1、原发灶不明转移癌诊疗思维,霍介格,定义,凡经病理确诊的转移性实体瘤，通过详细病史体检胸部X线血尿常规和大便隐血检验未能明确其原发解剖部位，则可诊断为原发不明转移肿瘤。,关键的三个诊断层次,原发灶未定癌（malignancyofundefinedprimaryorigin，MUO）经过初步检查暂未发现明确原发灶的癌症。暂定原发灶不明癌（ProvisionalCUP）虽经初步组织学/细胞学诊断为暂未发现原发灶的转移性上皮来源癌或神经内分泌肿瘤，但未经过专家的进一步研究判定。确定原发灶不明癌（ConfirmedCUP）经过组织学最终确认的转移性上皮来源癌或神经内分泌肿瘤，并且经过全面、系统的检查及专
2、家的进一步研究判定，仍未确定肿瘤的原发来源。,第一层次（MUO）,详细病史及全面体检，包括乳腺、淋巴结、皮肤、外阴、肛门及盆腔检查全血、肝肾功能、尿常规、电解质、乳酸脱氢酶（LDH）检查胸X线检查骨髓瘤相关检查（有孤立或多发性溶骨病变的患者）症状引导下的内镜检查,胸、腹、盆腔CT扫描肿瘤指标前列腺特异性抗原（PSA，男性）癌抗原125（CA125，女性腹膜病变或有腹水的患者）甲胎蛋白（AFP）和人绒毛膜促性腺激素（hCG），睾丸超声（疑似存在生殖细胞瘤的男性）活检和标准组织学检查，必要时行免疫组化检查,第二层次（ProvisionalCUP）,经第一层次的检查后，患者被分为以下各种情况，并给予
3、相应处理：确诊为非恶性疾病者，转为接受相应学科处理；已明确原发来源或证明为非上皮来源肿瘤（肉瘤、黑色素瘤、淋巴瘤或生殖细胞瘤）者，转到相应学科接受进一步处理；原发来源仍然不明者，即属于ProvisionalCUP；若患者全身情况很差，不能耐受更详细的检查，或即使明确原发来源也不可能接受更有效治疗，则由CUP小组临床组长给予试验性化疗或姑息治疗，并注意给予一定的心理学支持。,ProvisionalCUP的处理原则,根据患者病情探讨进一步的检查是否可能使其获益，是否会影响其治疗决策制定，征求患者的意愿，以使其了解进一步检查的风险和可能的获益。如果患者仍有必要接受专家的进一步检查，则进入第三层次。,
4、第三层次（ConfirmedCUP）,一系列肿瘤生物标志物检测对组织标本进行一系列免疫组化检查包括CK7、CK20、TTF-1、PLAP（胎盘碱性磷酸酶 ）、ER（女性），PSA（男性）等，如果检查后仍未明确原发来源，则根据上述结果及患者临床表现，增加更多免疫组化检查。若症状、组织学及影像学检查提示肿瘤可能为胃肠来源，则进行上、下消化道内镜检查。对于腋窝淋巴结腺癌，可专门进行乳腺癌多学科会诊，若仍不能发现原发病灶，则考虑给予增强造影乳腺磁共振成像（MRI）检查，以寻找适宜活检的病灶。,对于胸腔内可疑原发病灶，若其不适宜接受经皮穿刺活检，考虑可曲性胸腔镜检查及活检，若不成功，可考虑视频胸腔镜检查
5、（VATS）对有腹水者，如有可能，建议取组织标本进行组织学检查对于有颈淋巴结肿大、但五官科全内窥镜检查未能发现病灶者，考虑进行正电子发射体层摄影（PET）/CT检查结外病灶（经多学科会诊决定）,CUP发病情况:,发病率：3%4%，6%（8万9万/年，USA）男女比例：5:4发病年龄：中位年龄65岁，10% 50岁原发灶情况：25% 生存期中发现，70% 死后尸解中发现,原发灶不明的原因,检测手段尚不够充分 病理采样不足原发灶已去除肿瘤广泛转移致使原发灶难以辨认肿瘤播散方式特殊原发灶太小发生原发灶自发消退,病理学,病理类型：腺癌低/未分化癌3/4,鳞癌肉瘤恶黑神经内分泌癌腺癌低/未分化癌：肺30
6、%，胰腺20%，胃肠道肝胆肾乳腺卵巢前列腺相对少见鳞癌：头颈部肺多见宫颈阴茎肛管直肠食道少见,病理分类（光镜）高中分化腺癌（60%，5万/年，USA）鳞癌（ 5%，4000/年，USA）低分化癌（ 30%，25000/年，USA）,原发灶部位,1/4膈上 3/4 膈下,临床特征,病程较短大多3个月 病情发展快转移症状明显原发症状大多缺乏转移方式不典型大多对系统治疗不敏感 预后较差,临床表现,症状：局部：疼痛肿胀咳嗽全身：厌食体重下降疲劳不适发热体征：淋巴结肿大，胸腔积液，腹水，肝肿大,转移情况,转移部位：肝肺骨和淋巴结多见转移数目：单个（40%），3个（30%）转移方式不典型：例：Vircho
7、w淋巴结转移原发灶多位于膈上胰腺原发骨转移比通常多3倍，并且比肝转移常见肺原发骨转移比通常少10倍前列腺原发骨转移比通常少见,Virchow淋巴结,诊断要点,目的：明确原发部位分辨出能有效治疗的类型明确转移范围以便选择治疗方式程序：病史：过去史肿瘤史体检：乳房直肠 外生殖器妇科病理：首选活检，以利于常规病理免疫组化电镜基因分析实验室：生化检测肿瘤标志特殊：内窥镜影像学,肿瘤标志和影像学诊断价值,肿瘤标志：男性PSA（前列腺相关抗原）伴有显著骨转移女性CA-125伴有恶性腹水年轻男性-HCG AFP伴有低分化癌影像学：胸部X线：肺癌乳房钼靶：乳腺癌腹部CT：可以发现20%30%的原发灶，大多为胰
8、腺癌，但对治疗结果无影响盆腔CT：仅对卵巢癌PET：有待研究,预后情况,中位生存期 34月1年生存率25%，5年生存率10%预后因素：有利：仅有淋巴结转移，神经内分泌来源不利：男性，多处转移，腺癌，肝肾上腺转移,原发不明低分化肿瘤,定义病理确诊为恶性肿瘤，但不能确定其分化。来源癌肉瘤淋巴瘤恶黑。分类淋巴瘤35%65%，肉瘤恶黑15%，癌其余病理诊断免疫过氧化物酶染色，电镜，基因分析。,诊断价值,肿瘤类型 角蛋白 LCA S-100 NSE 波形蛋白 癌 淋巴瘤 恶黑 肉瘤 神经内分泌 ,2.电镜,诊断价值：区别淋巴瘤和癌;辨认低分化肉瘤;分辨腺癌和鳞癌;发现特异性超微结构神经内分泌颗粒神经内分
9、泌肿瘤前黑素小体恶黑,3.基因分析,基因：p53 bcl-2 C-myc ras Her-2-neu过度表达 p53 bcl-2：对DDP 敏感造血和淋巴系统肿瘤：NHL免疫球蛋白基因T细胞抗原受体基因生殖细胞肿瘤：12号染色体的一条短臂发生异常（i12p）,原发不明高中分化腺癌,临床特点：老年，PS较差，多个转移病灶：肝肺骨和淋巴结原发灶：40%：肺胰腺其他：胃肠肝少见：乳房前列腺卵巢预后差：中位生存期3 4月,诊断,目的：分辨出能有效治疗的类型病理学诊断价值：检测手段大多不能发现原发灶缺乏特异性：乳头状改变卵巢癌甲状腺癌；印戒细胞：胃癌NSE ：嗜铬粒蛋白神经内分泌肿瘤诊断要点：病史，体检
10、：实验室检查：血尿常规肝肾功能， PSA（男性），乳腺钼靶片（女性），胸部X线，腹部CT：可以发现10% 35%原发灶，有助于发现额外的转移灶PET：发现7/29（24%）的原发灶肿瘤标志：无法证明其在诊断和预后中的作用有助于疗效评价,女 性 腋 淋 巴 结 转 移 癌,一、诊断要点：乳腺钼靶片（PET MRI）腋淋巴结活检ER PR 测定二、治疗：同期乳癌乳腺改良根治术：不论体检钼靶是否正常，44%80% 可发现原发灶；原发灶多2cm，偶见非浸润性癌。腋淋巴结切除乳腺放疗化疗,男 性 骨 转 移 癌,原发前列腺：PSA成骨转移特点：转移方式不典型，多累及肺纵隔淋巴结上腹部淋巴结，较少累及骨盆
11、腔淋巴结治疗：同进展期前列腺癌内分泌治疗，往往有长期生存其它：肺肾甲状腺结肠肿瘤等,能发现原发灶的，按特定肿瘤治疗；否，行经验化疗单药：5-Fu 0% 16%；DDP 19%； ADMMTXMMCVCR 6%16%；紫杉醇类Gemzar NVB Topotecan敏感因素：有利：女性淋巴结转移低分化;不利：肝骨转移腺癌和低分化癌的有效率和生存期无差别对化疗有效稳定的患者生存期得到延长总结：PS较好化疗（包含紫杉醇类的方案）；PS较差最佳支持治疗,三、治疗：,原 发 不 明 鳞 癌,分类：颈部锁骨上淋巴结转移腹股沟淋巴结转移其他部位的转移,颈部锁骨上淋巴结转移性鳞癌,特点：中老年居多，多数有吸烟
12、酗酒史诊断要点：上中颈：检查口咽鼻咽喉和食管上段可疑部位活检头颈部CT EB病毒提示鼻咽来源下颈锁骨上：胸部影像学头颈部体检 支气管镜以上措施可以发现231/267（87%）的原发灶,简介I区 (IA, IB)II区 (IIA, IIB)III区 IV区V区 (VA, VB)VI区 VII区咽后锁骨上,根据淋巴结转移部位不同，为寻找原发灶提供参考,IIA区:鼻咽部、口咽周围以及位置较偏上的喉,IIB区淋巴结:鼻咽癌,III、IV区淋巴结：甲状腺、喉癌和舌根癌,VA: 鼻咽癌VB：甲状腺、喉,VI区淋巴结：甲状腺、食道癌,VII区淋巴结：甲状腺,治疗,上中颈：局部治疗：根治行颈清扫大剂量放疗或二
13、者综合，结果类似全身化疗：尚有争议下颈锁骨上：局部治疗：同上 全身化疗：含DDP的方案，或加泰素不良预后因素：肿瘤负荷大低分化,腹股沟淋巴结转移性鳞癌,诊断：指诊肛镜肛门直肠女性外阴阴道宫颈男性阴茎可疑部位活检大部分可以发现原发灶，即使有局部淋巴结转移，肛门外阴阴道宫颈癌也可根治,其他部位的转移性鳞癌,原发灶：多数肺（胸部CT 支气管镜）少数头颈部食道肛门皮肤治疗： PS较好化疗（方案同NSCLC）PS较差最佳支持治疗,性腺外生殖细胞肿瘤,临床特点：年轻男性（ 50岁）肿瘤多位于中线（纵隔腹膜后）或多发肺结节病程较短（ 3月），病情发展快HCG或/和AFP诊断：肿瘤低分化以上任一特点需予以考虑
14、治疗：化疗含DDP的方案,单个转移性肿瘤,一、诊断：单个淋巴结或单个肿块，偶被误诊为原发的皮肤附件肿瘤肉瘤恶黑淋巴瘤二、病理：颈锁骨上腹股沟：多数鳞癌；少数腺癌低分化癌脑肝皮下肠腺癌低分化癌三、治疗：局部治疗：手术放疗局部治疗化疗：特别是低分化癌，用含DDP或泰素的方案,转移性绒癌,临床特点：年轻女性、肿瘤低分化、多发肺结节、有近期怀孕自发性流产停经史、HCG诊断：腹部超声CT 、子宫扩张诊刮术治疗：化疗含MTX的方案,无色素性恶黑,一、发病：10%15%的原发不明恶黑为无色素性二、原发灶：多数躯体极少数内脏（肾上腺肠道等）转移灶：大多在腋下腹股沟淋巴结三、诊断：电镜：黑素小体前黑素小体免疫组
15、化：S-100 HMB-45四、治疗：局部治疗：手术放疗化疗对含DDP的方案敏感生物治疗 PS较差,原发不明癌的预测因素,一、化疗敏感因素：年轻 无吸烟史 单个转移灶 纵隔腹膜后或浅表淋巴结转移有神经内分泌特征二、预后有利因素：女性 PS为 0 或1 无吸烟史 2个转移灶 ER或PR阳性LDH，CEA正常,原发不明癌的经验化疗,方案 人数 有效率(%) 中位生存期(月)FAM 120 20 8AM 197 29 5CAF 72 17 5DDP+5FU 186 24 6DDP为主的 90 30 5泰素+EP 71 46 11泰素+CBP 72 41 12泰索帝+铂类 76 24 8,治疗要点小结
16、,当决定给予进一步检查及治疗时，要考虑患者预后因素，尤其是体能状态（PS）、肝转移灶、LDH及血清白蛋白。若有可能，可与患者及其家属讨论相关信息。不主张使用基因表达谱来确定confirmedCUP患者的治疗。请头颈多学科协作组会诊上、中颈鳞癌患者。请乳腺癌多学科协作组会诊腋窝淋巴结腺癌。对于局限于腹股沟的鳞癌，请外科医师讨论其是否可手术，若可手术则考虑予淋巴结清扫+术后放疗。对肝、脑、骨、皮肤或肺内孤立转移病变，请多学科协作组讨论是否给予根治性局部治疗。,应谨慎考虑原发肿瘤来源及转移灶的处理。对于可能有脑转移的多发性癌转移患者，请神经肿瘤多学科协作组会诊讨论。除外患者参加临床试验的情况，一般不
17、给予化疗。应告知患者，目前没有证据表明任何治疗可改善生存，仅有限的证据提示手术和（或）全脑放疗可控制神经系统症状。,治疗要点小结,ConfirmedCUP患者的化疗：,若患者具备某种可治疗综合征的临床和（或）实验室特征，且PS评分尚可，则考虑化疗；若不具备则告知化疗可能的获益和风险；给患者提供参加临床试验的机会；当决定给予患者化疗时，应考虑其肿瘤的临床和病理特征、药物毒性反应谱及药物疗效。,CUP小组,所有肿瘤中心或综合医院肿瘤科须设置原发灶不明癌（carcinoma of unknown primaryorigin，CUP）小组。该小组至少包括肿瘤内科医师、姑息治疗医师及专业护士各1名，其中专业护士负责与患者及其家属、私人医师或社区医师联系，提供咨询并安排收治。服务小组中还应指定1名临床医师组长，其职责在指南中也有明确规定。此外，还应设立CUP多学科协作专家组，负责收治后的诊治。,病理诊断明确后，不应为寻找原发灶浪费过多时间，使患者坐失治疗机会。,
