1、肿瘤分子靶向治疗进展,山东省立医院 王彩霞2008.10.25,肿瘤内科治疗的新时代,化学治疗 靶向治疗细胞毒性攻击 分子靶向性调节纠正病理过程 剂量限制性 最佳的生物效应 最大耐受量,有趣的现象,和传统医学理论不谋而合和肿瘤是慢性可控制性疾病的理念不谋而合,中医有： 辩证论治，同病异治，异病同治。分子靶向：辩的不是虚实寒热， 而是基因突变，受体，关键酶。 同病异治：转移性结直肠癌 C225，AVASTIN 异病同治：慢性髓性白血病CML 胃肠间质细胞瘤GIST 伊马替尼Gleevec,慢性病的治疗目的 1 良好的生活质量 2 长期存活分子靶向治疗的两大特点 1 有效且非细胞毒性 2 靶向性地
2、调控纠正病理生理过程,分子靶向药物研究开发 与临床迅速发展,单靶点到多靶点多靶点到多通路新靶点药物进入临床试验原有靶向药物扩大适应症研究,分类?,信号转导物质-小分子物质抗肿瘤单克隆抗体抗肿瘤血管新生药物,部分分子靶向药物进展-举例,优势人群的筛选 爱必妥扩大临床适应症 赫赛汀维持治疗的典范 美罗华,使用爱必妥如何筛选优势人群,西妥昔单抗（cetuximab，爱必妥）,爱必妥在转移性结直肠癌一线治疗的 两项研究CRYSTAL III 期临床研究OPUS 研究,CRYSTAL III 期临床研究:研究设计,分层分析: 地区ECOG 评分入组人群:随机入组 (n=1217)安全性分析 (n=120
3、2)ITT 人群 (n=1198),FOLFIRIIrinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion) + LV (every 2 weeks),ERBITUX + FOLFIRIERBITUX (IV 400 mg/m2 on day 1,then 250 mg/m2 weekly)+ irinotecan (180 mg/m2) + 5-FU (400 mg/m2 bolus + 2400 mg/m2 as 46-h continuous infusion)+ LV
4、(every 2 weeks),R,EGFR-expressing mCRC,Van Cutsem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000),CRYSTAL 研究KRAS 基因表达可评估人群,587 例患者进行 KRAS 表达状态检测,540 (45%) 例患者: KRAS 检测可评估,348 (64.4%) KRAS 野生型,192 (35.6%) KRAS 突变型,Group A: 105 (54.7%),Group B: 87 (45.3%),1198 例患者(ITT),Group A: 172 (49.4%),Group B: 176 (50.6%
5、),FOLFIRI,ERBITUX + FOLFIRI,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 2),CRYSTAL III 期研究：研究终点,主要终点PFS时间 (盲法独立评估委员会评估)次要终点客观有效率ORR (独立评估)疾病控制DCR (CR+PR+SD)总生存OS生活质量 (EORTC QLQ-C30)安全性,Van Cutsem E, et al. ECCO 2007 (Abstract No. 3001),CRYSTAL 研究主要终点: PFS (ITT 人群),PFS estimate,Van Cut
6、sem E, et al. ASCO 2007 (Abstract No. 4000),PFS time (months),1-year PFS rate:23% vs 34%,PFS ITT: HR=0.85; p=0.048mPFS ERBITUX + FOLFIRI: 8.9 monthsmPFS FOLFIRI: 8.0 months,独立评估委员会的有效率评估结果,Van Cutsem E, et al. ECCO 2007 (Abstract No. 3001),39%,47%,有效率 (%),p=0.0038a,aCochranMantelHaenszel test,CRYSTA
7、L 研究KRAS 表达状态和疗效的相关性次要终点: 有效率,p=0.0025a,FOLFIRI,ERBITUX+ FOLFIRI,aCochran-Mantel-Haenszel (CMH) test,KRAS 野生型 (n=348),KRAS 突变型 (n=192),p=0.46a,FOLFIRI,ERBITUX+ FOLFIRI,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 2),CRYSTAL 研究KRAS 表达和治疗结果的相关性:常见的3/4度毒副反应,aThere was no grade 4 acne-like
8、 rash,Van Cutsem E, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 2),结论: CRYSTAL 研究,在FOLFIRI的基础上联合 ERBITUX的治疗可以显著延长患者的 PFS (HR=0.85; p=0.048)爱必妥FOLFIRI对于KRAS基因表达野生型的患者获益更显著:PFS (HR=0.68; p=0.017)有效率 59% vs 43% (p=0.0025)KRAS表达野生型和突变型的患者在3/4度毒副反应发生率相似,OPUS: 研究设计,Primary endpointOverall confirmed respo
9、nse rate (as assessed by independent review)Secondary endpointsPFS time OS time Rate of curative surgery for metastases Safety,ERBITUX + FOLFOX4a400 mg/m2 initial IV infusion (day 1)then 250 mg/m2 weekly+ oxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 weeks,FOLFOX4aOxaliplatin 85 mg/m2 + 5-FU/LV every 2 wee
10、ks,EGFR-detectablemCRC,R,Stratification by: ECOG PS 0/1, 2,Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000),aTreatment until progression, symptomatic deterioration or unacceptable toxicity,OPUS 研究: KRAS 可评估人群,233 (69%) subjects: KRAS 可评估患者,134 (58%) KRAS 野生型,99 (42%) KRAS 突变型,Group A:
11、 52 (53%),Group B: 47 (47%),337 subjects (ITT),Group A: 61 (46%),Group B: 73 (54%),FOLFOX,ERBITUX + FOLFOX,Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000),KRAS 野生型: n=134 (58%),p=0.011,OPUS 研究: KRAS基因表达状态对有效率的影响,Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000),37,61,OP
12、US 研究:常见的3/4度不良事件,aThere was no grade 4 acne-like rash,Bokemeyer C, et al. J Clin Oncol 2008;26 (Suppl. abstract 4000),爱必妥在转移性结直肠癌的一线治疗总结,KRAS基因的表达状态可以做为爱必妥治疗的疗效预测因子；爱必妥联合标准的化疗方案对于一线治疗的KRAS野生型结直肠癌患者能显著提高有效率同时降低肿瘤复发转移的风险；爱必妥联合化疗一线治疗KRAS野生型的结直肠癌患者安全性良好。,KRAS与C-225,EGFR单抗（Cetuximab Panituzumab） 仅对KRAS正
13、常者有效。欧洲医学会已禁止KRAS mutation患者 使用。所有CRC患者使用EGFR单抗前均应先检测KRAS状态。,赫赛汀迅速扩大临床适应症,赫赛汀已成为HER2阳性乳腺癌的基础治疗,1st line,HO648gM77001 US OncologyBCIRG 007CHATTAnDEMRHEA,Relapse,2nd+ lines,GBG-26BO17929EGF104900Numerous Phase II studies,MBC,Progression,HERANSABP B-31NCCTG N9831BCIRG 006,Adjuvant,NOAHMDACCGeparQuattro
14、Numerous Phase II studies,Neo,EBC,HER2, human epidermal growth factor receptor 2 EBC, early breast cancer; MBC, metastatic breast cancer,13,000 患者入组的赫赛汀四大辅助临床研究,Piccart-Gebhart et al 2005 Romond et al 2005; Slamon et al 2006,NCCTG N9831 (USA),HERA (ex-USA),BCIRG 006 (global),NSABP B-31 (USA),IHC / F
15、ISH (n=5,090),Observation,1 year,2 years,IHC / FISH (n=3,505),1 year,1 year,FISH(n=3,222),1 year,1 year,IHC / FISH (n=2,030),1 year,Doxorubicin + cyclophosphamide,IHC, immunohistochemistry FISH, fluorescence in situ hybridisation CTx, chemotherapy,赫赛汀可减少三分之一的死亡风险,0,1,2,B-31 / N9831 ACPH,3,HERA CTxH
16、1 year,2,Median follow-up, years,Overall survival benefit,BCIRG 006 ACDH,3,BCIRG 006 DCarboH,3,FavoursHerceptin,Favours noHerceptin,HR,Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007,H, Herceptin; AC, doxorubicin, cyclophosphamide P, paclitaxel; D, docetaxel; Carbo, carboplatin HR, hazard ratio
17、,Size of square represents sample size; horizontal bars indicate 95% confidence intervals,无论肿瘤大小，赫赛汀均显示DFS获益,Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007,2-5 cm,BCIRG 006,2-5 cm,5 cm,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,0-2 cm,N9831 / B-31,0-2 cm,5 cm,ACDH,2 cm,DCarboH,10+ nodes,DCarboH,N-,N+,N+,BCIRG 00
18、6,N-,ACDH,N-,HERA,HR,Slamon et al 2006 Perez et al 2007; Smith et al 2007,无论年龄大小，赫赛汀均显示DFS获益,35-49 years,0.0,0.5,2.5,1.0,1.5,2.0,HERA,35 years,50-59 years,60 years,N9831 / B-31,10 月+无复发时间 12月(n=80),R,中期结果显示再使用赫赛汀治疗依然有效,PD (n=1),PR (n=5),SD (n=6),Bell et al 2007,Interim analysis (n=12); early stoppin
19、g rule surpassed,PD, progressive disease PR, partial response; SD, stable disease,非随机分组的非盲的试验（分成两组：赫赛汀或赫赛汀+紫杉类n=80 ）既往接受赫赛汀辅助治疗的HER2阳性MBC患者终报告将于2010年公布,同一靶点不同位点:赫赛汀与帕妥珠单抗,与HER2受体的细胞外区结合，二聚体的形成不涉及区有效的ADCC作用抑制HER2介导的信号传递抑制HER2胞外端脱落形成 p95抑制HER2介导的血管生成,Hubbard 2005,帕妥珠单抗,HER2受体胞外结构域区结合，抑制二聚体的形成可抑制HER2低表
20、达肿瘤生长有效抑制 HER2/HER2 和 HER2/HER3介导的信号传递,赫赛汀,Primary objectivesSafety and efficacy (response rate + stabilisation of disease = CBR),Stage 1 (n=24)赫赛汀+帕妥珠单抗,Stage 2 (n=66),Stop trial,No,Yes,Simon-type 2-stage design,Stage 3 (n=27a)帕妥珠单抗,Documented progression,Herceptin + pertuzumab or alternative thera
21、py,Following completion of recruitment into Stage 2,Baselga et al 2007,aHerceptin: 4 mg/kg loading dose 2 mg/kg qw or 8 mg/kg loading dose 6 mg/kg q3wPertuzumab: 840 mg loading dose 420 mg q3wIDSMB, International Data and Safety Monitoring Board,BO17929 II期研究：帕妥珠单抗联合赫赛汀治疗HER2阳性赫赛汀治疗进展的患者,2 responses
22、 or 1 response + 12 SDor 13 SDSafety evaluationfor IDSMB,Response required,赫赛汀+帕妥珠单抗对进展后的患者仍然临床获益良好,Gelmon et al 2008,ResponseCRPRORRSD for 6 months ( Cycle 8)CBRPDMedian PFS,n (%)n=665 (7.6)11 (16.7) 16 (24.2) 17 (25.8)33 (50.0)33 (50.0)24 weeks,赫赛汀 + 帕妥珠单抗的耐受性良好,Patients (%),Adverse events, all gr
23、adesAdverse events, grades 3/4,Gelmon et al 2008,维持治疗的典范 美罗华,淋巴瘤治疗现状,免疫化疗提高了治疗效果努力进一步提高患者缓解及生存情况维持治疗为达到上述目的的主要途径之一,美罗华维持治疗的基础,CD20抗原的稳定表达美罗华半衰期长，维持能使B细胞保持清除水平对美罗华的急性/累积毒性可耐受维持开始：诱导后半年内开始维持方案： EORTC 20981，ECOG1496， SAKK35/98 各种维持方案均有效维持中断：粒细胞0.5109/L G-CSF至粒细胞恢复重新开始,美罗华维持治疗可以保持B细胞清除水平,Ghielmini M, et
24、 al. Blood 2004;103:441623,EORTC 20981研究 : 方案CHOPR后美罗华维持治疗复发FL,复发FL,CHOP 每21天1疗程，最多6个疗程,美罗华 + CHOP 每21天1疗程， 最多6个疗程,随机化,观察,美罗华维持*,美罗华*375mg/m2 每3个月1次 持续2年或直至复发,CRPR,van Oers al.Blood 2006;108:3295301,EORTC 20981研究: 中位PFS CHOPR后美罗华维持治疗复发FL,观察 中位: 14.9月,美罗华维持 中位: 51.5月,van Oers al.Blood 2006;108:329530
25、1,p0.0001,EORTC 20981研究 : OS CHOPR后美罗华维持治疗复发FL,p=0.011,年,van Oers al.Blood 2006;108:3295301,Probability,EORTC 20981研究中位PFS:根据诱导治疗分组分析,van Oers al.Blood 2006;108:3295301,p=0.004,EORTC 20981研究 : 不良事件CHOPR后美罗华维持治疗复发FL,van Oers al.Blood 2006;108:3295301,EORTC 20981研究 : 小结CHOPR后美罗华维持治疗复发FL,美罗华维持治疗显著延长PFS
26、、总生存时间无论诱导治疗获得CR/PR，或诱导治疗采用化疗/ 免疫化疗，美罗华维持治疗均显示明显优势美罗华维持治疗不会导致不良事件的增加欧盟依据此试验，批准美罗华维持治疗复发滤泡性 淋巴瘤,ECOG 4494: 弥漫大B淋巴瘤美罗华维持治疗后的PFS,p = 0.0004,p = 0.81,Habermann T, et al. J Clin Oncol 2006; 24:31213127.,ECOG 4494: R-CHOP vs CHOP 美罗华维持治疗 vs 单纯观察,主要疗效终点:PFS 具有显著意义 化疗诱导后美罗华维持治疗患者获益 R-Chemo诱导后美罗华维持治疗的疗效 不能得出
27、结论,分子靶向治疗的疗效判断,TNM分期不能提供完整的肿瘤生物学特征RECIST标准不能反映分子靶向治疗的疗效,索拉非尼HCC期临床试验:中央坏死,索拉非尼HCC期临床试验:中央坏死,基线: AFP 219 第 8 周 : AFP 36,中央坏死显 示 抗 肿 瘤 效 应,传统的评估抗肿瘤效应的WHO或RECIST方法已不足够用来评价新的靶向治疗药物索拉非尼的作用机制预示着肿瘤稳定和复发延迟更有治疗的意义抗癌细胞增殖和血管生成的作用也会导致肿瘤的改变，中央坏死（Necrosis）显 示 抗 肿 瘤 效 应,Choi标准-最优化评估伊马替尼治疗GIST的疗效,提出2004年美国M.D.Ander
28、son癌症中心 放射科的 Choi医师等首次提出设备CT标准 CR：所有可测量病灶和不可测量病灶全部消失，无新病灶。 PR：CT检测显示所有可测量病灶最长径之和缩小10%，或肿瘤 密度（HU）下降15%；非可测量病灶无明显进展。 SD：不符合CR PR或 PD；肿瘤相关症状无加重。 PD：CT检测显示所有可测量病灶最长径之和增加10%，并且HU 改变不符合PR标准；出现新病灶；瘤内结节或已存在的瘤内 结节体积增加。,Choi标准的优点,敏感发现治疗早期肿瘤的生物学改变。综合考虑了大小，HU值，肿瘤结节，肿瘤血管。Choi标准疗效与预后具有相关性。,疗效判断标准,Choi标准-最优化评估治疗伊马替尼 GIST的疗效肿瘤分子靶向药物疗效判断？标准,谢谢！,
