombotic Trialists Collaboration. BMJ 2002;324:71-86,P0.0001,应当注意,长期使用阿斯匹林的冠心病患者 不能随意减量及停药,长期使用阿司匹林带来最大收益,中途停用阿司匹林导致心脑血管事件发生率显著升高,p=0.001,ST段抬高急性冠脉综合征发生率,%,Ferrari E et al.J Am Coll Cardiol. 2005 Feb 1;45(3):456-9,长期应用使用越久，生存
26、优势越显著,Califf RM et al. Am J Cardiol. 2002 15;89(6):653-661,一直服用阿司匹林开始服用后来未坚持服用从未用过者,0,5,10,15,20,0.2,0.4,0.6,0.8,0,1.0,时间（年）,20年生存率,0.2,0.4,0.6,0.8,0,0,5,10,时间（年）,10年生存率,1.0,使用阿司匹林越久总体医疗费用节省愈多,Global Health Economics & Outcomes Research,从服用ASA第一年起，即开始节省总的医疗开支,-600,-500,-400,-300,-200,-100,0,1年,3年,5年
27、,10年,15年,20年,-7,-73,-34,-202,-349,-491,节省的花费（ ）,时间,不同的阿斯匹林 临床疗效是否一致？,阿斯匹林分2类：胃溶及肠溶胃溶：胃部溶解,吸收快但胃部不良反应 较大肠溶：肠道崩解,胃部不良反应小,溶解点,与普通阿司匹林比较胃肠道不良反应减少,60%,精确肠溶的拜阿司匹灵，最大限度降低胃肠道不良反应,拜阿司匹灵精确肠溶，更多受益,拜阿司匹灵包衣水为介质抗酸能力强肠内释放,其他阿司匹林包衣有机介质抗酸能力弱胃内部分溶解,拜阿司匹灵胃内不溶解，不损伤胃粘膜,酸性环境中溶出率为,0,拜阿司匹灵,仿制品阿司匹林1,仿制品阿司匹林2,仿制品阿司匹林3,体外酸性环境
28、中的溶出率,%,拜阿司匹灵肠道内缓慢释放，不损伤肠粘膜,大多数患者因其他ASA不耐受转而接受拜阿司匹灵100mg治疗,患者改服拜阿司匹灵100mg 两年的顺应性达到 84.3,时间：1995年11月至1998年5月目的：评估拜阿司匹灵100mg肠溶片在预防心脑血管发病疗效和长期应用时的耐受性,拜阿司匹灵100mg上市后临床监测研究,拜阿司匹灵精确肠溶，更多受益,正在进行的临床研究-AAAT,评价小剂量阿司匹林能否预防无症状动脉粥样硬化患者的新发CV事件，包括致死性和非致死性冠状动脉事件和脑血管事件，以及全因死亡。,研究目的,研究设计,阿司匹林：100mg/d，8年,安慰剂,无症状动脉粥样硬化人
29、群(50-79岁）,随机双盲,随访期,8年,主要终点：心肌梗死和卒中（致死性和非致死性）,AAAT：Aspirin Asymptomatic Atherosclerosis Trial, 阿司匹林无症状性动脉粥样硬化研究,正在进行的临床研究-ASPREE,ASPREE观察小剂量肠溶阿司匹林对老年人严重CV事件一级预防作用的随机安慰剂对照研究。次要目的包括观察该年龄段重要疾病的发病率，如痴呆、认知减低和癌症,研究目的,研究设计,本研究将对70岁的20, 500例受试者进行5年随访研究，观察小剂量肠溶阿司匹林对老年患者心脑血管事件的预防作用。,ASPREE将对年龄70岁的20, 500例受试者平均
30、随访5年,ASPREE: ASPirin in Reducing Events in the Elderly, 阿司匹林减少老年人事件率,正在进行的临床研究 - J-PAD,首次研究小剂量阿司匹林对2型糖尿病患者血管事件一级预防作用的大规模、随机、对照研究。同时也是日本最大的内科医生发起的研究。,研究目的,研究设计,ASA 81mg/d或阿司匹林100mg/d(n=1225),无ASA (n=1225),2型糖尿病男性或女性(30岁,85岁)心电图无Q波或缺血ST段改变(n=2450),随机,随访期,两组出现显著差异时终止,主要终点：CV死亡，直接或间接与心肌梗死或缺血性心脏病相关,J-PAD: Japanese Primary prevention of atherosclerosis with Aspirin for Diabetes, 日本一级预防：阿司匹林预防糖尿病动脉粥样硬化,最佳疗程-长期使用,一般最佳剂量-100mg/日,最佳剂型-拜阿司匹灵,预防心血管事件,阿司匹林应用总结,应用扩展到高危因素及心脑血管疾病人群,阿司匹林 在心脑血管疾病的 预防及治疗中具有重要的地位,Thank You,
