1、中山大学肿瘤防治中心内科毕锡文2014.09.10,CD30淋巴瘤治疗的新靶点,内容提要,CD30简介CD30在淋巴瘤中的表达CD30在淋巴瘤中的预后意义CD30靶向治疗,CD30概述,又名Ki-1, Ki-1 antigen, TNFRSF8, D1S166E)肿瘤坏死因子受体超家族成员主要表达于霍奇金淋巴瘤和间变大细胞淋巴瘤对不同肿瘤细胞发挥不同的促增殖和促凋亡作用正常组织中表达很少，是理想的治疗靶点在多种淋巴瘤的诊断和预后中发挥作用,CD30在淋巴瘤中的研究历史,1982,首次发现：HL和RS细胞1,2,在激活的淋巴细胞和ALCL中首次发现表达3,4,1985,证实CD30为TNF受体超
2、家族成员6,1992,1988,CD30+淋巴瘤作为ALCL纳入在Kiel分类中5,首次在HL患者中进行CD30靶向治疗试验7,8,1. Schwab U et al. Nature. 1982;299(5878):65-67. 2. Stein H et al. Int J Cancer. 1982;30(4):445-459. 3. Stein H et al. Blood. 1985;66(4):848-858. 4. Stein H et al. Blood. 2000;96(12):3681-3695. 5. Inghirami G et al. Semin Diagn Pathol
3、. 2011;28(3):190-201. 6. Drkop H et al. Cell. 1992;68(3):421-427. 7. Falini B et al. Lancet. 1992;339(8803):1195-1196. 8. Deutsch YE et al. Leuk Lymphoma. 2011;52(9):1641-1654. 9. Gruss H-J et al. Blood. 1994;83(8):2045-2056. 10. Duckett CS et al. Mol Cell Biol. 1997;17(3):1535-1542. 11. de Claro RA
4、 et al. Clin Cancer Res. 2012;18(21):5845-5849. 12. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Non-Hodgkins Lymphomas (Version 2.2013). 2013 National Comprehensive Cancer Network, Inc. Available at NCCN.org. Accessed November 6, 2013.,CD30的多能性诱导增殖、细胞周期停滞以及凋亡,Chiarle R et al. Na
5、t Rev Cancer. 2008;8(1):11-23. Al-Shamkhani A. Curr Opin Pharmacol. 2004;4(4):355-359.,CD30 promoter,CD30+ cell,CD30,Alternate pathway,Canonical pathway,Cell cycle arrestApoptosis,WT NPM,JUNB,CD30在HL中的作用:介导HRS细胞与肿瘤微环境的相互作用,Kppers R. Nat Rev Cancer. 2009;9(1):15-27.,HRS细胞仅占HL肿瘤中的1%肿瘤其余部分由多种免疫细胞组成HRS细
6、胞通过CD30等表面受体与微环境中的免疫细胞相互作用,嗜酸性粒细胞,HE染色,CD30染色,CD3染色,内容提要,CD30简介CD30在淋巴瘤中的表达CD30在淋巴瘤中的预后意义CD30靶向治疗,经典的CD30+淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤：CD30最早发现于RS细胞中1,2间变大细胞淋巴瘤：是分类依据之一3,Stein H et al. Int J Cancer. 1982;30(4):445-459. Schwab U et al. Nature. 1982;299(5878):65-67. Stein H et al. Blood. 1985;66(4):848-858. von Wasiele
7、wski R et al. Am J Pathol. 1997;151(4):1123-1130. Delsol G et al. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008:312-316.Mason DY et al. In: WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2
8、008:317-319. Kinney MC et al. Am J Surg Pathol. 1993;17(9):859-868.,经典的CD30+淋巴瘤,霍奇金淋巴瘤的CD30染色见于HRS细胞,ALCL的CD30染色见于几乎全部肿瘤细胞,CD30在霍奇金淋巴瘤中的表达,CD30是霍奇金淋巴瘤中鉴别经典型HL和NLPHL的重要标志物1-3,von Wasielewski R et al. Am J Pathol. 1997;151(4):1123-1130. von Wasielewski R et al. Am J Pathol. 1997;150(3):793-803. NCCN C
9、linical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines): Hodgkin Lymphoma (Version 2.2013). 2013 National Comprehensive Cancer Network, Inc. Available at NCCN.org. Accessed November 6, 2013.,95%,5%,亚型百分比4,CD30在HL中持续且稳定表达,CD30+淋巴瘤在SGN-35治疗后仍然有稳定且持续的CD30表达,Barlett NL et al. J Hematol Oncol. 2014; 7:
10、 24,HL接受SGN-35治疗前,HL接受SGN-35治疗后,既往SGN-35治疗后CR/PR的HL/ALCL患者，复发/进展后再次给予SGN-35仍然有效,CD30在B-NHL中的表达,CD30在B-NHL中表达水平不一，但在DLBCL中有重要意义1,2,Falini B et al. Blood. 1995;85(1):1-14. 2. Swerdlow SH et al, eds. WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. 4th ed. Lyon, France: IARC; 2008.
11、 3. Pallesen G et al. Histopathology. 1990;16(4):409-413. 4. Eow GI et al. Med J Malaysia. 2006;61(4): 416-421. 5. Gardner LJ et al. Arch Pathol Lab Med. 2001;125(8):1036-1041. 6. Noorduyn LA et al. J Clin Pathol. 1994;47(1):33-37. 7. Pileri SA et al. Am J Pathol. 2003;162(1):243-253. 8. Higgins JP
12、et al. Am J Clin Pathol. 1999;112(2):241-247.,37%,29%,9%,12%,7%,2%,0.9%,1.4%,0.8%,3%,2.5%,亚型百分比2,CD30在T-NHL中的表达,CD30表达见于约30%的T-NHL1,参考文献见脚注,亚型百分比2,3,CD30染色技术存在的问题,在一项质控研究中，近1/4的实验室存在CD30染色质量缺陷随着参与的实验室数目增多，染色缺陷的比例也逐渐升高,90%的染色缺陷是由假阴性或染色不足所致抗体浓度过低或HIER时间过短是主要原因,Wasik MA et al. Pathobiology. 2013;80(5):
13、252-258.,内容提要,CD30简介CD30在淋巴瘤中的表达CD30在淋巴瘤中的预后意义CD30靶向治疗,CD30对于淋巴瘤预后的影响,结果不一：积极？消极？无影响？1-4CD30在不同细胞系内发挥的作用不同？PTCL-NOS：CD30表达者预后较差3DLBCL：CD30表达者预后较好，但在EBV+DLBCL中则相反4NKTCL：总体预后无影响，I期患者CD30表达者预后差,Delabie J et al. Blood. 2011;118(1):148-155. Kuo T-T et al. Int J Surg Pathol. 2004;12(4):375-387. Savage KJ.
14、 Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008:280-288. Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715-2724.,CD30在PTCL-NOS中是不良预后因子,80%以上的细胞表达CD30的患者预后很差，5y-OS下降40%(19% vs 32%),Savage KJ et al. Blood. 2008;111(12):5496-5504.,CD30在DLBCL中的预后意义,在DLBCL中，CD30表达可改善预后,Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715-2724.,CD30+DL
15、BCL中，EBV+者预后更差,EBV+DLBCL的CD30表达率显著高于EBV-DLBCL(42% vs 14%)在EBV+DLBCL中，CD30阳性者预后更差(文中数据未给出)EBV感染与CD30之间存在协同作用？,CD30在DLBCL中的预后意义,CD30+DLBCL存在某些基因表达的上调和下调,Hu S et al. Blood. 2013;121(14):2715-2724.,CD30在NK/T细胞淋巴瘤中的预后意义,在I-IV期患者中不影响预后,在I期患者中CD30+预后差,Data from SYSUCC cohort,CD30对于淋巴瘤预后的影响不一致原因？,在不同细胞系中发挥的
16、作用不同？促增殖vs.促凋亡与EBV感染等因素相互作用？治疗手段可影响预后CD30染色缺陷较为常见CD30阳性的cut-off不一致(10%80%),内容提要,CD30简介CD30在淋巴瘤中的表达CD30在淋巴瘤中的预后意义CD30靶向治疗,Brentuximab vedotin (SGN-35)作用机制,CD30单克隆抗体与抗微管药物MMAE组成的Antibody Drug Conjugate (ADC),CD30靶向免疫治疗,mAb-细胞毒药物耦合剂（ADC）疗效优于单纯mAb可溶性CD30的中和作用CD30多样的生物学效应,Brentuximab vedotin in R/R HLII期
17、研究结果,Younes A, et al. J Clin Oncol. 2012; 30(18): 2183-2189,2011年FDA批准用于复发/难治HL和ALCL,Brentuximab vedotin in R/R ALCLII期研究结果,Pro B, et al. J Clin Oncol. 2012; 30(18): 2190-2196,2011年FDA批准用于复发/难治HL和ALCL,Brentuximab vedotin in 复发DLBCLII期研究结果,Jacobsen ED, et al. ICML 2013. Abstract 304.,SGN-35单药治疗复发DLBC
18、L1.8mg/kg，q3w，直至进展或产生不可耐受毒性共入组25例患者最佳反应ORR = 44%(11/25)CR = 20% (5/25)PR = 24% (6/25)SD = 12% (3/25)中位缓解持续时间未达到（0.1-48.1mos）,Brentuximab vedotin 正在进行的临床研究,Chen XR, et al. Oncotargets and Therapy. 2014; 7: 45-56,Brentuximab vedotin (SGN-35)毒性,Younes A, et al. J Clin Oncol. 2012; 30(18): 2183-2189,总结,CD30是TNFR家族成员，其生物学效应取决于所表达的细胞系多种淋巴瘤均有表达，对诊断和预后判断有一定意义染色技术和结果需要进一步完善和同质化SGN-35是单抗耦合细胞毒药物的经典案例CD30靶向治疗在淋巴瘤中具有一定前景,
