1、卒中后癫痫的诊断和治疗,大纲,定义流行病学危险因素致痫机制癫痫发作与卒中预后治疗文献研究,定义与概念,卒中和癫痫是神经科的最常见疾病卒中是老年人癫痫发作最常见的原因 卒中后癫痫的诊断、治疗存在分歧,定义与概念,卒中癫痫发作癫痫早期癫痫发作迟发性癫痫发作卒中后癫痫,根据发作出现的时间可分为早发性和迟发性痫性发作 过去文献标准：2周为界 ILAE推荐：7天为界各国或各研究中心的时间划分不一，从卒中后2天到30天不等，多以卒中后14-15天作为划分早发性和迟发性痫性发作,Jose M. Ferro and Francisco Pinto. Poststroke Epilepsy. Drugs Agi
2、ng 2004; 21 (10): 639-653,流行病学,卒中是成人症状性癫痫的首要病因，占所有病因的11%有1/3的新诊断老年人群癫痫发作或癫痫与卒中相关卒中可使癫痫发作的发生率增加23-35倍，而进展为卒中后癫痫的风险比同年龄普通人群要高17倍,脑梗塞38.0%,原因不明32.6%,其他12.3%,动脉粥样硬化8.3%,脑外伤6.9%,出血 2.0%,Rowan AJ et al. Neurology 2005; 64: 1668-73,老年患者中癫痫的病因,卒中是1/3老年癫痫的直接 病因,卒中引起的癫痫 发生率为7%-14%,卒中是成人癫痫的首位病因,危险因素,卒中类型出血性卒中、
3、大脑静脉血栓形成和蛛网膜下腔出血导致的ES的发生率明显偏高心源性脑梗死后出现癫痫发作的风险要高于其他类型的缺血性卒中卒中部位皮质卒中腔隙性脑梗死脑叶,危险因素,卒中严重程度与病情有关，特别是意识早发性和迟发性癫痫发作早发性卒中前病史高胆固醇血症能够减少卒中后ES，而卒中前痴呆患者脑梗死后发生迟发性癫痫发作的风险显著增高,卒中病灶部位与癫痫,颞叶 41 %顶叶 41 %枕叶 22 %额叶 12 %岛叶 10 %深部 3.7 %,皮质 57.4 %皮质下 42.6 %一个脑叶 37.6 %多个脑叶 62.4 %,以颈内动脉的供血区多见,致痫机制,卒中后痫性发作的病理机制,是并发症，也是后遗症发病机
4、理尚未完全阐明，一些假设:神经递质变化细胞间离子的变化血管再通含铁血黄素的沉积卒中部位,*Garzia Marciani M, Santone G, Sancesario G, et al. Epileptic activity following 10 minute cerebral ischemia in Mongolian gerbils: an lectrophysiological study. Neurosci Lett 1990;112: 48-53,迟发性痫性发作的病理机制,1正常神经元被胶质细胞取代,神经兴奋性持续异常,2异常疤痕的形成,1神经轴索的重新组织,2GABA抑制通
5、路的丧失,3谷氨酸受体比例的改变,3皮质神经元含铁血黄素的存在,4其他,自由基形成细胞膜的去极化胆固醇水平,与外伤后脑膜组织瘢痕引起的痫性发作相似,（出血性卒中后痫性发作的发生率高与缺血性卒中）,痫性发作,1,2,3,4,离子/递质变化,对象: 卒中后局灶性运动性痫性发作的患者 方法: 以经颅磁刺激*(Transcranial magnetic stimulation)来测量静止期的长短 结果:静止期明显缩短，可能部分地与功能性或结构性GABA能神经元损害有关,离子/递质变化 Kessler KR 的研究,*Kessler KR, Schnitzler A, Classen J, et al.
6、 Reduced inhibition within primary motor cortex in patients with poststroke focal seizures. Neurology 2002; 59: 1028-33,神经元缺血缺氧,兴奋性氨基酸释放 重摄取,谷氨酸,兴奋性氨基酸毒性作用,痫性发作,离子/递质变化,血肿对脑组织的直接破坏血液成分的直接刺激继发性血管痉挛脑水肿,痫性发作,与缺血性卒中相似,含铁血黄素在出血部位及其周围脑组织沉积,出血性卒中所特有,痫性发作,含铁血黄素沉积,慢性严重颅外颈动脉狭窄灌注不足,大脑半球内小动脉自动调节功能失调、慢性扩张,血管周围感觉
7、神经释放血管活性神经肽,血管再通后这些小动脉不能收缩,痫性发作,血管再通,海马 全脑的低灌注也导致痫性发作，尤其如海马等癫痫起源区对缺血尤其敏感缺血半影区 缺血半影区在癫痫发作中所起的作用尚未明确，可能与生化改变导致缺氧后去极化有关,低灌注,Devuyst G等发现，卒中后痫性发作患者的血清胆固醇明显低于非痫性发作患者，因此推测：高胆固醇对防止痫性发作及继发性缺血起到保护作用？痫性发作导致低胆固醇血症？,其它研究,Devuyst G， Prodromal and early epileptic seizures in acute stroke: does higher serum choles
8、terol protect? Neurology 2003 Jul 22; 61 (2), pp. 249-52,癫痫发作与卒中预后,痫性发作是否影响卒中的预后？,卒中后痫性发作对卒中预后的影响尚存争议，不同病理资料结果不同大多数的研究没有发现早发性或迟发性痫性发作对卒中后患者的致残率或死亡率有显著的影响,痫性发作不利于卒中预后的因素,痫性发作 死亡癫痫持续状态 卒中死亡率增高长期的局灶性 运动性癫痫,先前运动缺损的进一步恶化,早发性痫性发作对卒中预后的影响,早发性痫性发作者预后较好，推测早发性痫性发作与存在较大的半暗带有关SAH患者中早发性痫性发作常预示迟发性痫性发作且预后差血管再通的痫性发
9、作有自限性，远期预后与颅内出血有关,治 疗,治 疗,治疗时机：预防用药？何时开始治疗？如何治疗（疗效、安全性、药物相互作用、老年人的生理特点）？停药？,卒中患者不应给予预防性AED治疗,1999 Broderick JP et al. Guidelines for the management of spontaneous intracerebral hemorrhage: a statement for healthcare professionals from a special writing group of the Stroke Council, American Heart Ass
10、ociation. Stroke 2003 Adams Jr HP et al. Stroke Council of the American Stroke Asoociation. Guidelines for the early management of patients with ischemic stroke: a scientific statement from the Stroke Council of the American Stroke Association. Stroke2003 Hack W, et al. European Stroke Initiative re
11、commendations for stroke management: update 2003. Cerebrovasc Dis2006. Kwan J, Guenther A. Antiepileptic drugs for the primary and secondary prevention of seizures after intracranial venous thrombosis. Cochrane Database Syst Rev2005 Naidech AM et al. Phenytoin exposure is associated with functional
12、and cognitive disability after subarachnoid hemorrhage. Stroke,卒中后第一次癫痫发作后开始治疗,2005 Marson A et al. Medical Research Council MESS Study Group. Immediate versus deferred antiepileptic drug treatment for early epilepsy and single seizures: a randomised controlledtrial. Lancet.1992 Chandra B. First sei
13、zure in adults: to treat or not to treat. Clin Neurol Neurosurg1993 Randomized clinical trial on the efficacy of antiepileptic drugs in reducing the risk of relapse after a first unprovoked tonic-clonic seizure. First Seizure Trial Group (FIR.S.T. Group). Neurology1996. Gilad R et al. Early treatmen
14、t of a single generalized tonic-clonic seizure to prevent recurrence. Arch Neurol2000. Das CP. Risk of recurrence of seizures following single unprovoked idiopathic seizure. Neurol India.2006 Ryvlin P. When to start antiepileptic drug treatment: seize twice might not harm. Curr Opin Neurol,2005中国卒中指
15、南及美国AHA缺血性卒中指 南：不建议常规预防性使用AED SAH患者预防性使用AED（苯妥英钠）导致 神经功能及认知功能预后不良,不建议常规预防性使用AED,是否常规预防性使用AED？,单次的早发性痫性发作,应考虑：癫痫持续状态的危险性。早发性痫性发作的患者发生迟发性发作的危险性,早发性痫性发作,建议开始用药：两次早发性痫性发作后第一次长时间的痫性发作癫痫持续状态,迟发性痫性发作,多数医生对第二次迟发性痫性发作的患者开始AEDs也有在第一次迟发性痫性发作后即开始AEDs，因为这些患者再次痫性发作的危险性增高,针对老年患者的理想AED,耐受性 - 无特应性不良反应 - 不改变体重 效果 - 广
16、谱 - 快速加量 药代动力学 - 蛋白结合率低 - 线性(剂量 血浓度关系) - 非酶诱导剂或酶抑制剂 - 非肝脏代谢 - 有肠道外剂型,老年患者的理想AED,老年患者的理想AED,老年患者的理想AED,LEV在老年癫痫患者中的优势,皮疹 (SJS/TEN) 及其他特应性不良反应发生率低 广谱 方便使用/ 快速加量/ 使用第1天即可能有效 药物相互作用风险小 - 无肝酶诱导/抑制 - 蛋白结合率低 - 只有微弱的被动药物相互作用 有特殊情况下所需的静脉制剂,何时停药？,目前还未有成年人卒中后痫性发作的临床试和治疗证据长期治疗个人观念,左乙拉西坦治疗老年迟发性卒中后癫痫发作,Kutlu G, G
17、omceli YB, Unal Y, et al. Epilepsy 13:542-544,目的是评价左乙拉西坦（LEV）在年龄60岁的迟发性卒中后癫痫患者中的疗效和耐受性,左乙拉西坦（LEV）已被批准用于成人部分性癫痫发作的辅助治疗LEV为线性的药代动力学特点，在体内蓄积罕见，可通过肾脏排泄而被完全清除；药物相互作用的可能性不存在或可以忽略不计其药代动力学特点包括蛋白质结合率极低，不经过肝脏代谢，每天给药两次在记忆力和认知功能方面耐受性好LEV可作为老年癫痫患者药物治疗的较好选择。,方 法,一项前瞻性研究评价了年龄60岁、至少出现过2次迟发性卒中后癫痫发作且接受LEV 单药治疗的患者。在其它
18、特殊情况（如急性电解质紊乱和其它他代谢状况）下出现发作或卒中前有癫痫诊断的患者不纳入该研究。LEV给药剂量为1000mg/d（500mg bid）。对于再次出现癫痫发作的患者，LEV的剂量将逐渐增加至3000mg/ d。如果LEV剂量为3000mg/ d时患者仍有癫痫发作，将换用另一种抗癫痫药物,方法,所有患者均被随访至少1年时间。使用一个每位患者或其监护人完成的癫痫发作日记来计算癫痫发作频率。在开始治疗的2、4、6、9和12个月后以及随后的每3个月进行定期门诊随访。随访时，患者接受癫痫发作频率、癫痫发作类型（按照癫痫发作日记的记录）、LEV剂量、其它内科情况的变化和药物治疗方面的评估。每次随
19、访时进行全血细胞计数和肝肾功能检查。每次随访通过监测可能的副作用来评价耐受性。使用SPSS 11.0进行统计分析。描述分析结果以平均值标准差或病例数和百分比来表示。使用2检验以及独立样本t-检验对服用LEV1000mg与2000mg/d的患者描述分析结果进行了统计学分析。P值0.05）。随访期间，29例（85.3%）患者所接受的LEV剂量在1000至2000mg/天之间。34例患者中有28例患者（82.4%）无癫痫发作；3例患者由于副作用（1例患者）和治疗无效（2例患者）而停用LEV。34例患者中有2例失访。,不良反应发生率,停药退出原因,讨 论,药代动力学和药效学的变化与年龄有关，高龄患者对
20、抗癫痫药物疗效的敏感性增加。这可能是由于药物与血浆蛋白结合的减少以及代谢和肾脏药物清除的减慢1。新型抗癫痫药物可作为老年迟发性卒中后癫痫发作的首选。该研究是英文文献中报告的第一项将LEV单药治疗用于迟发性卒中后癫痫患者的观察。,讨 论,在该研究中，LEV(每日剂量为10002000mg)在85.3%的患者证实有效；82.4%的患者实现癫痫无发作。1例患者仅在特殊情况（发热和肺炎）下出现了1次癫痫发作。有2例患者剂量增加至3000mg/d仍有癫痫发作更换了抗癫痫药物,讨 论,该研究表明，LEV可作为老年迟发性卒中后癫痫发作患者较好的用药选择。LEV非常有效且能耐受性好。但该研究患者数目过少则是另
21、一个局限，有必要在未来的临床试验中对LEV和其它抗癫痫药对卒中后癫痫患者的单药治疗疗效进行比较,参考文献,1. Alsaadi TM, Koopmans S, Apperson M, Farias S. Levetiracetam monotherapy for elderly patients with epilepsy. Seizure 2004;13:5860.2. Garcia-Escriva A, Lopez-Hernandez N. The use of LEV in monotherapy in poststroke patients in elderly population. Rev Neurol 2007;45:5235.,谢谢,
