1、转移性乳腺癌的化疗进展,中山医科大学肿瘤医院内科 刘冬耕,乳腺癌的流行病学,乳腺癌是女性最常见的肿瘤，女性肿瘤死因第二位。 发达国家乳癌发生率是发展中国家的176%。在美国85岁以下女性一生中每9人中1人患乳腺癌，8%与家族遗传有关并与生殖细胞的BRCA1和 BRCA2突变相关。男性乳癌发生率1%。60%乳癌存在常染色体基因突变，一些综合征：Li-Fraumenni symdrome 生殖细胞P53抑癌基因突变，Cowdens diseas 的PTEN基因突变月经早潮，停经迟，晚育或不生育，增加乳腺癌风险。不典型小叶或导管增生也有可能增加乳癌患病风险。青春期离子化射线暴露，绝经后长期激素替代和
2、酒精摄入也是乳癌患病危险因素。提高对乳腺癌患病的意识，定期普查，早期细胞学诊断，提高乳癌早诊早治，但是仍然有1/4（甚至1/3）患者死于转移性乳腺癌。尽管现代辅助治疗的标准化减少乳腺癌复发和死亡，仍然会有复发和转移性乳癌患者需要进一步治疗。,乳腺癌的内科治疗,乳腺癌是一种全身性疾病， 在乳腺癌早期可能存在着微小转移灶，除0或1期较早的病人以外，几乎各期病人都在一定时期需要内科治疗。早期乳腺癌的术后辅助化疗和内分泌治疗。转移性乳腺癌的姑息性治疗。2年无内脏转移转移器官数少,高危激素受体阴性HER2阳性无复发生存2年 内脏转移转移器官数多,首选内分泌治疗,选择化疗，HER2+ +/-Hercept
3、in,其他影响治疗选择的因素,病人的考虑：患者的年龄，身体条件，患者对治疗方案的主观看法。病史：过去治疗，无病间隔，合并疾病：心、肝、肾功能，糖尿病等。治疗药物和方案的效果和毒性，以及费用。,化疗方案的选择,用什么药剂量方案时间顺序干细胞移植,复发或转性乳腺癌的一线化疗,HER2阴性转移性乳腺癌的一线治疗,Anthracyclines （？）TaxanesPaclitaxel / AdriamicineXeloda / Taxotere(XT)Paclitaxel / GemcitabineXelodaCMFOther,fitter patients with good performance
4、 status and rapidly progressing disease or visceral metastases might derive most benefit from more intensive combinationswhereas less fit patients or those with more indolent disease might derive more benefit from single-agents.,蒽环类和紫杉类是主要化疗方案蒽环类单药疗效40%左右。紫杉类单药疗效33%-50%。蒽环类与紫杉类联合疗效优于蒽环类为主的联合化疗。首选的联合
5、治疗方案 CAF/FAC/FEC/CMFAC/EC Paclitaxel+ADRDocetaxel+XelodaPaclitaxel+Gemcitabine首选的单药和其他有效的药物蒽环类 、紫杉类、希罗达、NVB和健择。铂类VP-16(po)、VLB、5-FU (civ),紫杉类治疗MBC临床研究,紫杉类单药一线治疗MBC,作者 方案 N ORR% m-TTF (m) m-OS(m)Chan Doce 100mg/m2 82 50 6 15 ADR 75mg/m2 70 36 4.8 14,作者 方案 N ORR% m-TTF (m) m-OS(m)Paridaens Pacli 200mg
6、/m2 166 25 3.9 15.6Sledge Pacli 200mg/m2 739 33 5.9 22.2 ADR 60mg/m2 34 6.2 20.1 Pacli 150mg/m2 46 8.0 22.4 + ADR 50mg/m2 Bishop Pacli 200mg/m2 107 29 5.3 17.3 CMF (口服) 102 35 6.4 13.9,蒽环类+紫杉类与联合化疗一线治疗MBC的随机对照临床研究,作者 方案 N ORR% m-TTF (m) m-OS(m) CHF%Bonneterre E75+D75 65 63 7.8 NR 1 F500+E75+C500 67
7、34 5.9 NR 0Nabholtz A50+D75 215 60 8.6 21.6 2.8 A60+C600 214 47 7.4 19.3 3.8Nabholtz D75+A50+C500 238 55 NA NA 2 F500+A50+C500 237 42 NA NA 0.4,Docetaxel,蒽环类+紫杉醇与联合化疗随机对照一线治疗MBC的临床研究,作者 方案 N ORR% m-TTF (m) m-OS(m) CHF%Biganzoli A60+P175 138 58 5.9 NR 3 A60+C600 137 54 6.0 NR 0Jassem A50+P220 134 68
8、8.3 23 2 F500+A50+C500 133 55 6.2 18.3 1Luck E60+P175 204 46 9.0 16.8 1.4 E60+C600 197 40 7.4 20.3 0Carmichael E75+P200 705 40 6.5 13.7 1 E75+C600 (total) 37 6.8 13.8 0,Paclitaxel,泰索帝/蒽环类与蒽环类方案的比较,RR TAX 306 AD AC 60 % 47 %TAX 307 TAC FAC 55% 42% P = .008,紫杉类对MBC的研究结果,单药 一线治疗疗效25-50%，中位TTF3.5-6月。与蒽环
9、类联合一线疗效：55-63%，中位TTF 7.8月。与蒽环类合理联合应用，心脏毒性没有增加。紫杉类单药或与蒽环类联合是转移性乳腺癌的标准一线化疗方案。,紫杉类每周给药优于每3周方案,泰素每周方案治疗转移性乳腺癌的疗效,NR = not reported; ORR = overall response rate; OS = overall survival; TTP = time to tumor progression.,泰素每周方案1小时静滴治疗转移性乳腺癌: 耐受性,Seidman et al., J Clin Oncol 1998; 16:335361,Weekly Paclitaxel
10、 Superior to Standard Every-Three-Week Schedule for MBC Printer Friendly,CALGB 9840 (asco 2004 abstract #512).Andrew D. Seidman, MD, the studys principal investigator, of Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,研究方案,MBC根据一线或二线治疗以及HER2状态，随机分4组,standard paclitaxel (q3w),weekly paclitaxel,standard pacli
11、taxel =trastuzu-mab,weekly paclitaxel+ trastuzumab,R,0,20,40,60,80,100,泰素每周组,泰素三周组,联用曲妥珠单抗,不用曲妥珠单抗,40%,28%,35%,29%,所有病人(HR = 1.61, p = 0.017),HER2 阴性病人(p = 0.34),344,373,112,111,百分率,CALGB 9840肿瘤缓解率,CALGB 9840研究两组间疾病进展时间曲线,泰素三周组 N = 385 事件数 = 324 中位值 = 0.44 年 Chi-square = 26.2865泰素每周组 N = 350 事件数 = 2
12、21 中位值 = 0.73 年 p = 0.0008,Years From Study Entry,Proportion Progression-Free,0,1,2,3,4,5,6,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Time to Progression,q3w,q1w,q1w,q3w,CALGB 9840研究两组间总生存期曲线,泰素三周组 N = 385 事件数 = 285 中位值 = 1.29 年 Chi-square = 19.1292泰素每周组 N = 350 事件数 = 190 中位值 = 1.99 年 p=0.17,Years From Study Entry,Pr
13、oportion Surviving,0,1,2,3,4,5,6,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Overall Survival,q3w,q1w,q1w,q3w,粒细胞减少,感染,贫血,血小板减少,15%,4%,3%,2%,5%,3%,5%,1%,p = 0.013,泰素三周治疗组,泰素每周治疗组,3-4级毒性,CALGB 9840研究:血液学毒性,感觉神经病变,运动神经病变,关节痛/肌痛,呼吸困难,12%,4%,5%,4%,23%,8%,1%,7%,p = 0.001,泰素三周治疗组,泰素每周治疗组,3-4级毒性,CALGB 9840研究:非血液学毒性,结果,RR明显以we
14、ekly paclitaxel 优于3weekly,分别为40%和28% (p = 0.017; odds ratio, 1.61) 。增加trastuzumab对HER2-negative患者不增加疗效。Weekly paclitaxel TTP更长， (p = 0.0008; adjusted hazard ratio, 1.45).trastuzumab 同样对HER2-negative没有明显作用。但是OS没有明显差别。,患者对Weekly Paclitaxel耐受性更好，血液毒性轻，神经毒性高。,每周凯素治疗紫杉类耐药MBC 两个Phase II Trial,OShaughnessy
15、 JA,凯素是纳米白蛋白紫杉醇, 是第一个通过受体介导通道(gp60),使 肿瘤细胞紫杉醇浓度更高。,紫杉类耐药MBC，n=106,凯素 100 mg/m2 /W 3 doses, 1 week of rest,ORR 15%PFS 12ms 13%1yr SR 38%,凯素 125 mg/m2 /W 3 doses, 1 week of rest,紫杉类耐药MBC，n=75,安全性：G3/4：中粒减少，感觉神经异常，血小板减少，黏膜炎,OR: 31.8% (14 of 44 ; 95% CI 17.5-46.1), no CR. 7/14 docetaxel抗药者有效。 M- DR 6.1
16、months ( 2.1-12.7). M-TTP 5.0 months临床SAE (3/4) :neutropenia (27.2%), leukopenia (25.0%), neuropathy-sensory (13.6%), febrile neutropenia (6.8%), anemia (2.2%), constipation (2.2%), and edema (2.2%).,Weekly paclitaxel 对 docetaxel-resistant 转移性乳腺癌是有效的，研究显示部分交叉抗药。没有毒性累积的证据。,每周Paclitaxel治疗 docetaxel抗药M
17、BC: a single-center study.,研究设计: Paclitaxel (80 mg/m2) 每周方案， 44例docetaxel治疗进展的转移性乳腺癌。,Japan Sawaki M. Tumori 2004 Jan-Feb;90(1):36-9,ACCOG BR 0201Opened 2003,局部晚期或转移性乳腺癌一线或二线治疗N = 600,泰素 175 mg/m2 over3h q 3 wk,泰素 90 mg/m2 over 1 h q wk,R,在MBC维持治疗的作用,Paclitaxel (200 mg/m2 ）Epirubicin (90 mg/m2),ever
18、y 3 weeks 8cycleN=550(215),CR/PR/SD,R,Paclitaxel (175 mg/m2 ）,no further chemotherapy,every 3 weeks 8cycle,*HR+ HT,Table : Results of Maintenance Therapy,联合和单药序贯化疗,ADR和Doce序贯和同时给药一线治疗 MBC: (GEICAM-9903) Phase III Study,AT ：ADR 50 mg/m2 +Docetaxel 75 mg/m2 ,每 21 天.,Emilio Alba, Spain 2003 ASCO(Abstra
19、ct 27).,A-T ：ADR 75 mg/m2 3 Docetaxel 100 mg/m23 q 21d,N=144例 MBC,过去用过ADR: 2疗程ADR, 再给4疗程docetaxel (A- T), 或3程 AT,再用 docetaxel 100 mg/m2 .,R,疗效和安全性分析,中粒减少： A- T arm AT arm P 29.3% 47.8 % = .02 （Asthenia, diarrhea, and fever more in the AT arm） ORR: 61% 51% M-DR 8.7 m 7.6 mM-TTPs 10.5 m 9.2 mM-OS 22.3
20、 m 21.8 m NS,结论：序贯A T 较同时AT减少中粒下降，可作为MBC治疗选择。,单药序贯与联合化疗 Phase IIIJCOG 9802,AC 40/500mg/m2 6,Doce 60mg/m26,AC/Doce 交替6,R,MBCN=441,AC或Doce组PD后交换到对侧方案治疗, AC/D组PD后继续原方案再次治疗.,JCOG 9802临床研究结果,2005ASCO Updated OS ,初始Doce优于初始AC组,P=.04,单药序贯与联合化疗比较,显示相同的ORR和TTP, 以及OS。单药序贯组不良反应发生率较低，耐受性更好。,紫杉醇和紫杉特尔直接对照临床研究,Pha
21、se III Comparison of Docetaxel and Paclitaxel in Patients With Metastatic Breast Cancer (TAX 311 ) Ravdin P, Eur J Cancer 2003;1(Suppl 5):s201.Abstract 670 Presented at : ECCO 12 Sep 24. 2003,Objective Response in ITT population,Docetaxel Paclitaxel P value -ORR(CR+PR) 32% 25% 0.10SD 38.2% 39.7% M-D
22、uration(m) 7.5 4.6 0.01 95% C.I. 5.8-9.1 3.9-6.0M-TTP(m) 5.7 3.6 .0001 95% C.I. 4.6-6.9 3.1-4.2OS (m) 15.4 12.7 0.03 95% C.I. 13.3-18.6 10.6-14.8,Objective Response in Evaluable Population Doce Pacli P valueORR 37.0% 25.9% 0.02SD 42.9% 42.9%,紫杉类对蒽环类治疗后的MBC: ORR在可评价病例中，Doci组高于Pacli, 但 ITT没有达到统计学显著性 差
23、异（32% vs 25%, P值= 0.10）。 TTP 明显优于Pacli组（5.7m vs 3.6 m , P=65岁，m-年龄74岁（6589）标准剂量：1250mg/ m2，每日两次14天，21天重复（n30） 1000mg/ m2，每日两次14天，21天重复（n10）ORR 36，ORR+SD 80低起始剂量可以改善老年患者耐受性,G3/4治疗相关毒性8人，1人死亡，低剂量G3/41/0肾功减退者应用低起始剂量，(如950 / m2),ASCO 2004,希罗达和泰索帝联合与泰索帝单药对照治疗蒽环类失败的MBC a large phase III trial,Xeloda 1250m
24、g/m2 bid d1-14Taxotere 75mg/m2, day 1 q3w,Taxotere 100mg/m2, day 1 q3w,Primary endpoint: TTP,(n=255),(n=256),OShaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:281223,随机分组,XT与Taxotere对照研究结果,所有病人用过蒽环类，80%内脏转移，2/3接受过2/3线研究药物治疗。,单Doce更多中粒减少性发热，联合组更多3/4级腹泻、胃炎和HFS.住院和SAE发生率相当。,FDA 2001.09 批准泰素帝/希罗达联合治疗转移性乳腺癌,XT
25、T P value Hazard Ratio ORR 42% 30% .006 TTP 6.1m 4.2m .0001OS 14.5m 11.5m .013 0.77,OShaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:281223,XT 与Taxotere比较明显改善 RR (32 versus 22%), TTP (186 versus 128 days) 。 XT较 Taxotere 延长生存（442 versus 352 days ），是蒽环类治疗过MBC患者的标准治疗。XT 不损害QoL。方便的剂量调整可以用于XT副作用的处理 。,XT与Taxote
26、re对照研究结论,OShaughnessy J et al. J Clin Oncol 2002;20:281223,Vinorelbine 诺维本,半合成长春碱类药物，主要用于NSCLC的治疗，也用于宫颈癌，卡波氏肉瘤，转移性乳腺癌，SCLC的化疗。是临床常用广谱抗肿瘤药物。,Vinorelbine 诺维本治疗MBC,一线单药ORR44% (range: 3552%) , 中位有效时间和中位治疗失败时间分别为 8.5 (range: 4.39) 和 5 (range: 4.46) 月。中位生存时间 16 (range: 9.924) 月。 一年生存率近80%。 二线单药ORR 28% (ra
27、nge: 1637%) ，中位有效时间、中位治疗失败时间和生存时间分别为 5 (range: 3.58.5)，3.8 (range: 34.5)和11.7 (range: 724) 月。一年生存率近65%。与其他药物联合时，一线和二线ORR分别为 70% (range: 5489%) 和38.5%, (range: 1858%)。,诺维本治疗难治性MBC,1st line,2nd+ line,诺维本与其他化疗联合,NVB+GEM 一线疗效55.5%，二线疗效40%。NVB+XELO：6项，251例，ORR33-67%.与蒽环类联合：一线74-80%，CR19-21%， RD12ms,OS22.
28、7-27ms,Spielmann (1994) J. Clin. Oncol., 12, 1764R. Hegg Curr Med Res Opin 16(4):225-234, 2001,诺维本联合化疗一线治疗MBCIII期临床研究,Gemcitabine健择,嘧啶类抗癌药物，早期批准用于NSCLC和胰腺癌的治疗，04年5月批准用于MBC的一线救援治疗。单药有效率25%-42%，胃肠反应，神经毒性和脱发均较蒽环类和紫杉类轻。可与多种抗癌药物联合使用。,健择单药治疗MBC,N=381 from 5 phase II trials and one phase III, Most patients
29、 had received prior anthracycline or taxaneResponse1st line: 14-37%; 2nd line: 21-28%; 3rd line: 13-33%CR rate: 0-10%Median TTP: 2-5 monthsMedian survival: 11.5 to 21 monthsToxicityHematologic toxicity with minimal clinical consequencesGrade 3/4 neutropenia 30%, thrombocytopenia 20%Non-hematologic t
30、oxicity minimalOccasional flu-like symptoms, nausea/vomiting, dyspnea, elevated LFTs, alopecia rare,紫杉类和健择联合,Taxane 可以是gem的活性代谢产物累积浓度提高，因而有协同作用,健择与其他药物联合,GEMZAR + Paclitaxel: 1st, 2nd, or 3rd line metastatic disease,Response rates 44 %to 69%,Median survival 12 monthsGEMZAR + Docetaxel: Most patients had received prior anthracycline and/or a taxane,Response rates from 36% to 79%GEMZAR + Cisplatin: Most patients had received prior chemotherapy with anthracycline or taxane,Response rates 26% to 81%GEMZAR +Vinorelbine: 1st, 2nd, 3rd line metastatic disease,Response Rates: 22% to 54%,
