型糖尿病的基础用药.ppt

1、文 迪 雅 -型糖尿病的基础用药,内 容,一 胰岛素抵抗与2型糖尿病二 文迪雅临床药代学三 文迪雅如何改善胰岛素抵抗四 文迪雅临床单药与联合用药五 文迪雅对脂代谢的影响六 文迪雅与吡格列酮的主要比较,一 胰岛素抵抗与2型糖尿病,Zimmet et al. Diabetologia 1999; 42: 6068.WHO. The World Health Report 1997; 6.American Diabetes Association. Diabetes Care 1998; 21:296309.,2型糖尿病,糖尿病患者中近90%是2型糖尿病超过50%患者血糖控制不满意50-75% 的患

2、者死于冠心病2025年全球3亿患者，其中 1.2亿在印度，中国日本等亚洲国家与生活方式和环境变化有关医疗保健系统巨大的经济负担迫切需要新的策略针对疾病管理及预防,2型糖尿病的发展,2型糖尿病,IGT,糖代谢受损,正常血糖代谢,胰岛素敏感性 胰岛素分泌 大血管疾病 30% 50-100% 50% 50% 70-150% 40% 70% 150% 10% 100% 100%,Adapted from: Groop. Etiology of non-insulin-dependent diabetes mellitus. Hormone Res. 1997;22:131-156,胰岛素抵抗,肝糖生成

3、,内源性胰岛素,餐后血糖,空腹血糖,内源性胰岛素,IGT, 4 7 年 ,“诊断糖尿病”,Clinical Diabetes Volume 18, Number 2, 2000,显性糖尿病,糖尿病的自然病程,微血管,大血管,什么是胰岛素抵抗?,胰岛素抵抗指的是机体对胰岛素的生物反应减退1胰岛素抵抗是大多数2型糖尿病患者的主要病因2胰岛素抵抗 减慢了 脂肪和骨骼肌对葡萄糖的摄取速度但 增加了 肝脏的葡萄糖释放和脂肪组织的游离脂肪酸释放,1. American Diabetes Association. Diabetes Care 1998;21(2):3103142. Beck-Nielsen

4、H, Groop LC. J Clin Invest 1994;94:171417213. Bloomgarden ZT. Clin Ther 1998;20(2):216231,0,20,40,60,80,100,普通人群,IGT,2型糖尿病,高胆固醇血症,高甘油三脂血症,低HDL-C,高尿酸血症,高血压,胰岛素抵抗发病率 (%),胰岛素抵抗在普通人群及各种不同代谢异常中的发病率,Adapted from Bonora E, et al. Diabetes 1998; 47:16431649.,n = 888; 年龄 40-79 岁,进展为2型糖尿病患者的代谢状况,两者均异常 (54%),胰

5、岛素抵抗; 胰岛素分泌正常 (28.7%),两者均正常 (1.5%),胰岛素分泌下降; 胰岛素敏感,(15.9%),(n=195),Haffner et al. Circulation 2000;101:975980.,随访: 7年,在2型糖尿病中，胰岛素抵抗和-细胞功能障碍 导致葡萄糖和脂质代谢异常,胰腺 -细胞,胰岛素抵抗,高血糖,胰岛-细胞去颗粒化减少胰岛素含量,脂肪组织,降低GLUT4活性减少葡萄糖活性，,脂溶解增加,+,-,血浆胰岛素低,增加葡萄糖生成,血浆FFA,TG,TG,抵抗素,TNF,磺酰脲类与苯甲酸衍生物，刺激胰腺分泌胰岛素,脂肪,血糖,胃肠道,胰腺,肌肉,肝脏,胰岛素,传

6、统的治疗方法不能直接针对胰岛素抵抗,二甲双胍抑制肝糖分解,-糖苷酶抑制剂延缓胃肠道碳水化合物的消化和吸收,目前治疗不能维持血糖的长期控制,UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet 1998; 352:837853.,传统治疗,强化治疗,高于正常基线6.2%,观察年份,0 3 6 9 12 15,98760,HbA1c (%),型糖尿病治疗目标,减少心血管和微血管并发症控制糖代谢和脂代谢紊乱增加胰岛素敏感性保护/提高细胞功能,二 文迪雅临床药代学,文迪雅:马来酸罗格列酮,中国糖尿病治疗领域第一个国家级一类新药2000年4月获得国家专利

7、局批准的化合物及合 成方法两项专利,保护期均为20年获得2001年度全球药物研究协会新药发明奖,噻唑烷二酮,文迪雅罗格列酮,匹格列酮,曲格列酮,O,CH3,O,N,S,N,N,O,O,N,S,N,O,Et,O,CH3,O,N,S,O,O,HO,H3C,CH3,CH3,O,Freed et al. Eur J Clin Pharmacol 1999; 55:5356.AVANDIA prescribing information (US); SmithKline Beecham 1999.,文迪雅药代动力学,快速吸收 - Cmax：1小时 - 清除半衰期 T1/2：3 4hrs线性药代动力学 -

8、 在0.2mg-20mg范围内 Cmax和AUC - 与剂量相关成比例增加生物利用度：99% 服用不受进食影响,三 文迪雅如何改善胰岛素抵抗,文迪雅通过激活核受体PPAR减轻胰岛素抵抗,孤儿受体,文迪雅,胰岛素 受体,文迪雅增强脂肪细胞中胰岛素刺激的GLUT- 4转位,新合成,细胞膜,新合成,文迪雅增强脂肪细胞中胰岛素刺激的GLUT- 4转位,* Error bars = SD,Carey DG, et al. IDF Congress, Mexico City, Mexico, 5 November 2000; Poster 311.,0,0.05,0.1,0.15,0.2,0.25,0.3

9、,0.35,0.4,16周时胰岛素敏感性与基线相比的平均变化 (mmol glucose/min/kg FFM/mU/L),安慰剂,文迪雅 (8 mg/day),P = 0.002n = 14*,P = 0.988n = 17*,与基线相比增加91,文迪雅提高胰岛素敏感性-钳夹试验,文迪雅增加胰岛素敏感性- HOMA分析,Patel J, Weston W 470:Abstract P3153.,-10,-5,0,5,10,15,20,25,30,胰岛素敏感性的变化(%),25%,-8%,文迪雅 8mg/天,安慰剂,四 文迪雅临床单药与联合用药,文迪雅单一治疗显著提高b细胞功能,Patel J

10、, Weston W 470:Abstract P3153.,60%,-5%,-10,0,10,20,30,40,50,70,60,细胞功能的变化 %,安慰剂,文迪雅 8mg/天,-2.0,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,*,*,*,与安慰剂相比HbA1c的平均变化,-100,-80,-60,-40,-20,0,20,-75.9,-57.7,-1.54,-1.21,Patel et al. Diabetes 1998; 47 (Supplement 1):A17 (Abstract 0067).,* P = 0.0001与安慰剂相比,*,文迪雅 4mg/天,文迪雅 8mg/天,文

11、迪雅单独治疗可显著降低空腹血糖和HbA1C,FPG,HbA1c,与安慰剂相比FPG的平均变化(mg/dl),Charbonnel et al. Diabetes 1999; 48 (Supplement 1):A114A115.,文迪雅长期持续控制血糖水平的效果优于格列本脲,治疗周数,格列本脲,平均FPG (mg/dl),0,2,4,6,8,12,16,26,38,52,文迪雅 8mg/天,* P=0.033,文迪雅 : 单药治疗用药的长期疗效 (HbA1c),完成30个月治疗的病人, n=171,Data on file. SmithKline Beecham,使用磺酰脲类，二甲双胍或胰岛素

12、血糖仍控制不佳患者，加用文迪雅后患者的血糖可继续得到改善,文迪雅与二甲双胍合用可改善血糖控制-FPG,-40,-30,-20,-10,0,10,20,N=33926周,*,-50,FPG平均变化(mg/dl),-60,-33.0,5.9,-48.4,*,二甲双胍+安慰剂,二甲双胍+文迪雅 4mg/天,二甲双胍+文迪雅 8mg/天,Fonseca V, Biswas N 48 (Supplement 1): A100 (Abstract 0431),* 同二甲双胍+安慰剂组比P0.0001,文迪雅与磺酰脲类合用可改善血糖控制 - FPG,-1.0,-0.5,0.0,0.5,N=530,-1.5,

13、空腹血糖(mmol/L)同基础值相比的变化(%),-2.0,-1.2,0. 5,-2.0,磺脲类+安慰剂,磺脲类+文迪雅 4mg/天,磺脲类+文迪雅 8mg/天,Zhu x, et al. Avandia 132 Study. abstract poster(0624) ICE2000,P=0.0430,P0.0001,P0.0001,0,8,10,12,14,0,3,6,9,12,15,18,21,24,时间（月）,空腹血糖水平 (mmol/L),文迪雅(8 mg/day) +二甲双胍 (2.5 g/day)n = 185,Data on file 2001.,二甲双胍加用文迪雅稳定改善血糖

14、,0,8,10,12,14,0,3,6,9,12,15,18,21,24,时间（月）,空腹血糖 (mmol/L),文迪雅(4 mg/day) + 磺脲 n = 76,Data on file 2001.,磺脲类加用文迪雅稳定控制血糖,-1.5,-1.0,-0.5,0.0,0.5,-50,-40,-30,-20,-10,0,10,20,文迪雅和胰岛素合用对空腹血糖和HbA1c的影响,2 mg bid,4 mg bid,-42*,-44*,-0.6*,-1.2*,胰岛素+安慰剂 胰岛素+文迪雅,空腹血糖变化 (mg/dL),*P0.006为与 胰岛素+安慰剂 组比较,HbA1c(%)变化,Rask

15、in P et al. Diabetes. 1999;48:A94. Abstract.,0.1,10.3,2 mg bid,4 mg bid,胰岛素+安慰剂 胰岛素+文迪雅,文迪雅对糖代谢控制的效果强力持久可单一或联合使用基础一线用药,五 文迪雅对脂代谢的影响,PPAR存在于多处人体组织中,mRNA 副本detected/ ng mRNA pool,大脑 垂体心脏肺肝Foet al Liver审骨骼肌胃肠脾淋巴细胞巨噬细胞脂肪胰腺前列腺胎盘软骨骨 骨髓,脂肪,肝脏,骨骼肌,文迪雅激活前脂肪细胞和脂肪细胞中的PPAR,前脂肪细胞,分化,文迪雅,特定脂肪基因的表达增强如aP2,LPL,FAS,P

16、EPCK,特定基因的表达增强 如 GLUTs,脂肪细胞,葡萄糖,葡萄糖,葡萄糖,PPAR,胰岛素刺激,0,5,10,15,20,25,30,35,40,与基线相比的平均变化 (cm2),安慰剂,n=14,RSG 8 mg每天,n=10,p=0.652,p=0.695,腹腔内脂肪面积 (MRI),0,5,10,15,20,25,30,35,40,与基线相比的平均变化 (cm2),安慰剂,n=14,RSG 8 mg每天,n=10,p=0.559,p=0.022,皮下脂肪面积 (MRI),-12,-10,-8,-6,-4,-2,0,2,4,6,与基线相比的平均变化 (%),p=0.036,p=0.6

17、92,肝脏内脂肪 (MRS),文迪雅对脂肪分布的影响,安慰剂,n=16,RSG 8 mg每天,n=12,Banerji MA, et al. Am J Physiol 1997; 273:E425E432.,1816141210 8 6 4 2 0,0,5,000,10,000,15,000,20,000,葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min),每一单位体表面积的皮下组织脂肪体积 area (ml/m2),1816141210 8 6 4 2 0,0,1,000,2,000,3,000,4,000,5,000,每一单位体表面积的内脏组织脂肪体积Visceral adipose tissue

18、 volume per unit surface area (ml/m2),葡萄糖支配 (mg/kg LBM/min),Women Men,内脏肥胖与胰岛素抵抗相关,P 内脏,肌肉,肌肉,Lipotoxic disease: Rogers Unger,Annu.Rev.Med 2002.53:319-36,文迪雅减少人类2型糖尿病中的游离脂肪酸,(ITT, LOCF, Error Bars = SE),治疗周数,0,2,4,6,8,12,16,26,38,52,文迪雅 4 mg,文迪雅 8 mg,格列本脲,Data on file. SmithKline Beecham,文迪雅 降低高甘油三酯

19、患者的甘油三酯水平,同基线相比的变化 mg/dL,患者甘油三酯水平400mg/dL,-140,-120,-100,-80,-60,-40,-20,0,20,-132,-97.8,11.2,Data submitted to EASD, Brussels, 1999.,安慰剂,文迪雅4mg/天,文迪雅8mg/天,N = 534,文迪雅可增加HDL水平,Data submitted to EASD, Brussels, 1999.,治疗月,0,3,6,9,12,15,18,平均 HDL (mmol/l),1.15,1.20,1.25,1.30,1.35,1.40,文迪雅可减少TC/HDL比值,Da

20、ta submitted to EASD, Brussels, 1999.,N = 487,0,3,6,9,12,15,18,平均TC/HDL比率,4.6,4.8,5.0,5.2,5.4,5.6,治疗月,罗格列酮降低收缩压和舒张压,St John Sutton MS, et al. Diabetes 1999; 48 (Supplement 1):A102.,n = 203, patients were treated with RSG 8 mg/day* P = 0.0046 compared with glibenclamideError bars = SE,Philip Wakefiel

21、d:replace Avandia with RSG,24小时平均动态血压 (mm Hg),0,1,2,3,4,5,-1,-2,-3,3.8,-0.1,0.7,-2.3,格列本脲 文迪雅,*,收缩压,舒张压,六 文迪雅与吡格列酮的主要比较,文迪雅与吡格列酮的区别,产品类别 噻唑烷二酮 噻唑烷二酮与PPAR结合 强 弱 产品保质期 2年 1年,文迪雅 曲格列酮,吡格列酮,文迪雅,文迪雅与吡格列酮的区别,代谢途径 CYP2C8 CYP2C8/CYP3A4研究临床设计 4-8mg/day长达30M 30mg/day 12W每日费用 12元/天 8元/天,文迪雅 曲格列酮,吡格列酮,文迪雅,文迪雅与吡格列酮的区别,醌类代谢产物 无 无字号 准字 试字代谢途径 CYP2C8 CYP2C8/CYP3A4,文迪雅 曲格列酮,吡格列酮,文迪雅,文迪雅与吡格列酮的区别,中国专利保护 20年 无药物相互作用 无CYP3A4酶系统 诱导CYP3A4酶系 作用不会与临床 统作用，会与部 药物发生相互作用 分药物发生作用,文迪雅 曲格列酮,吡格列酮,文迪雅,文迪雅, 2型糖尿病一线基础用药,改善,减少,心血管并发症危险因素,血糖控制,副反应,药物相互作用,b细胞保护功能,胰岛素抵抗,谢 谢！,