1、肿瘤治疗方案及个体化治疗原理-非小细胞肺癌,医学健康部个体化诊疗,肺癌是什么？,原发性支气管肺癌：原发于肺部的恶性肿瘤，90从支气管上皮化生而来,又叫支气管肺癌，简称肺癌（Lung cancer)。,肺癌是什么？,肺癌是什么？,鳞状细胞癌 (30%)最常见于男性与吸烟密切相关 (剂量依赖性)倾向于局部播散更容易从痰中检出编码解毒蛋白质/抗氧化剂效应蛋白质的基因高表达,腺癌 (30-50%)是妇女和非吸烟者最常见的肺癌类型常常为周围型病变全世界范围内的发病率在增加编码小气道相关和免疫相关蛋白质的基因高表达经常报告K-ras基因突变支气管肺泡癌是腺癌的一种亚型,大细胞癌 (10-25%)很原始的未
2、分化细胞通常为周围型病变有高度转移倾向,肺癌是什么？,临床诊断手段,肺癌诊疗流程,肺癌最新TNM分期,Tumor,肺癌最新TNM分期,Node,Metastasis,肺癌最新TNM分期,功能状态评分,ECOG 5个临床试验（N=1950) 中位生存期： PS0 ： 9.4个月 PS1： 6.4个月 PS2 ： 3.3个月SWOG 14个试验（N=2531） 中位生存期： PS0-1： 6.4月 PS=2：3.3月 一年生存率： PS0-1： 20 PS=2 ：9,PS01：以铂类为基础的双药或三药联合化疗PS2：1.最佳支持治疗（BSC） 2.单药化疗 3.双药联合化疗PS3、4：最佳支持治疗
3、,功能状态评分,PS对生存期的影响,PS对治疗的影响,肿瘤治疗常用术语,肺癌的病理分型临床分期驱动基因突变状态体重下降 PS性别化疗毒性反应程度上述基线因素与治疗的选择密切相关。,肺癌治疗相关因素,适合手术的肺癌患者,患者的一般状况，PS评分，病理类型。其他：患者的意愿，费用等等延长生存获得更好的生活质量一线治疗维持治疗二线/三线治疗,晚期NSCLC患者的治疗策略,小结,1、NSCLC分类： 腺癌、鳞癌、大细胞癌、小细胞癌2、NSCLC 检测手段： 胸部X检查、胸部CT、 MRI、 PET-CT、痰脱落细胞检查、支气 管镜、纵隔镜检查、胸水细胞学检查、穿刺活检、剖胸探查、生 物标志物检测3、说
4、出5种肿瘤治疗术语： OS、PFS、OR、CR、PR、SD、PD4、晚期NSCLC治疗策略 : PS评分，病理类型；延长生存；一二三线治疗，维持治疗,化药的机制,细胞对抗癌药吸收减少或排出增加。靶酶增加或改变靶酶对药物的亲和力，如甲氨蝶呤使药物的活性减弱，如巯嘌呤和氟尿嘧啶加速药物的灭活，如阿糖胞苷加快DNA修复，如烷化剂增加嘌呤和嘧啶生物合成抢救通道，如抗代谢药,肿瘤细胞的抗药性机制,化药的分类,确定治疗目标根治性化疗还是姑息性化疗，术后化疗（辅助化疗）还是术前化疗（新辅 助化疗）等。要根据病人的病理诊断和分期 根据各项检查结果进行临床分期，针对不同类型、不同分期肿瘤的临床及生物 学特点和发
5、展趋势，制定具体的化疗方案。根据患者的身体情况选择化疗药物在化疗药物中加入适当的化疗增敏药物和预防化疗副作用的药物化疗方案的选择同时需考虑病人的经济情况,制定化疗方案的原则,选用有协同、增强作用药物，而非任意组合 单药有效 不同作用机制药物联合 不同毒性药物合用 依据病期、机体状态及脏器功能合理用药,联合化疗的原则,EGFR-TKI（易瑞沙、特罗凯）,含铂两药方案 GP TP DP NP,培美曲塞+铂类 MP,一线化疗方案+/-靶向治疗（安维汀爱必妥恩度）,白蛋白紫杉醇（nab-紫杉醇）,晚期NSCLC一线治疗选择,26,非小细胞肺癌含铂的两药联合方案,TP方案紫杉醇+顺铂,DP方案多西紫杉醇
6、+顺铂,GP方案吉西他滨+顺铂,NP方案长春瑞滨+顺铂,MP方案培美曲塞+顺铂,IP方案依立替康+顺铂,EP方案依托泊苷+顺铂,Gemcitabine,Paclitaxel,Docetaxel,Navelbine,Etoposide,Irinotecan,Pemetrexeddisodium,同癌种病人使用同种化疗方案，疗效差异较大研究表明，化疗药物的疗效（药物敏感性和毒副作用）跟患者的基因多态性（SNP）有直接的相关性。,化药个体化用药原理,化药疗效评估,化药个体化用药原理,顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂、赛特铂,DNA复制,铂类插入,DNA损伤,DNA损伤修复系统,ERCC 1 基因,
7、铂类药物机制,铂类药物机制,ERCC1基因第118位密码子,Wild type gene,Mutation type gene,G C A A C T G A T A A T T G T,G C A A T A G A T A A T T G T,基因序列 - 密码子 - 氨基酸 - 蛋白质,顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂、洛铂、赛特铂,伊立替康机制,伊立替康（Irinotecan）是DNA拓扑异构酶I抑制剂，使断裂的DNA单链不能重新结合，阻滞DNA复制和RNA合成，进而造成细胞死亡。 -Lancet,2000,355(9209): 10411047研究发现，UGT1A1启动子区域的多态性与伊
8、立替康的毒副作用有相关性。如果盲目用药可造成中性粒细胞减少及腹泻的副作用。 -J Clin Oncol,2004,22(8): 13821388,伊立替康：药物剂量选择,强细胞毒性,无毒性,伊立替康机制,在使用伊立替康时UGT1A1为野生型，毒副作用较低；但为突变型时，毒副作用明显提高。 Cancer,2008;112:1932-2940,因此，美国FDA要求在伊立替康药品标签上加入警示，建议患者在使用伊立替康前需检测患者是否带有UGT1A1多态性。,伊立替康机制,UGT1A1 基因型分布与毒副作用发生率的关系,伊立替康机制,UGT1A1 不同基因型与伊立替康剂量调整,伊立替康机制,36,一线
9、治疗后肿瘤缩小选择原方案中一种低毒、方便的药物继续治疗；稳定则换药治疗。继续维持的药物：安维汀、爱必妥、培美曲塞换药维持的药物：培美曲塞、特罗凯、易瑞沙非鳞癌患者： 培美曲塞对于非选择性NSCLC，有症状的：多西他赛,NSCLC维持治疗,NSCLC维持治疗,厄洛替尼特罗凯,多西紫杉醇,培美曲塞,含铂两药联合方案,吉非替尼易瑞沙,2,晚期NSCLC二线治疗选择,推荐单药：多西他赛（多西紫杉醇）或 培美曲塞对于EGFR突变晚期NSCLC一线选择特罗凯进展后也可选择含铂两药联合方案特罗凯或易瑞沙单药是2线治疗的标准方案TKI小分子制剂厄洛替尼作为不能耐受化疗或不适合化疗患者的二线治疗，并可作为所有二
10、线化疗失败后患者的三线治疗,晚期NSCLC二线治疗选择,小结,1、化药机制： 化疗药物的疗效（药物敏感性和毒副作用）跟患者的基 因多态性（SNP）有直接的相关性2、NSCLC一线方案： 含铂两药4P、培美曲塞+铂类、一线化疗方案+/-靶向治 疗、白蛋白紫杉醇、 EGFR-TKI 细数4P方案： GP-吉西他滨+顺铂、TP-紫杉醇+顺铂、DP-多西紫杉醇+顺 铂、NP-长春瑞滨+顺铂3、NSCLC二线方案： 多西紫杉醇、培美曲塞、含铂两药、 EGFR-TKI4、铂类药物个体化检测原理？,一般根据药物的作用靶点或药物性质进行分类，目前临床上常用的抗肿瘤靶向治疗药物主要有以下几类： 1、小分子酪氨酸
11、激酶抑制剂 2、抗肿瘤血管生成 3、单克隆抗体 4、多靶点抗肿瘤药,靶向药物的分类,对肿瘤细胞的选择性杀伤作用对肿瘤相关分子靶点的特异性作用与化疗药物存在疗效互补对耐药性细胞的杀伤作用相对较低毒性治疗指数提高,靶向药物的优点,以化疗的非选择性杀伤作用来杀灭缺乏特异靶点的肿瘤细胞以靶药杀灭对化疗药物不敏感或耐药的细胞清除微小残留,靶向药物与化药的协同作用,1. Pao and Girard, Lancet Oncol 2011; 12:175802. Kris et al., ASCO 2011; Abs #75063. Sivachenko et al., IASLC 2011; Abs #P
12、RS.1,Lung Cancer Mutation Consortium(腺癌)2,The Cancer Genome Atlas project(鳞癌)3,Frequency of amplification or mutation,一线标准化疗方案疗效出现瓶颈！,NSCLC靶向治疗,46,突变-给一线患者生存带来质的飞跃,EGFR属受体络氨酸激酶家族，通过激活络氨酸激酶，将信号传导至胞内。EGFR在调节肿瘤细胞生长、修复和转移中起重要作用。EGFR是肿瘤靶向药物作用的重要对象。,EGFR,EGFR检测位点,EGFR络氨酸激酶突变是吉非替尼、厄洛替尼靶向用药的前提,EGFR耐药性因素,K-r
13、as基因属Ras基因家族，正常时能调控细胞生长路径；异常时，导致细胞持续生长。 K-ras蛋白是EGFR信号传导中关键下游调节因子。研究发现， K-ras基因突变使结直肠癌患者对西妥昔单抗治疗产生耐药性。,K-ras 信号通路,KRAS,K-ras常发生密码子12、13、61的突变，其中以12号密码子GGTGTT最常见。NCCN 2010年临床指南中推荐：在接受西妥昔单抗治疗前， 进行KRAS基因突变检测，可确定患者是否适合接受靶向治疗。,KRAS,配体,ALK受体,细胞外,细胞内,正常ALK 信号,细胞外,永久扩增和凋亡抑制,细胞外,克唑替尼抑制EML4-ALK 融合蛋白,病理性ALK信号,
14、克唑替尼作用模式,配体与ALK结合后，扩增和存活,由于与EML4融合，ALK激酶区异常激活,Pleiotrophin?Midkine?,ALK,Shaw et al., ESMO 2012; Abstract LBA1_PR,无进展生存期的概率 (%),100,80,60,40,20,0,0510152025,时间(月),173933811201744915410,有风险的患者人数克唑替尼化疗,ALK,ALK抑制剂耐药机制,ALK检测流程,57,EGFR = 表皮生长因子受体； NOS = 未确定组织学类型； PS = 体能状态评分a See Principles of Pathologic
15、Review (NSCL-A). b In patients with squamous cell carcinoma, the observed incidence is 2.7% with a confidence that the true incidence of mutations is 3.6% in patients with squamous cell carcinoma. This frequency of EGFR mutations does not justify routine testing of all tumor specimens. Forbes et al.
16、 Curr Protoc Hum Genet 2008;chapter 10:unit 10.11. c Maemondo et al. N Engl J Med 2010;362(25):2380-2388. Mitsudomi et al. Lancet Oncol 2010;11(2):121-128. d For PS 0-4. e In areas of the world where gefitinib is available, it may be used in place of erlotinib. f Janne et al. J Clin Oncol 2010;28(Su
17、ppl 15):abstract 7503. g Cappuzzo et al. Lancet Oncol 2010;11(6):521-529. Note: All recommendations are category 2A unless otherwise indicated.Clinical Trials: NCCN believes that the best management of any cancer patient is in a clinical trial. Participation in clinical trials is especially encourag
18、ed.Adapted from: NCCN. http:/www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp.,复发或转移后治疗,一线治疗,确定组织分型a,腺癌大细胞非小细胞肺癌 NOS,鳞癌,不建议常规进行EGFR突变检测b,EGFR突变检测a (1类)ALK检测a,EGFR突变、或 ALK阴性、或未知,EGFR 突变阳性,ALK阳性,一线化疗前发现EGFR突变,一线化疗中发现EGFR突变,厄洛替尼c,d,e,克唑替尼,进展,切换维持: 厄洛替尼 、或加入厄洛替尼f,g 到当前化疗 (2B类),进展,进展,参见 一线治疗(NSC
19、L-14),参见一线治疗(NSCL-15),参见二线治疗(NSCL-16),参见二线治疗(NSCL-16),参见二线治疗(NSCL-16),晚期NSCLC指南,58,晚期非小细胞肺癌,EGFR 突变检测,EML4-ALK 检测,候选化疗生物标记物,直接测序ARMS多重,FISHIHCRT-PCR,铂类,吉西他滨,培美曲塞,贝伐单抗,VEGF-A?VEGFR2?,西妥昔单抗,IHC?FISH?其他?,TS?其他?,RRM1?其他?,ERCC1?其他?,Adapted from Gandara, “Role of Prognostic & Predictive Biomarkers in Deve
20、lopment of New Cancer Therapies”. Presented July 4, 2011, Amsterdam.,NSCLC相关检测,小结,1、EGFR检测18,19,20,21号外显子；热点包括19号外显子的缺失，21号外显子的L858R，20号外显子T790M（耐药性位点）2、EGFR耐药性因素： T790M突变、PIK3CA、EGFR扩增、MET扩增3、KRAS检测2、3号外显子的12、13、61密码子4、ALK机制： 与EML4融合，ALK激酶区异常激活，无限扩增 检测流程： 组织分型，EGFR检测，ALK检测5、晚期NSCLC指南？,互动问答,1、EGFR检测的外显子及热点？2、EGFR耐药性因素？3、KRAS检测的外显子及热点？4、ALK检测机制及检测流程？5、晚期NSCLC指南？,1、化药机制？2、NSCLC一线方案？细数4P方案？3、NSCLC二线方案？4、铂类药物个体化检测原理？,1、NSCLC分类？2、NSCLC 检测手段？3、说出5种肿瘤治疗术语？4、晚期NSCLC治疗策略 ？,谢谢！,
