1、从2013ESC指南看心脏代谢治疗进展,目 录,2013年稳定性冠心病治疗指南冬季心绞痛发作特点-频率高、程度重冬季心绞痛频发重要原因-心肌能量供需失衡冬季心绞痛防治要点-及早联合代谢治疗,时隔7年 ESC再次推出SCAD指南,新指南在定义、诊断评估及治疗方面做了大量更新,定义扩大了SCAD的范围，强调非阻塞性冠脉疾病的重要性诊断与评估强调PTP的重要性在PTP基础上形成SCAD的三步决策流程区分了诊断与评估流程更新了风险分层的方法和标准,治疗简化了药物治疗推荐微调了药物治疗地位重新评估了冠脉血运重建的价值对特殊人群如女性、老年等的治疗进行了关注和深入分析,重新定义了SCAD，扩大了疾病范畴S
2、CAD：阻塞性+非阻塞性冠脉疾病,The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,传统定义的SCAD,左主冠脉狭窄50%，或1支/多个主要冠状动脉狭窄70%导致的由运动或应激引起的胸部症状,本指南定义的SCAD,不仅包括动脉粥样硬化性狭窄，还考虑微血管障碍和冠脉痉挛导致的由运动或应激引起的胸部症状,瑞典注册研究：超过60%的女性胸痛患者和30%的男性胸痛患者，冠脉造影显示无狭窄,瑞典
3、冠脉血管造影和血管成形术注册研究，入选2006-2008年间12200例稳定性胸痛患者，评估诊断性冠脉造影和心血管药物应用的合理性，并检测冠脉造影发现和临床终点之间的关系,Johnston N, et al. Eur Heart J. 2011;32(11):1331-6,1VD：1支血管病变；2VD：2支或2支以上血管病变,非阻塞性CAD同样存在心肌缺血，但缺血特点与阻塞性CAD不同,弥漫性心内膜下缺血,缺血成点状散布于小面积范围内,Lanza GA， et al. Circulation.2010;121:2317-2325,非阻塞性CAD同样具有极高心血管事件风险,Group1：无症状G
4、roup2：有症状但冠脉正常(0%狭窄)Group3：有症状且有非阻塞性冠脉狭窄(1-49%的狭窄),合并的危险因素包括：吸烟、糖尿病、LDL-C130mg/dL、HDL-C140mmHg复合事件终点包括：非致死性心梗、心衰住院、卒中、心血管死亡,Gulati M, et al. Arch Intern Med. 2009 May 11;169(9):843-50,研究对比了540例怀疑缺血但无冠脉造影阻塞证据的女性患者和1000例年龄匹配的无症状女性的心血管事件风险。结果显示，有缺血症状但无阻塞证据的CAD患者，远期心血管事件风险也显著升高,指南强调SCAD具有多种发病机制,The Task
5、 Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,心肌缺血的发病机制,固定的或动态的心外膜冠状动脉狭窄微血管功能障碍局灶性或弥漫性心外膜冠脉痉挛以上机制可能重叠，并可随着时间的迁移而改变,指南强调根据验前概率PTP制定诊断和检查决策,PTP是指特定患者患有阻塞性冠脉疾病的临床可能性。影响PTP 的因素有性别、年龄及症状PTP的使用有助于简化临床决策，更合理的利用医疗资源,不同PTP的临床意义：白色：P
6、TP85%，可被认为存在SCAD，仅需进行危险分层,The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,在PTP基础上形成了SCAD的3步决策流程,确定疾病的临床可能性,Nothing,85%,指南强调：药物治疗是SCAD治疗的基础,一旦确诊SCAD，即开始最优化药物治疗,最优化药物治疗：至少1种改善心绞痛/缺血症状药物 + 预防事件药物,多靶点干预成为指南制定治疗策略的原则之一,Opi
7、e LH 2012. Nitrates and Newer Antianginals.,药物治疗流程图：干预靶点多样化+药物治疗地位调整,The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,长效硝酸酯类的用药地位下降,与2006年ESC稳定性心绞痛指南相比，长效硝酸酯的用药推荐从“I”下降至“IIa”,The Task Force on the management of stable
8、coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,指南指出：由于长效硝酸酯并不持续有效，且可能会加重内皮功能障碍，所以其作为心绞痛一线治疗的地位需要进行再评估,具有降心率作用的药物地位得到明显提升,静息心率是SCAD预后的独立危险因素指南提到：60次/分是SCAD患者心率控制的重要目标一线治疗药物中，受体阻滞剂均具有降心率作用，选择CCB时也优先选择具有降心率作用的药物单纯降心率药物-伊伐布雷定获IIa推荐,The Task Force on the managemen
9、t of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,代谢治疗药物：地位得到明显提升,The Task Force on the management of stable coronary artery disease of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2013 Aug 30,新的干预靶点,曲美他嗪与伊伐布雷定、长效硝酸酯、尼可地尔、雷诺嗪并列为心绞痛症状治疗的二线药物,指南还特别
10、指出万爽力可改善糖尿病患者血糖控制状况,P=0.02,Fragasso G, et al. Am Heart J 2003;146:e18.,P=0.05,糖尿病合并缺血性心肌病患者，n=16，采用交叉设计，患者分别接受曲美他嗪20mg，3次/天或安慰剂治疗，分别在15天(短期)和6个月(长期)评估曲美他嗪的抗缺血疗效和血糖状况,目 录,2013年稳定性冠心病治疗指南冬季心绞痛发作特点-频率高、程度重冬季心绞痛频发重要原因-心肌能量供需失衡冬季心绞痛防治要点-及早联合代谢治疗,冬季-心血管病患者“生命的寒冬”,Reavey M, et al. Int J Cardiol. 2013 Feb 2
11、6. Epub ahead of print,冬季，心血管死亡率和住院率均显著增加,平均比例,在瑞士成年患者中研究心血管疾病死亡率和住院率的周期特点，死亡率数据来自1996-2007年间的CVD事件数据(n=869,863CVD事件)，住院率数据来自1997-2008年间的CVD事件数据(n=959,990CVD事件),Li Y, et al. Am J Emerg Med.2011;29(7):768-74Chan EY, et al. Bull World Health Organ. 2013;91(8):576-84,n=7037，北京院前急诊医疗系统注册急性冠脉综合征患者（ACS）,中
12、国北方(北京)气温降至2以下时ACS风险增加近40%,*,*,*,1.00,0.80,1.20,1.40,1.60,ACS相对危险（RR）,2531,2025,211,1120,-102,心血管病发生风险均随气温下降而升高,中国南方(香港)气温每下降1 ，心血管疾病住院率增加2.1%,26,22,16,18,8,心血管疾病住院率,24,20,14,14,10,n=3332 203，观察香港地区1998-2009年寒冷季节(11月-次年3月)住院人数，分析温度与住院率关系,下降18,+38%,张修伟等. 中华内科杂志. 2009;48(10):818-820,n=5837，某院10年间急诊就诊患
13、者，对受试者心血管事件发生的事件例数进行统计分析,心绞痛发作例数,60,90,0,7,8,10,9,11,12,1,2,3,4,5,6,月份,冬季,0,30,每年2/3 的心绞痛发生在冬季,冬季心绞痛发作频率高，程度重,冬季因心绞痛发作到急诊就诊患者是其他季节的3倍,心绞痛症状越严重，预后越差,1,0.9,0.8,0.7,0.6,1,2,3,4,0-24,25-49,50-74,75-100,西雅图心绞痛问卷（SAQ）评分,年,p0.001,Am Heart J 2003;146:101522.,生存率,n=8909，冠心病患者，使用西雅图心绞痛问卷进行心绞痛严重程度评价，平均随访2年以上,目
14、 录,2013年稳定性冠心病治疗指南冬季心绞痛发作特点-频率高、程度重冬季心绞痛频发重要原因-心肌能量供需失衡冬季心绞痛防治要点-及早联合代谢治疗,寒冷状态下人体缺血阈值下降,P0.01,Juneau M, et al. Circulation. 1989;79:1015-1020,入选24例稳定性心绞痛患者，用运动平板试验检测不同环境温度下患者心肌缺血的阈值,王淑琴等. 中华临床医师杂志. 2011;5(6):1570-1574,n=1800，原发性高血压患者，探讨患者血压与季节、气温、湿度等的关系,寒冷导致外周血管收缩，血压升高心脏后负荷增加,冬季血液黏度增高增加心脏泵血阻力，心脏负担加重
15、,Hightower CM, et al. Vasc Health Risk Manag.2009;5:1001-5,N=232，成人健康受试者，检测受试者夏季和冬季血细胞容积和血压差异,p0.001,Saha PN, et al. Ind Jour Med Res. 1963;51(1):153-163,n=7，健康成年男性受试者，测量受试者12个月内基础代谢率,冬季机体基础代谢率增高心脏做功增多,寒冷导致感染风险增多心脏负担加重,Madjid M, et al. Eur Heart J. 2007;28:1205-1210,对1993年2000年俄罗斯彼得堡10个街区居民进行调查，汇总该人
16、群急性呼吸道疾病患病例数以及活检证实的死于冠脉事件的患者例数，分析两者相关性,每周病例数,急性心梗死亡率呼吸道疾病发病率,时间(年),Nabel EG, et al. Circulation. 1988;77:43-52,8例冠脉正常对照（组I），9例为轻度冠脉狭窄（50%）患者（组III），在做冷压试验时行定量血管造影及多普勒冠脉血流速度检查,正常对照,轻微血管狭窄患者,严重血管狭窄患者,正常部分轻微狭窄部位严重狭窄部位,20,10,0,-10,-20,-30,冠脉直径变化百分比(%),病变冠脉在寒冷刺激时扩张受限心肌能量供应不足,1.王淑琴等. 中华临床医师杂志. 2011;5(6):15
17、70-15742.Saha PN, et al. Ind Jour Med Res. 1963;51(1):153-163 3.Madjid M, et al. Eur Heart J. 2007;28:1205-12104.Nabel EG, et al. Circulation. 1988;77:43-52,心肌能量供需失衡是冬季心绞痛频发重要原因,目 录,2013年稳定性冠心病治疗指南冬季心绞痛发作特点-频率高、程度重冬季心绞痛频发重要原因-心肌能量供需失衡冬季心绞痛防治要点-及早联合代谢治疗,多靶点干预是2013ESC稳定性冠心病指南的治疗策略,Opie LH 2012. Nitrat
18、es and Newer Antianginals.,研究显示：即使经充分血流动力学药物治疗心绞痛症状仍然高发,1.N Engl J Med. 2007;356:1503 2.N Engl J Med. 2011;364:1016,COURAGE研究：n=2287，稳定性冠心病患者，随机接受PCI+最佳药物治疗或单用最佳药物治疗，随访4.6年SYNTAX研究：n=1800，三支病变或左主干病变患者，在标准药物治疗基础上随机予PCI或CABG治疗,最新 2012 AHA/ACC 稳定性IHD诊治指南缺血瀑布,Fihn SD, et al. Circulation. 2012;126;e354-e
19、471,缺血的进展性表现,短 心肌氧供需失衡的暴露时间 长,血管功能障碍,心内膜灌注下降,代谢改变,舒张功能障碍,心外膜灌注下降,局部室壁运动,整体收缩功能障碍,复极化/ECG改变,2012ACC/AHA-SIHD指南指出代谢改变开始于心肌缺血的早期阶段并贯穿始终,2013ESC稳定性冠心病指南指出：代谢治疗是心绞痛症状治疗的有效药物,2013ESC稳定性冠心病指南指出万爽力优化能量代谢，对血流动力学参数无影响,Fundamental 27:942,*长链3-酮酰辅酶A硫解酶，简称3-KAT：线粒体内进行脂肪酸氧化的关键酶,万爽力选择性抑制3-KAT酶，使心肌脂肪酸代谢途径向葡萄糖代谢途径转变
20、，对其他血流动力学参数无影响,2013ESC稳定性冠心病指南指出万爽力抗心绞痛疗效与受体阻滞剂相当,Detry JM, et al. Br J Clin Pharmacol. 1994;37(3):279-88,稳定性心绞痛患者，n=149，对比曲美他嗪20mg，3次/天与普萘洛尔40mg，3次/天缓解心绞痛的疗效，共治疗3个月,2012EMA再评估：受体阻滞剂基础上加用万爽力显著改善劳力诱导的心肌缺血,p0.01,p0.01,Szwed H, et al. Eur Heart J. 2001;22(24):2267-74,多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究，入选426例稳定性心绞痛患者，在美
21、托洛尔治疗基础上随机接受曲美他嗪20mg，3次/天或安慰剂治疗，为期13周，观察两组方案的抗缺血疗效,及早联合万爽力保护心肌 显著提高左心功能,入选16项随机安慰剂对照研究，n=884，慢性心力衰竭患者,葛均波等. J Am Coll Cardiol 2012;59:91322,回顾性队列研究显示：万爽力显著改善患者长期预后,累积生存率(%),随访时间(月),总死亡率绝对值,11.3%,82.6%,71.3%,Fragasso G, et al. Int J Cardiol. 2013;163(3):320-5,国际、多中心、回顾性、队列研究，n=362，慢性心力衰竭患者,The efficA
22、cy and safety of Trimetazidine in Patients with angina pectoris having been treated by percutaneous Coronary Intervention.,ATPCI研究：将揭示曲美他嗪对SCAD患者长期预后的影响,ATPCI：研究设计,研究设计：国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照研究（54 个国家, 800个中心, 10,300 例PCI术后稳定心绞痛患者),10300例 (中国入选900例),曲美他嗪35mg，bid，n=3433,安慰剂n=3433,随访24-48个月,随机,曲美他嗪70mg，bid，n=3433,主要终点：复合终点，包括心源性死亡，因心脏事件入院，因再发/持续性心绞痛而加药、换药或药物加量，或进行冠脉血管造影研究进程：于2012年9月启动，2013年3月开始招募患者，预计2017年11月，全部研究结束研究意义：ATPCI是第一个大型临床研究，揭示代谢治疗对PCI术后冠心病患者长期硬终点的影响,2013 ESC 稳定性冠心病管理指南 在SCAD的定义、诊断评估以及治疗方面均进行了大量更新，代谢治疗的地位得到提升，成为心绞痛治疗的重要干预靶点冬季心绞痛发作频率高、程度重心肌能量供需失衡是冬季心绞痛频发重要原因及早联合万爽力，优化冬季心绞痛防治,总 结,谢 谢！,
