1、,血管炎治疗中免疫抑制剂的应用,主要内容, 免疫抑制治疗方案的不确定性 免疫抑制剂的分类, 免疫抑制剂的作用机制, 血管炎中免疫抑制剂的应用,血管炎治疗中免疫抑制剂的应用,一、血管炎的复杂性, 疾病的分类不同疾病, 疾病的严重程度同一疾病 受累器官的差异同一疾病, 机体的反应性同一疾病不同个体,一、治疗方案的不确定性,二、循证医学(Evidence-Based Medicine)的尴尬, 循证医学与经验医学：推翻了太多的推断、假说，,改变了我们的临床实践, 科学研究中的急功近利：荷兰学者的造假使得欧洲,心脏病协会的一个指南致80余万人死亡；美国贝尔实验室一名研究人员四年内的17篇论文全是水货；
2、,美国妇女健康协会雌激素的替代疗法被紧急叫停 循证医学的证据被不恰当的利用：制药企业资助的,研究结果较其它资金资助的平均被夸大4倍,一、治疗方案的不确定性,三、大数据(big data)时代的来临, 沃尔玛尿布与啤酒的故事, 医疗大数据：历史、现状与未来, 医疗大数据对统计学的要求：样本=全体，统计方,法=穷举,一、治疗方案的不确定性,四、精准医疗(Precision Medicine), 基础：个体化医疗+基因测序技术进步+大数据, 我国的精准医疗已经起步, 精准医疗的实质=精确诊断+精确治疗,一、治疗方案的不确定性,分类方法, 根据生物特性分类 根据作用机制分类 按代分类, 根据合成方法分
3、类,二、免疫抑制剂的分类,根据生物特性分为两大类：非生物性制剂：免疫亲合素结合类包括神经钙蛋白抑制剂如环孢素A、FK506等和雷帕霉素靶蛋白抑制剂如雷帕霉素等；抑制细胞分裂核酸代谢包括非选择细胞毒药物如硫唑嘌呤、环磷酰胺和淋巴细胞选择性如霉酚酸酯、来氟米特等；自然物质如皮质激素类和雷公藤内酯醇；虫草提取物FTY720。,二、免疫抑制剂的分类,根据生物特性分为两大类：, 生物性制剂：抗体类包括多克隆抗淋巴细胞如抗,淋巴细胞球蛋白、抗胸腺球蛋白、鼠单抗如抗CD3及人体化单抗如抗IL一2R链；融合蛋白质如CTLA4 Ig细胞因子及其受体IL-10、IL一4、TGF、IFN、IFN受体。,二、免疫抑制
4、剂的分类,根据作用机制又可分为五类：, 细胞因子合成抑制剂：CSA类、FK506, 细胞因子作用抑制剂：RPM、Leflunomide DNA/RNA合成抑制剂：MMF、BQR, 细胞成熟抑制剂：脱氧精胍素, 非特异性抑制细胞生长诱导剂：SKF105685,二、免疫抑制剂的分类,根据合成方法，免疫抑制剂大致可分为四类：, 微生物酵解产物：环孢菌素、他克莫司、雷帕霉素,及其衍生物咪唑立宾等, 完全有机合成物：烷化剂和抗代谢药二大类。包括,激素类(肾上腺皮质激素、糖皮质激素)、环磷酰胺、,硫唑嘌呤、氨甲蝶呤等, 半合成化合物：霉酚酸酯、脱氧精瓜素等, 生物制剂：抗胸腺细胞球蛋白、抗淋巴细胞球蛋白、
5、,各种单克隆抗体等。,二、免疫抑制剂的分类,根据其发展状况，免疫抑制剂大致可分为第一代 如强的松、雷公藤、硫唑嘌呤、抗淋巴细胞球蛋白等第二代 包括环孢素类和他克莫司第三代 主要药品为雷帕霉素、霉酚酸酯第四代 主要为生物制剂包括各种单克隆抗体等,二、免疫抑制剂的分类,近几年出现的新免疫抑制剂，有的已被FDA批准： 大环内酯类：依维莫斯(Everolimus),作用机制类似,于雷帕霉素, 生物制剂：贝拉希普(Belatacept),完全人CTLA4胞外区融合蛋白，阿法赛特(Alefacept), 与人IgG1Fc区连接的淋巴细胞功能相关抗原3CD2结合部分, 蛋白酶体抑制物：硼替佐米(Bortez
6、omib), 单克隆抗体：依库丽(Eculizumab),针对C5a，,ASKP1240，新的CD40单抗, 来氟米特活性代谢产物类似物FK778 (manitimus) JAK3 抑制剂,二、免疫抑制剂的分类,糖皮质激素的药理作用, 抗炎作用：抑制特异性和非特异性炎症，减轻急性炎症期的渗出、水肿和炎性细胞浸润减轻炎症后期的纤维化、硬化, 免疫抑制作用：抑制炎症细胞反应、抑制炎症介质,抑制细胞免疫、减少抗体、补体产生, 其它,三、免疫抑制剂的作用机制,雷公藤作用机制, 诱导T淋巴细胞的凋亡, 抑制淋巴细胞白介素2的产生及效应, 抑制淋巴细胞的增殖, 抑制核细胞因子NF B的活力，抑制VEGF，
7、抑制细胞粘附因子等,三、免疫抑制剂的作用机制,免疫亲和素类作用机制：,三、免疫抑制剂的作用机制,MHC/Ag,TCR,Ca2+CALCINEURIN,PHOSPHATASE,BLOCK,CsA,FK506FKBP12,CYCLOPHILIN,NFAT Activation *NFAT*NFAT,雷帕霉素作用机制：,三、免疫抑制剂的作用机制,Action of rapamycin,Rapamycin,No RapamycinReceptor ligation,P,S,TOR,TORS,Active site,TOR autophosporylationactivates downstream e
8、vents,e.g.P70 S6 kinaseactivates translation,Steric hindrance of function(autophosporylation ?)prevents activation oftranslation,FK-bindingprotein(FKBP)Serine,Rapamycin: FKBPcomplex,硫唑嘌呤作用机制, 通过在细胞分裂的S期阻断次黄嘌呤核苷酸的合成,而发挥抑制T及B淋巴细胞的增殖作用,三、免疫抑制剂的作用机制,环磷酰胺作用机制, 通过对核酸复制的影响而发挥细胞毒作用，主要作,用于S期，使细胞分裂受阻于G2期之前，对静
9、止期,细胞无影响,三、免疫抑制剂的作用机制,霉酚酸酯作用机制：MPA是一种高效、选择性、非竞争性、可逆性 的IMPDH抑制剂。在经典合成途径中起重要作用，可导致细胞内 GMP 和 GTP 的缺乏，抑制 DNA合成淋巴细胞的嘌呤合成完全依靠经典合成途径， 细胞将停留在S期而不再增殖，非淋巴细胞的嘌呤代谢可通过补救途径进行，因此骁悉不会引起骨髓抑制及肝肾毒性,三、免疫抑制剂的作用机制,下图总结了各种免疫抑制剂的主要作用环节,三、免疫抑制剂的作用机制,Therapeutic,monoclonals,T-cell,Drugsandother,treatments,IL-2R,G0,G0,G1,S,G2
10、/M,G1/0,STEROIDCTLA-4-FcFUSIONPROTEIN,U. V.,CYCLOSPORINFK506STEROID,RAPAMYCIN,AZATHIOPRINE(6MP)METHOTREXATEMIZORBINEMYCOPHENOLIC,BREQUINAR,CYCLOSPHOSPHAMIDEX-RAYS,Activationby antigen,IL-2response,DNAsynthase,Mitosis,ANTI: TCRCD3CD4/8CD45RB,LFA-1ICAM1,ANTI-IL-2RTOXINS,IL-2R,Cytokinesynthesis,儿童期血管炎是
11、一类复杂的多系统疾病，临床表现及严重性取决于受累血管的大小、部位、损伤的严重程度及基础病理学发病机制除了遗传背景及环境因素外，还与免疫包括体液免疫及细胞免疫功能异常有关，而感染往往是重要的诱因其治疗往往需要包括皮肤科、风湿免疫科、心脏科、肾脏科、神经科、消化科等多科协作,四、血管炎治疗中免疫抑制剂应用,用不用？用什么？单用还是联用？怎么用？免疫抑制剂的应用原则： 根据疾病的种类选择 根据疾病的严重性选择 根据药物的作用靶点选择,四、血管炎治疗中免疫抑制剂应用,IgA血管炎川崎病结节性多动脉炎ANCA相关性血管炎多发性大动脉炎原发性中枢神经系统血管炎,四、血管炎治疗中免疫抑制剂应用,诊断,以下肢
12、为主的紫癜或瘀斑，加下列任何一条可诊断 关节炎或关节痛 腹痛, 病理证实IgA沉积, 肾脏受累（蛋白尿和/或血尿）,IgA血管炎(Henoch Schnlein Purpura),治疗, 轻型病例：皮质类固醇应用有争议，焦点在于能不能预防肾脏损害？关键在于剂量、疗程，推荐：初,始足量，总疗程3个月, 严重病例：甲强龙冲击(30 mg/kg ,1g)后足量强,的松口服，总疗程根据病情决定, 威胁生命的病例(可能需要血浆置换)：甲强龙+环磷酰胺(750mg/m2)双冲击，总疗程同上(CTX总量150mg/kg),IgA血管炎,典型川崎病的诊断(AHA)：,发热持续至少5天，加下列标准中的4条, 双
13、侧结膜充血, 唇及口腔的变化 颈部淋巴结病 多形性皮疹, 四肢末端或会阴部改变排除类似表现的其它疾病,川崎病(Kawasaki disease),不完全(Incomplete)川崎病诊断发热持续至少5天，下列标准4条, 双侧结膜充血, 唇及口腔的变化 颈部淋巴结病 多形性皮疹, 四肢末端或会阴部改变超声心动图发现冠脉异常,川崎病,不典型(atypical)川崎病的诊断,发热持续至少5天，下列标准符合4条或10% 4.单个或多个神经病变 5.迁移性肺部侵润, 6.副鼻窦痛或X线片透光降低, 7、活检证实血管腔外嗜酸细胞侵润。,ANCA相关性血管炎,治疗, 诱导缓解：儿童资料很少，主要参考成人：糖
14、皮质,激素+CTX，近来的研究表明，生物制剂及血浆置,换效果不错, 维持治疗：霉酚酸酯、硫唑嘌呤, 难治病例：英夫利昔5 mg/kg，每月2次；利妥昔375 mg/M2/每周一次，共4次；IVIG2g/kg每月,一次,ANCA相关性血管炎,诊断(2009EULAR标准), 主动脉或其主要分支及肺动脉血管造影的典型改变，,加下列标准之一：, 周围脉搏缺如或跛行, 四肢血压差10mmHg, 主动脉或主要分支血管杂音, 高血压(收缩压或舒张压95百分位) 急性期反应蛋白升高(ESR/CRP),多发性大动脉炎,治疗, 糖皮质激素的诱导缓解率在60%，推荐剂量1mg，1-3月改为隔日顿服，维持1年以上，
15、但在减量过程中50%复发, 器官严重受累或威胁生命：CTX冲击, 存在使用MTX、硫唑嘌呤、英夫利昔单抗等的散在,报道,多发性大动脉炎,附：血管外科治疗适应症, Hypertension from stenotic coarctation of the,aorta or renovascular disease., End organ ischaemia or peripheral limb,ischaemia., Cerebral ischaemia., Aortic or arterial aneurysms, or aortic,regurgitation.,多发性大动脉炎,原发性中枢神
16、经系统血管炎（Childhood primarycentral nervous system vasculitis ，cPACNS），对儿童来说，往往是灾难性的，如果早期诊断，中枢神经系统的损害可能被逆转。,原发性中枢神经系统血管炎,目前使用的是2006年Benseler等改良的1988年,Calabrese的成人诊断标准：, 健康儿童新出现的神经系统损害和/或精神症状+血,管造影或中枢神经系统血管炎的组织学证据，而没有可以解释的系统性疾病。,原发性中枢神经系统血管炎,根据受累血管的大小和病程，将cPACNS分成三个亚型：血管造影阳性的非进行性的cPACNS血管造影阳性的进行性的cPACNS(
17、诊断以后3个月内出现新的损害为进展性)。这两型患儿均为中等和大血管受累，临床出现典型的神经定位表现如一侧感觉或运动神经缺陷等，全身炎性标记物及脑脊液前者多正常，后者多升高。颅脑MRI见病变血管区域的缺血性改变，血管造影可以狭窄、扭曲、串珠状改变甚至闭塞。,原发性中枢神经系统血管炎,血管造影阴性的cPACNS本型患儿受累的小血管，除了弥漫或局灶神经症状外，还可能有发热倦怠等，炎性标记物正常，但脑脊液细胞增多，蛋白增加。MRI表现为单侧或双侧单发或多灶性改变，白质及灰质均可受累。,原发性中枢神经系统血管炎,非进展性的cPACNS的患儿，3-6月的肝素抗凝，然后持续阿司匹林预防卒中，强的松用否还有争议后两种类型患儿的治疗除了抗凝外，包括每月CTX500750 mg/m2+强的松（初始计量2mg/kg/d），然后MMF或硫唑嘌呤18月。,原发性中枢神经系统血管炎,基础医学和临床医学的发展日新月异，我们的年代正在进入大数据精准医学的年代，精确诊断、精确治疗已经指日可待，不必迷信书本、不必迷信权威，但却需要不断更新自己的知识并且做出明晰的判断！,结语,谢谢,
