1、抗心律失常药物胺碘酮的应用-从指南到实践,心内科,胺碘酮发展简史,(1) 胺碘酮(amiodarone, AM)于 1962年在Belgium(Labqz 1nc) 合成, 为含碘苯呋喃衍生物(2) 60年代它作冠脉扩张剂治疗心绞痛 (Vasteseager Metal Acta Cardiol, Belg. 1967:22:483-500)(3) 70年代Rosenbaum把它作为III类AAD引入抗心律失常治疗 (Rosenbaum MB, et al: Am J Cardiol 1976:38:934-941),胺碘酮发展简史,为何现在要制订应用指南,(1) 90年代后AM的使用全球性增
2、长 其中欧洲占34.5， 北美占32.8 拉丁美洲占73.8 亚洲国家占的比例较小(2) AM使用范围扩大，几乎适用于各种室上速和室速(3) 其有效性和安全性有了循证医学证据 (Connol ST. Circulation 1999: 100:2025-2034),药动学特征,正确使用AM，必需了解它的药动学1) 脂溶性，口服吸收不完全；负荷量越大，起效越快2) DEA、AM不能透析，1050可经胎盘，小量在乳汁内发现 3) 治疗血浆浓度在1-2.5g/ml, 较强的抗心律失常血浓度在3.5 g/ml，但不良反应也增加。心肌浓度10-50倍于血浆浓度，临床应用并不根据血浆浓度监测。 Braun
3、walds Heart Disease 2005: 7th. p729,药代动力学,多通道阻滞剂III类药物：钾通道阻滞，延长动作电位时程钠通道阻滞(轻度)钙通道阻滞(轻度)非竞争性抑制、肾上腺素能受体,胺碘酮的电生理和药理作用,AM慢性电生理作用,(1) AM慢性口服突出表现APD延长主要延长2相(平台期) 对A、V、浦氏纤维、SAN、AVN的不应期都有延长 (2) AM的慢性电生理作用主要抑制Ik 急性作用抑制IkrIks 慢性作用抑制IksIkr Kodama I et al Cardiovas Res 1997:35:13-29 Kamiya k et al Circulation 2
4、001:103:1317-1324,胺碘酮的电生理和药理作用,静注(急性)电生理效应 阻滞INa、降低Vmax 阻滞ICa-L、抑制慢反应细胞活性，降低 SAN 、AVN自律性，减慢AVN传导阻滞-受体活性和阻滞钾外流作用小于阻滞INa、ICa-L作用失活通道，呈使用、电压依赖 急性作用起效快，QT影响小,哪些心律失常病人适合选用AM ?,(1) 危及生命的室性心律失常(FDA批准) 此类心律失常指VF和血液动力学不稳定VT 尤其适用于： . AMI、MI后 VT/VF . 心衰、左室功能不全 VT/VF . SCD高危(MI、心肌病)，不能植入ICD . 已植入ICD，频发放电,胺碘酮 利多
5、卡因心肺复苏和心血管急救国际指南 2000年 首选 IIb类 未确定类抗心律失常药物治疗建议 2001年 首选 次选心脏猝死的防治建议 2002年 首选 次选ST段抬高心肌梗死诊治指南 2004年 首选 IIa类 未推荐胺碘酮抗心律失常治疗应用指南 2004年 首选 未提急性心衰诊治指南 2005年 首选 I类 未推荐心肺复苏和心血管急救国际指南 2005年 首选 IIb类 未确定类,指南中明确了静脉注射氨碘酮优于静脉注射利多卡因,胺碘酮和利多卡因地位对比,(2) 房颤复律或维持窦律 器质性心脏病AF，尤其心梗、心衰阵发性AF 无器质性心脏病，但其他药物不能控制或不能耐受 阵发性AF，维持窦律
6、，优于I 类药物和Sotalol注: FDA没有批准静脉注射普罗帕酮Singh N. et al. SAFET N. Engl. J. Med 2005:352:1861-72,哪些心律失常病人适合选用AM,房颤的药物治疗转复窦律,房颤的药物治疗-维持窦律,Amiodarone versus Sotalol for atrial fibrillation. NEJM 2005;352:1861,房颤的药物治疗-维持窦律,(3) 非持续性室速或频发室早，限用于： 左心功能不全，EF2000mg/d者应注意防止低血压。注意避免静脉炎-中心或大静脉给药，5%葡萄糖溶液稀释，药液浓度在2.5mg/ml
7、以下(发生率1周者 改口服400mg/d 二周后200mg/d 720mg/d30s或引起血流动力学 障碍）给予非同步电复律，(200j，200-300j，360j)(I B)；持续单形性VT伴有心绞痛、肺水肿或低血压（90 mmHg）给予同步电复律(100j)(I B) VF/无脉VT电除颤无效者首选胺碘酮静注300mg或 5mg/kg后，再次电除颤 (IIa B),持续单形性VT，血流动力学稳定 胺碘酮150mg/10min，如需要隔10-15min可重复 1mg/min静滴 6h (360mg) 0.5mg/min静滴 18h (540mg) (I，B)持续性AF/AFL伴血液动力学障碍
8、或进行性缺血表现，电复律不能转复，电复律后AF/AFL复发，选用AM静注后口服，维持窦律 （I，B）,ST段抬高心肌梗死中AM的应用,心衰中胺碘酮的应用,(1) 心衰伴室上速 I A(2) 心衰伴房颤，维持窦律 I C(3) 心衰伴室性心律失常，推荐应用AM IIa B(4) 心衰伴危及生命的室律失常(VT/VF)-ICD I A AM不降低 但也不增加死亡率 (SCD-HeFT)(5) 心衰的猝死率50左右，常规应用AM预防 III A Hammil SC: JACC 2004:44:No2. Suppl. A 16A-18A Swedberg K: EHJ 2005:26:11151140
9、,AM在AAD中特殊地位,AM延长复极时间，但不同于其他III类药物，即使QT 显著延长，几乎不发生TdP，使用不需监测QT间期(2) 在快速心率时表现钠通道阻滞，但无I类药物的促心 律失常作用(3) 具受体阻滞作用，相对较弱，负性肌力作用被QT延长纠正(4) 对病态心肌钙通道阻滞作用小，不带负性肌力作用，可用于心衰(5) 按经验给药，无需电生理试验或Holter指导,AM禁忌症,(1) 严重的窦性心动过缓,窦房或房室阻滞和病窦综合症(安装起博器者除外)(2) 肝硬化或其他严重肝脏疾病(3) 弥漫性肺纤维化(4)甲状腺功能特别异常(5)以前应用过有严重不良反应,AM不良反应,(1) 促心律失常
10、危险性很低，但心外副作用很多 5年累计发生率可达75，但需停药者占1837 不良反应与维持量和累计剂量有关(2) 心外副作用几乎涉及各脏器，但肾脏除外。 最常见要求停药的副作用为肺和胃肠道症状(3) 多数不良反应在减量或停药后而可逆转,不良反应肺毒性(1),(1) 最严重的毒性反应，300 mg/d，年发生率1%, 低剂量的长期服用 安全有效(2) 表现咳嗽、气短、发热，肺间质纤维浸润、弥散功能(3) 停药，有的病例可用皮质醇，多数病例可逆(4) 原因不清，可能过敏反应和大面积的磷脂沉着(5) 可怕的是不认识，早期认识，及时停药，预后良好(7) 诱发因素：老年人、慢性肺部疾患，维持量400 m
11、g/d,不良反应甲状腺（2）,机理: 胺碘酮200mg/d 有机碘75mg/d(正常0.2-0.8mg/d)口服1-4月，影响甲状腺生理，是AM治疗的正常甲功反应3月后多恢复正常T4 T3 反T3 T4 增加 + 反T3 增加 + T3 减低 + TSH 增加 +,胺碘酮,(1) 长期服药者10，甲减比甲亢多24倍(3) 甲减，TSH ，T4 ， 有时T3，停用AM， 甲功不恢复，可能为自身免疫性甲状腺炎 甲减反应，不能停用AM者，应用甲状腺素替代(4) 甲亢：TSH，T4，有时T3 沿海地区少见，治疗比甲减难，发现就停药。症状 改善要在停药后很长时间，可应用丙基硫甲嘧啶， 但症状不易控制，个
12、别需甲状腺切除,不良反应甲状腺毒性（2）,临床症状 + 实验室检查 = 诊断,心脏不良反应,(1) TdP：有报告在极度QT间期延长时，TdP发生率0.5% EMIAT和CAMIAT试验，TdP的发生率分别为0、1 AM服用过程一旦发生TdP ，要查诱因(2) 心衰者接受AM治疗，仅有个别报告静注抑制左室收缩 功能(2%)(3) 引起严重心动过缓，需起搏治疗不多，心动过缓要求停 药占2.4(4) AM可引起除颤阈值升高,其他不良反应,肝毒性-转氨酶(AST)升高，年发生率0.6 ，很少有自觉症状，6个月查一次肝功能, AST高出正常3倍应停药，除非有危及生命的心律失常.神经毒性- 共济失调、感
13、觉异常、震颤，外周神经疾病所致剂量降低时减轻, 年发生率0.3 , 视神经病变，视神经炎可致失明，其间关系还不清楚，应停药.皮肤毒性-日光过敏性皮炎常见，应避免日晒; 皮肤兰染着色，尤其面部、眼周围,1. 肝功能检查2. 甲状腺功能3. X线胸片、肺功能4. ECG服用第一年3个月一次，第二年后半年一次复查,服用AM期间常规检查指标,AM与药物相互作用,AM抑制经P450途径代谢的药物，包括(1) 抑制CYP 2C9，降低Warfarin代谢(2) 抑制CYP 2D6，降低BBs代谢(3) 抑制CYP 3A4，降低Cyclosporine和CCBs代谢(4) 抑制地高辛肾脏排出，抑制P糖蛋白膜转移系统 因此服用AM要注意干扰其他药物的代谢，warfarin、 Digoxin及其他抗心律失常药(BB、CCB)减量1/2-1/3应用,总 结,(1) 因为AM在抗心律失常上的有效性和安全性，是目前应 用最广的AAD(2) 它的价值在于能安全地用于各种器质性心脏病患者，尤 其心梗和心功能不全者(3) 抗心律失常定位于房颤复律和窦律维持，室速/室颤的 防治和二级预防(4) 在室早房早以及控制心室率方面AM地位进一步提高(5) AM有较多的心外副作用，在长期应用中应加强随访,
