1、,血脂领域研究进展2015,武汉协和医院,华中科技大学同济医学院心血管病研究所附属协和医院心内科生物靶向治疗教育部重点实验室廖玉华,内容,2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议,1,IMPROVE-IT研究胆固醇理论回归,2,PCSK9抑制剂研究进展,3,HDL功能与抗动脉粥样硬化,4,富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD,5,2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议主要内容,强调以致动脉粥样硬化性胆固醇（非HDL-C与LDL-C）为主要干预靶点，专家组认为非HDL-C比LDL-C更适于作为主要干预目标，故优先推荐继续强调以改善生活方式为基石、以他汀类药物为主要手段的综合干预策
2、略根据患者动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险确定干预强度以下4组患者属于ASCVD高危或极高危人群：1型或2型糖尿病慢性肾病（3期）LDL-C190mg/dL （4.9mmol/L）确诊ASCVD者,2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议主要内容,其他患者需要根据所并存的危险因素与靶器官损害情况进行CVD风险评估，ASCVD的主要危险因素包括：男性45岁，女性55岁早发冠心病家族史（一级亲属中男性患病年龄55岁、女性65岁）目前吸烟高血压或正在接受降压药物治疗HDL-C降低，男性40mg/dL，女性50mg/dL,2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议主要内容,
3、ASCVD危险分层方案如下：,2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议主要内容,降胆固醇治疗目标值,对于ASCVD或糖尿病患者，无论基线致动脉粥样硬化胆固醇水平如何，应立即使用中等或高强度他汀治疗,2014美国国家脂质学会（NLA）血脂异常管理建议主要内容,他汀治疗强度分类：高强度他汀（LDL-C降幅50%）阿托伐他汀40（80mg）或瑞舒伐他汀20（40mg）中等强度他汀（LDL-C降幅30-50%）阿托伐他汀10（20）mg，氟伐他汀80mg，洛伐他汀40mg，匹伐他汀2-4mg，普伐他汀40（80）mg，瑞舒伐他汀 （5）10mg，辛伐他汀20（40）mg对于经过强化生活方式干
4、预后非HDL-C或LDL-C不能达标者，可启动中等或高等强度他汀治疗。合理的方法是：起始治疗选择中等强度他汀，根据需要逐渐调整他汀强度直至达到目标值。基线胆固醇水平严重升高者，药物治疗可能难以达到前述目标值，此时可将非HDL-C或LDL-C降低至50%作为替代目标。,NLA建议和ACC/AHA指南相同之处：,关于生活方式干预在ASCVD中的作用强调在开始药物治疗之前患者与医生之间的讨论，包括治疗目标、潜在的风险降低、可能的副作用、患者的偏好以及其他问题强调降低风险的治疗应该根据患者的心血管疾病绝对风险进行调整将他汀类药物作为主要的调脂药物,NLA建议和ACC/AHA指南的差异,NLA建议未推荐
5、使用ACC/AHA指南推荐的风险计算器，而是建议使用ATP III中的Framingham风险评分来确定冠心病事件的10年风险更加突出非HDL-C作为干预目标继续保留降胆固醇目标值ASCVD危险分层方案明显不同为ASCVD低危、中危和高危患者的降胆固醇目标值给出了一样的推荐，即非HDL-C130mg/dL或LDL-C100mg/dL,NLA建议和ACC/AHA指南的差异,关于他汀治疗强度的选择，更倾向于首选中等强度的他汀治疗，必要时逐渐增加他汀治疗强度首先强调非HDL-C或LDL-C达到特定目标，确实难以达标者将其降低50%作为替代目标认为他汀之外的其他类型调脂药物仍具有较为重要的临床地位,内
6、容,2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议,1,IMPROVE-IT研究胆固醇理论回归,2,PCSK9抑制剂研究进展,3,HDL功能与抗动脉粥样硬化,4,富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD,5,降低LDL-C减少心血管事件，他汀是唯一的选择吗？,LDL-C,TRL: CM&VLDL,HDL-C,除了他汀我还怕谁？,IMPROVE-IT研究胆固醇理论回归,Cannon CP, et al.; IMPROVE-IT Investigators. IMPROVE-IT trial: a comparison of ezetimibe/simvastatin versus simvastati
7、n monotherapy on cardiovascular outcomes after acute coronary syndromes. Presented at American Heart Association Conference; Nov. 15-19, 2014; Chicago, IL. LBCT-02.,IMPROVE-IT:研究设计,ACS后稳定状态10天的患者LDL-C125mg/dL（或之前使用他汀治疗100mg/dL）,ASA+标准治疗,双盲,N=18,000,辛伐他汀 40mg,依折麦布/辛伐他汀10/40mg,随访 第30天及每4个月,时间：直至5250个事
8、件（平均随访7年，共9年）,主要终点：心血管死亡、心梗、因不稳定心绞痛住院、血运重建（随机后30天）或卒中,IMPROVE-IT同时验证两个假设：即使在很低的LDL-C水平，进一步降低LDL-C仍能获益他汀基础上加用另一种降LDL-C的药物能够减少事件几个问题值得注意：不能提供关于依折麦布与他汀降的LDL-C有何不同的答案IMPROVE-IT研究人群和日常诊疗中他汀不达标使用依折麦布的人群不一样,IMPROVE-IT研究设计的两个假设,1年时 LDL-C OT & ITT,辛伐他汀 OT LDL-C 69.5 mg/dL辛伐他汀 ITT LDL-C 69.9 mg/dL,1年时LDL-C 值,
9、ITT,OT,ITT,OT,依折麦布/辛伐他汀 OT LDL-C 52.5 mg/dL；依折麦布/辛伐他汀 ITT LDL-C 53.2 mg/dL,OT LDL-C 17.0 mg/dL,ITT LDL-C 16.7 mg/dL,依折麦布/辛伐他汀,辛伐他汀,月,年,年,年,年,年,年,年,年,随机化,随机化后年,治疗开始,主要终点 ITT,辛伐他汀 34.7% 2742 事件,依折麦布/辛伐他汀 32.7% 2572 事件,HR 0.936 CI (0.887, 0.988)p=0.016,心血管死亡、心梗、需要住院的不稳定性心绞痛、冠脉血管重建（ 30天）、或卒中,NNT= 50,6.4
10、% 治疗效果再次证明LDL-C 假说,事件发生率（%）,随机化时间（年）,7-年 事件发生率,主要终点 OT,辛伐他汀 KM 32.4% 2079事件,依折麦布/辛伐他汀 KM 29.8% 1932事件,HR 0.924 CI (0.868, 0.983)p=0.012,主要终点：心血管死亡、心梗、需要住院的不稳定性心绞痛、冠脉血管重建（ 30天）、或卒中,疗效比ITT 大19%,NNT =38,7-年 事件发生率,随机化后时间（年）,事件发生率（%）,7.6% 治疗效果,HR,Simva* EZ/Simva* p-value,All-cause deathCVDCHDMIStrokeIsch
11、emic strokeCor revasc 30dUACVD/MI/stroke,0.991.000.960.870.860.790.951.060.90,15.36.85.814.84.84.123.41.922.2,15.46.95.713.14.23.421.82.120.4,0.7820.9970.4990.0020.0520.0080.1070.6180.003,Ezetimibe/SimvaBetter,SimvaBetter,Individual CardiovascularEndpoints and CVD/MI/Stroke,0.6,1.0,1.4,*7-yearevent
12、rates (%),Cannon CP, et al.; IMPROVE-IT Investigators. IMPROVE-IT trial: a comparison of ezetimibe/simvastatin versus simvastatin monotherapy on cardiovascular outcomes after acute coronary syndromes. Presented at American Heart Association Conference; Nov. 15-19, 2014; Chicago, IL. LBCT-02.,IMPROVE
13、-IT：安全性数据,内容,2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议,1,IMPROVE-IT研究胆固醇理论回归,2,PCSK9抑制剂研究进展,3,HDL功能与抗动脉粥样硬化,4,富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD,5,PCSK9与高胆固醇血症,a. Abifadel M, et al. Nat Genet. 2003;34:154-156. b. Maxwell KN, et al. J Lipid Res. 2003;44:2109-2119. c. Horton JD, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2003;100:12027-12032 .d. Z
14、hang DW, et al. J Biol. Chem. 2007;282:18602-18612. e. Maxwell KN, et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2004;101:7100-7105. f. Cohen JC, et al. N Engl J Med. 2006;354:1264-1272. g. Horton JD, et al. J Lipid Res. 2009;50(Suppl): S172-S177.,使用单克隆抗体抑制PCSK9,前蛋白转化酶枯草溶菌素9,已接受他汀治疗的高胆固醇血症患者使用PCSK9抑制剂显著降低LDL-C,a.
15、Mckenney JM, et al. J Am Coll Cardiol, 2012, 59:2344-2352.b. Ballantyne CM, et al. J Am Coll Cardiol, 2014, 63:A1374.c. Giugliano RP, et al. Lancet, 2012, 380:2007-2017.,单用PCSK9抑制剂的调脂疗效,Koren MJ, et al. Lancet, 2012, 380:1995-2006.,ODYSSEY Outcomes试验：Alirocumab降低血脂和心血管事件的有效性和安全性研究设计,NEJM, March 15,
16、2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1501031,ODYSSEY Outcomes试验：不良事件,NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1501031,ODYSSEY Outcomes试验：降低LDL-C,NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1501031,ODYSSEY Outcomes试验：心血管死亡,NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1501031,OSLER试验：Evolocumab降低血脂和心血管事件的有效性和安全性,研究设计：以2
17、:1比例接受evolocumab (140 mg Q2W or 420 mg QM) 加上标准治疗或单用标准治疗 随访病人中位数11.1个月，评价血脂水平、安全性和心血管事件包括死亡、MI、不稳定心绞痛、冠心病住院、卒中、TIA、心衰,NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1500858,OSLER试验：LDL-C 水平,NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1500858,OSLER试验：累计心血管事件发生率,NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1500858
18、,PCSK-9抑制剂心血管事件研究小结,PCSK9单克隆抗体心血管事件研究安全性良好Alirocumab 降低LDL-C 62%，减少心血管事件风险48% (P=0.02)1Evolocumab降低LDL-C 61%，减少心血管事件风险53% (P=0.003) 2 PCSK9单克隆抗体将成为高危患者降脂治疗的新选择，包括家族性高胆固醇血症、他汀治疗LDL-C未达标、不能耐受他汀的患者及Lp(a)明显升高者,NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1501031 NEJM, March 15, 2015, DOI: 10.1056/NEJMoa1500
19、858,内容,2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议,1,IMPROVE-IT研究胆固醇理论回归,2,PCSK9抑制剂研究进展,3,HDL功能与抗动脉粥样硬化,4,富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD,5,HDL-C与心血管风险,心血管保护因素还是旁观者？,LDL-C,TRL: CM&VLDL,HDL-C,HDL-C何去何从？,ILLUMINATE研究,Dal-OUTCOMES研究,HPS2-THRIVE研究,AIM-HIGH研究,CETP抑制剂,烟酸,心血管事件保护，HDL-C还是HDL功能？,最新研究结果提示，HDL胆固醇流出能力与心血管事件发生率呈负相关,HDL胆固醇流出能力与心血
20、管事件,数据来自于多种族队列研究达拉斯心脏研究人群，包括2924例基线无ASCVD的成人，旨在评估HDL胆固醇流出能力与主要终点ASCVD（包括首次非致死性心梗、非致死性卒中、冠脉血运重建或心血管死亡）的关系。平均随访9.4年。HDL胆固醇流出能力检测方法：荧光标记胆固醇法,HDL胆固醇流出能力与心血管事件呈负相关,与HDL胆固醇流出能力位于上四分位数患者相比，HDL胆固醇流出能力位于下四分位数患者的心血管风险下降67%。而在校正了其他危险因素之后，HDL-C与心血管事件无显著相关性。,高HDL-C，抗动脉粥样硬化还是促动脉粥样硬化？,胆固醇超负荷HDL颗粒与颈动脉粥样硬化进展独立相关,胆固醇
21、超负荷HDL颗粒与颈动脉粥样硬化进展,实验性研究表明，胆固醇超负荷HDL颗粒对于HDL抗动脉粥样硬化功能可产生负面影响。但其是否参与人体动脉粥样硬化进程尚未阐明。该研究在没有心血管疾病的人群中进行相关探索。研究设计：基于社区的队列研究。研究方法：核磁共振波谱法检测930名45-74岁受试者基线HDL颗粒（particle，P）数量，并估算HDL-C/HDL-P（即每个HDL颗粒上有多少胆固醇分子）。将HDL-C/P分成4组，根据颈动脉斑块进展情况以及总斑块面积的变化来评估HDL-C/P与5年颈动脉粥样硬化进展之间的相关性。,如果HDL-C很高，但HDL-P数量少，颈动脉斑块进展相对风险显著增加
22、,Qi, Y. et al. J Am Coll Cardiol, 2015, 65(4):355-63.,HDL-C/P与5年颈动脉粥样硬化进展显著相关,随访5年，与HDL-C/P比值最低组相比，HDL-C/P比值最高组的颈动脉粥样硬化进展速度增加了56%（P=0.006）,应结合HDL胆固醇水平和颗粒数量（而非仅通过其中一个参数）来确定HDL的抗动脉粥样硬化功能,Qi, Y. et al. J Am Coll Cardiol, 2015, 65(4):355-63.,HDL代谢途径与胆固醇逆转运,Cla-1/SR-BI受体,外 周 细 胞,Pre b-HDL,ABCA-1受体,乳糜微粒残体
23、,乳糜微粒,肠 道,肝脏合成,肝 脏,肝脏分解,LPL,游离胆固醇,Apo A-I,肠道合成,Apo A-II,HDL,VLDL,LDL,TG,CETP,内容,2014美国国家脂质学会(NLA)血脂异常管理建议,1,IMPROVE-IT研究胆固醇理论回归,2,PCSK9抑制剂研究进展,3,HDL功能与抗动脉粥样硬化,4,富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD,5,富含甘油三酯脂蛋白与ASCVD,我和ASCVD有什么关系？,LDL-C,TRL: CM&VLDL,HDL-C,最新研究进一步证实TG与CHD的因果关系,JACC,2014,多项遗传学研究证实，高TG与ASCVD具有因果关系,多项大型基于人群的
24、研究显示，与甘油三酯代谢密切相关的多个基因突变导致的遗传性TG水平改变，同时伴随着一致性的CHD风险的改变,TG水平与CHD风险变化一致,展望,PCSK9抑制剂的终点研究Omega 3的终点研究REDUCE-IT&STRENGTHCETP抑制剂 anacetrapib和evacetrapib的终点研究,武汉冠心病规范化治疗的调查The Wuhan Survey on Normalize Treatment in Patients with Coronary Heart Disease (WH-CHD Survey),申办者： 武汉市医学会心血管病专业委员会 负责人： 廖玉华 教授研究中心：武汉
25、地区一、二、三级医院 32家研究者：共109人协办方：阿斯利康公司 伦理：华中科技大学同济医学院伦理委员会注册号：ChiCTR-OCS-12002882,周子华，廖玉华. 临床心血管病杂志，2014；30(11)：925-928,冠心病治疗药物比例,周子华，廖玉华. 临床心血管病杂志，2014；30(11)：925-928,WH-CHD调查,血脂水平及达标情况,注：*高危组相比，P0.05,周子华，廖玉华. 临床心血管病杂志，2014；30(11)：925-928,WH-CHD调查,血压达标（ 140/90mmHg ）情况,*,注：*不同应用种数之间有显著差异，P0.05,周子华，廖玉华. 临
26、床心血管病杂志，2014；30(11)：925-928,WH-CHD调查,门诊心率及受体阻滞剂应用,70.610.3次/分,71.211.3次/分,注：两组之间无显著差异,周子华，廖玉华. 临床心血管病杂志，2014；30(11)：925-928,WH-CHD调查,结 论,武汉地区门诊冠心病患者血脂、血压、血糖治疗达标不理想 尤其是极高危患者本次调查推动了武汉地区门诊冠心病患者规范化治疗的改进,周子华，廖玉华. 临床心血管病杂志，2014；30(11)：925-928,WH-CHD调查,血脂与动脉粥样硬化斑块研究进展,IMPROVE IT: 他汀+依则麦布联合治疗，有利于LDL-C达标PCSK9单抗: 家族性高胆固醇血脂患者的希望低HDL-C和高TG是糖尿病患者他汀治疗LDL-C降低后的剩留风险武汉地区冠心病门诊治疗三达标成绩可喜，需要继续努力,
