1、生物制剂治疗幼年特发性关节炎的进展,广州市妇女儿童医疗中心，广州市儿童医院 免疫及风湿病科 曾华松,1：儿童时期一种常见的慢性结缔组织病2：表现为16周岁以前发病，持续时间超过6周，原因不明的关节疼痛、僵硬、肿胀等关节炎病变。3：以前曾用幼年类风湿关节炎(juvenile rheumatoid arthritis)和幼年慢性关节炎(juvenile chronic arthritis)诊断,幼年特发性关节炎(Juvenile idiopathic arthritis，JIA),国际风湿病联盟(International League of Associations for Rheumatolo
2、gy，ILAR)的分类,JIA共分7型,全身型；少关节炎型，又分为持续性和进展性；多关节炎型(类风湿因子阴性)；多关节炎型(类风湿因子阳性)；银屑病型；附着点炎相关型；未分类型,幼年特发性关节炎(Juvenile idiopathic arthritis，JIA)分型,4个关节炎组5个关节炎组活动性骶髂关节炎组全身型关节炎具有全身症状组( 无关节炎症状)全身型关节炎具有关节炎症状组,2011年美国风湿病学会关于幼年特发性关节炎分型,预后不良特征( 必须符合1条)1.髋关节炎或颈椎关节炎2.踝关节炎或腕关节炎和炎症标志物异常水平持续时间延长或升高3.放射学检测有损伤的表现( 骨质侵蚀或关节间隙缩
3、小,4个关节炎组,4个关节炎组,预后不良特征( 必须符合 1条)1.髋关节炎或颈椎关节炎2.RF阳性或抗环瓜氨酸肽抗体阳性3.放射学检测有损伤的表现( 骨质侵蚀或关节间隙缩小),5个关节炎组,5个关节炎组,预后不良特征：任一关节的放射学检测有损伤的表现( 糜烂或关节间隙狭窄),活动性骶髂关节炎组,活动性骶髂关节炎组,预后不良特征1.6个月内出现显著活动的表现: 发热，炎症指标升高2.需要进行全身性糖皮质激素治疗,全身型关节炎具有全身症状组( 无关节炎症状),全身型关节炎具有全身症状组( 无关节炎症状),预后不良特征( 必须符合1条)1.髋关节炎2.放射学检测有损伤的表现( 糜烂或关节间隙狭窄,
4、全身型关节炎具有关节炎症状组,全身型关节炎具有关节炎症状组,ACR根据循证医学的原则，提出了建议的更新要点关节腔内注射糖皮质激素(IAS ) 和 MTX为活动性节炎的普遍适用局部疗法IAS适 用 于 不 同 类 型 的 活 动 性 关 节 炎，所用的药物必须是己酸丙炎松（ 己曲安奈德 ），该种药物已被证明疗效优异 疗效应至 少 持 续 4个 月，4个 月 后 可 按 需 反 复 多次，如无效或疗效小于4 个月往往提示需要增强全身系统性治疗药物对于病史中MTX 有疗效的患者，即使采TNF-a抑制剂治疗，仍应继续使用 ; MTX而对于MTX完全无效患者，建议仍然倾向于继续使用 ，主要理由是 MTX
5、可以减少抗TNF-a 抑制剂抗体的产生,JIA治疗建议,1.单一NSAIDs治疗 2个月2.IAS治疗：适用于所有活动性关节炎，强调使用：己酸丙炎松（己曲安奈德）3.MTX4.柳氮磺胺吡啶（SASP)：5. TNF-a 抑 制 剂: 6. 单独使用羟氯喹(HCQ ) 治疗活动性关节炎目前认为不恰当; 是否需要来氟米特(LEF ) 治疗仍未确定; 是否需要联合2种免疫抑制剂治疗也仍未确定,4个关节炎组,1.单一NASAIDs2.MTX：中低度活动3.LEF：中高度活动（更倾向MTX）4.TNF-a抑制剂：转换的条件：治疗4个月以上，疾病仍处于中 高度活动，不论其有无预后不良因素; 或前1种抑制剂
6、治疗3个月以上，疾病仍处于高度活动，有预后不良因素；阿贝西普治疗6个月以上疾病仍然处于中 高度活动，不论其有无预后不良因素。5.阿贝西普6.利妥昔单抗7. 阿那白滞素: 未有资料评估该药8.HCQ和SASP：建议认为不恰当9.联合2中TNF-a抑制剂：疗效不确定,5个关节炎组,需要强调，临床和影像学出现骶髂关节表现才可以诊断 该组别治疗推荐唯一用药为TNF-a 抑制剂,活动性骶髂关节炎组,1.单一NSAIDs治疗： 1个月以上也是不恰当的2.系统性糖皮质激素使用: 适用于整体评分7 的 患 者 或 使 用NSAIDs2 周后，仍然有发热患者3. 阿那白滞素: 适用于有发热和预后不良因素患者，可
7、同时伴随其他治疗方案（C）4.IVIG: 疗效尚未确定5.MTX : 不适用于全身症状明显而关节症状缺乏的患儿6.沙立度胺: 疗效尚未确定7.TNF-a抑制剂：（B）,全身型关节炎具有全身症状组( 无关节炎症状),1.单一NSAIDs治疗: 推荐用于活动度低且无影响预后因素; 超过 1个月以上的，疗效不确定2.MTX: 用于有活动性关节炎患儿，接受了1 个月或更短的NSAIDs单一治疗后可选择3.阿那白滞素: 用于MTX 治疗 3个月或以上疾病仍然处于中 高度活动性患者; 也可用于TNF-a或 阿贝西普治疗后，疾病仍然处于中 高度活动性4.TNF-a抑制剂: 用于MTX 治疗3 个月或更长时间
8、疾病仍然处于中 高度活动性和使用阿那白滞素治疗后疾病仍然处于中 高度活动性的。5. 阿 贝 西 普: 适 用 于 经 和抑制剂治疗后疾病仍然处于高度活动性患者，不论其有无不良预后因素或病情仍处于中度活动性患者并伴预后6.系统性糖皮质激素治疗关节症状:,全身型关节炎具有关节炎症状组,1 TNF-拮抗剂2 IL-1拮抗剂(Inhibition of IL-1)3 IL-6拮抗剂(Inhibition of IL-6)4 T细胞协同刺激因子阻滞剂（Inhibition of T-cell Costimulation）5 B细胞清除剂（B-cell Depletion）,治疗JIA生物制剂种类,1 依
9、那西普(Etanercept)，II型TNF受体(TNFR-P75)的细胞外部分和人类IgGl的Fc段形成的融合蛋白，可与循环中可溶性TNF结合，可减少与组织细胞表面TNF受体结合的TNF2 阿达木单抗（Adalimumab）：是一种人源化单克隆抗TNF抗体3 英夫利昔单抗（Infliximab）：是人鼠嵌合的抗TNF- IgGlK同型链单克隆抗体，其可与细胞膜表面的 TNF-高亲和结合，从而使 TNF-丧失生物活性4 戈利木单抗(Golimumab)：完全人源化单克隆抗TNF抗体5 塞妥珠单抗(Certolizumab)：是一种聚乙二醇人源化的抗TNF抗体Fab片段，不具备FC片段,TNF-
10、拮抗剂,依那西普(Etanercept),1：Lovell，2000年一个随机单盲对照研究，纳入69例活动性、难治性、对MTX治疗不能耐受或对MTX治疗反应差的JIA患者2：Lovell该项研究持续超过8年，共有63的患者接受依那西普治疗达到临床缓解，而82的患者能够停用糖皮质激素治疗或低于强的松5mg/d当量3：同时也发现：全身型JIA患者对依那西普治疗反应差,依那西普(Etanercept),德国依那西普长期随访记录数据库有超过1350例患者的数据资料1：92治疗1年、 78治疗2年、66治疗4年2：只有少数病人出现不良反应和严重感染,依那西普(Etanercept)的不良反应,1：局部皮
11、肤反应2：传染病的发生3：其他自身免疫性疾病的发生（如脱髓鞘疾病，葡萄膜炎）4：掩盖其他自身免疫性疾病（如克罗恩病）5：掩盖新发的恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤到目前为止还没有恶性肿瘤的发生与依那西普治疗之间有明确关联的报道。而未使用生物制剂的JIA患者与正常儿童相比，恶性肿瘤的发病率较高，尤其是淋巴瘤,依那西普(Etanercept)的不良反应,88例失败，12例失访1：53例治疗无效2：14例缺乏依从性3：21例出现不良反应与治疗无效的相关因素包括：全身型JIA、葡萄膜炎、MTX无效不良反应主要表现为感染、非感染性中枢性疾病、湿疹、月经过多、白细胞减少、腹泻、巨噬细胞活化综合征,回顾性研究分析了4
12、83例JIA患儿中100例放弃依那西普治疗的原因,达到目标的条件包括1：患者早期积极的治疗2：最初表现出的受累关节数少3：儿童健康评估问卷得分表明较少的功能障碍而全身型JIA和类风湿因子阳性的多关节炎型JIA达到缓解的较少,大约一半的患者治疗2年后达到病情缓解,本院依那西普(Etanercept)临床对照实验 及2年随访,重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（易赛普）治疗幼年特发性关节炎的随机对照研究(200例） 曾萍，谢颖，唐盈，等. 重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗幼年特发性关节炎的随机对照研究. 国际儿科学杂志，2012,39: 533-536（通讯作者：曾华松） 曾萍，谢颖
13、，唐盈，等. 重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白治疗幼年特发性关节炎2年临床随访观察研究J. 中华风湿科杂志，2014, 18(2): 95-99（通讯作者：曾华松）重组人型肿瘤坏死因子受体-抗体融合蛋白（易赛普）治疗幼年特发性关节炎的随机对照研究(120例）2014 APLAR Oral Presentation. APLAR-0137 - Analysis of clinical treatment programs for children with SO-JIAZeng, H.S.（曾华松 ），China,阿达木单抗（Adalimumab）,对171例JIA患者使用阿达木单抗（24
14、 mg/m2隔周一次，皮下注射），84例阿达木+MTX治疗。缓解率在单独使用阿达木单抗组分别为 88，80，59和阿达木单抗+MTX联合使用组为95，92，82,阿达木单抗（Adalimumab）,1：Biester给18例葡萄膜炎患者使用阿达木单抗，其中的16例对激素、环孢素、MTX、来氟米特、依那西普或英夫利昔单抗无效，而使用阿达木单抗有良好的效果2：20例慢性葡萄膜炎患者的回顾性研究，其中19例以前使用英夫利昔单抗或依那西普治疗，葡萄膜炎仍不断恶化，改用阿达木后12例的葡萄膜炎活动性有控制,阿达木单抗（Adalimumab）,本院阿达木单抗（Adalimumab）临床对照实验（70例）,
15、阿达木单克隆抗体治疗幼年特发性关节炎中的随机对照实验结论阿达木单克隆抗体对关节病变为主的JIA患儿（多关节炎型）具有良好的安全性与治疗效果，随访2年，完全缓解率达到82.7%。RF+与RF-组无差异。对So-JIA作用有限。,阿达木单抗的价值：1.治疗多关节炎型JIA2.治疗慢性复发性葡萄膜炎,结论,英夫利昔单抗（Infliximab）,英夫利昔单抗靶向治疗幼年特发性关节炎和幼年强直性脊柱炎的疗效和安全性的随机对照研究（本院44例）2007年欧美随机对照研究（122例）,2007欧美随机对照研究（Paediatric Rheumatology International Trials Orga
16、nisation; Pediatric Rheumatology Collaborative Study Group）1：122例患者随机分成MTX+安慰剂组和MTX+英夫利昔组2：英夫利昔3mg/kg，在第0、2、6、14周（此后8周一次）静脉注射，第14周英夫利昔组与安慰剂组在PedACR30标准缓解率63.8% 49.2%3：安慰剂组改为英夫利昔6mg/kg, 第52周达到PedACR30，50，70缓解的是73.2% ，69.6% 和 51.84：输液反应等严重的副作用，在英夫利昔 3 mg / kg组明显高于先接受安慰剂，然后再改英夫利昔6mg/kg组,英夫利昔单抗（Inflixim
17、ab）,1：（52204周）的研究分析英夫利昔的长期疗效和安全性2：78/122名病人（64%）完成全部204周疗程，英夫利昔开始的剂量是3mg/kg，可以每隔8周增加 95的患者发热、皮疹和C-反应蛋白（CRP）迅速控制， 80的患者活动性病情和铁蛋白在1个月内正常。但活动性关节炎常常不能控制4：59的患者完全缓解，而另39部分缓解5：10例阿那白滞素单药治疗的患者中有8例达到完全缓解。 1例因治疗无效而中止治疗,阿那白滞素Anakinra,几个系列研究描述了大约50的病例有持续改善具有良好疗效的患者最初有较少的受累关节（P = 0.02）和较高的中性粒细胞计数（P = 0.02）注射部位局
18、部有严重的反应，有必要增加用量以维持治疗的疗效，会增加感染的风险，出现巨噬细胞活化综合征（MAS） 美国的指南将阿那白滞素作为类固醇的第一备选方案。指南建议，如果全身的症状突出选用阿那白滞素，但如果关节炎突出选用依那西普,阿那白滞素Anakinra,1：9例5-18岁的so-JIA，应用列洛西普后2周后55、4周后78达到PedACR50缓解标准2： 随访23例5-20岁的so-JIA。6个月后87/78 /61和24个月后70/70/75%达到了PedACR30/50/70缓解3：在3例患者共录得的六个严重不良事件，包括MAS（2），肺间质纤维化（1），贫血（1）和复发（2）。没有发生死亡，
19、恶性肿瘤或严重感染,列洛西普（Rilonacept，IL-1受体融合蛋白）,1：22例患者中13例（59%），在第15天达到 PedACR50缓解。4例（18%）达到完全缓解。23例患者中有17人曾使用阿那白滞素治疗。11例使用阿那白滞素无效的患者中有6例使用一次canakinumab后15天，达到PedACR50缓解2：预测是否有效的指标是活动关节的数量。无效的中位数为33.5，有效的93：剂量3mg/kg，1个月内复发的机率分别是19，17和74：不良反应主要包括感染和胃肠功能紊乱 canakinumab每月皮下注射可能是治疗全身型JIA的有效的方法,人抗白介素-1单克隆抗体（Canaki
20、numab）,托珠单抗（Tocilizumab）是人源化IL-6受体单抗，可以阻止IL-6和IL-6受体的复合物形成2008年在日本被批准用于治疗so-JIA和多关节炎型JIA,IL-6拮抗剂(Inhibition of IL-6),1：日本一项随机双盲对照实验，纳入56例so-JIA患者(219岁）2：前12周，使用托珠单抗8mg/kg，隔周一次，共6次。 91的患者表现出PedACR30标准的缓解3：PedARP30缓解和低CRP小于5mg/L的患者随机分成安慰剂组或继续用托珠单抗组再治疗12周。在对照阶段，安慰剂组有83，托珠单抗组有20的患者复发4：在双盲阶段结束，安慰剂组只有4例（1
21、7），而托珠单抗组有16例（80）达到PedACR30标准+低CRP,IL-6拮抗剂(Inhibition of IL-6),全球的双盲对照实验TENDER1：共纳入120例活动性的so-JIA患者（2-17岁），曾经使用NSAIDs和皮质类固醇无效的。按2:1的比例，随机到托珠单抗组或安慰剂组2：第12周托珠单抗组达到PedACR30缓解较对照组（85Vs24）3：缓解率和受累关节数目、是否发热， MTX联合使用，阿那白滞素的预处理没有关系，而没有使用TNF抑制剂治疗的患者比那些已经使用TNF拮抗剂的反应稍好4：严重不良事件是罕见：血管神经性水肿，荨麻疹，水痘感染和细菌性关节炎,IL-6拮抗
22、剂(Inhibition of IL-6),Yokota对128例患者进行追踪。所有患者都静脉注射了托珠单抗8mg/kg，2周/次，平均治疗时间为78周 14例治疗提早终止，其中8例因为不相容，5例产生抗托珠单抗的IgE抗体，1例治疗无效不良事件共发生120例，严重不良事件和严重感染的发生率在37和14.5每100病人/年，最常见的不良事件有腹泻和肺炎；MAS、过敏反应（N = 2）；心脏淀粉样变性、十二指肠壁或胃肠道出血，均导致停药；两名患者死亡，MAS和心脏淀粉样变各1例机会性感染，肺结核，或自身免疫性疾病的新发病未发现,托珠单抗的耐受性和安全性,阿巴西普（Abatacept）是选择性T细
23、胞共刺激调节剂，通过与抗原递呈细胞上的CD8O和CD86结合，抑制T细胞的激活,T细胞协同刺激因子阻滞剂（Inhibition of T-cell Costimulation）,1：在一项随机双盲对照研究中，190例多关节炎型JIA患者最初使用阿巴西普（10mg/月）治疗4个月2：4个月后，余下的170例患者中123例达到PedACR30标准缓解。3：以前没有使用TNF抑制剂治疗的患者达到PedACR30/50/70标准的缓解率为76/60/36，13%完全缓解 4：先前已使用TNF抑制剂的患者，在PedACR30/50/70标准的缓解率分别为39/25/115：在双盲对照阶段，安慰剂组的复发
24、率（ 33 ）明显较阿巴西普治疗组（20%）高6：到6个月阿巴西普组80%患者达到 PedACR50缓解，50的患者达到PedACR70缓解,T细胞协同刺激因子阻滞剂（Inhibition of T-cell Costimulation，阿巴西普（Abatacept）,1：阿巴西普组和安慰剂组的不良事件无差异。 在双盲阶段，无严重不良事件。12例有新发ANA抗体和9例新发ds-DNA抗体。没有临床的狼疮病例2：阿贝西普临床疗效对比TNF拮抗剂，起效更慢，通常需要几个月才逐渐表现3：阿贝西普已被批准在6岁或以上的难治性多发性关节炎型JIA患者或不能耐受的TNF抑制剂的JIA患者,利妥昔单抗（美罗华）是一种嵌合抗CD20抗体，可以特异性结合和破坏CD20(+)的B细胞，导致数个月或更长的B细胞耗竭,B细胞清除剂（B-cell Depletion）,Thank you!,
