1、急性肾损伤与损伤修复,主要内容,急性肾损伤概述急性肾损伤病理生理改变急性肾损伤的再生修复展望,急性肾损伤是临床上常见急危重症,急性肾损伤是严重创伤、地震挤压综合征以及临床上各种疾病所导致的急危重症。在过去数十年里，尽管血液净化技术和危重医学有了很大发展，但败血症、休克和严重创伤所导致的急性肾损伤的死亡率仍高达50%以上。减少急性肾损伤的死亡率是人们关注的重大科学问题，也是医学科学追求的目标。,AKI定义概念,标准化定义诊断标准分类/分期,急性肾损伤定义、分期,在急性肾损伤网络（acute kidney injury newwork，AKIN）的定义中，“急性肾损伤”（acute kidney
2、injury，AKI）取代了传统常用的“急性肾衰竭”（acute renal failure，ARF）。AKI能更确切地反应疾病的病理生理过程。,急性肾损害（acute kidney injury）,定义：病程在3个月以内，血、尿、组织学及影像学检查所见的肾脏机构及功能的异常。诊断标准： 48h内血肌酐上升0.3mg/dl(25mmol/L) 或较原水平增高50或（和）尿量低于0.5ml/kg/h，持续6h以上。,AKI的分期,2002 年，ADQI 第二次会议提出了AKI/ARF 的RIFLE 分级诊断标准，将AKI/ARF分为三个级别：危险（Risk）、损伤（Injury）、衰竭（Fail
3、ure）和2 个预后级别：肾功能丧失（Loss），终末期肾病（End stage renal disease，ESRD）。RIFLE 标准是目前诊断AKI/ARF最常用的标准之一。具体分级诊断标准见表,AKI分期（RIFLE系统） Acute Dialysis Quality Initiative Group,急性肾损伤分级标准,2004 年，来自ASN、ISN 和NFK、ADQI、欧洲重症医学协会（ESICM）的专家成员在意大利Ieenza召集会议成立急性肾损伤网络（AKIN）。2005 年9 月AKIN 在阿姆斯特丹举行了第一次会议，会议在RIFLE 基础上对AKI 的诊断及分级标准进行了
4、修订。,修正后的诊断标准,AKI 定义（诊断标准）是指由导致肾脏结构或功能变化的损伤引起的肾功能突然（48 小时以内）下降，表现为血肌酐绝对值增加0.3mg/dl（26.4umol/l），或者增加50%（达到基线值的1.5 倍），或者尿量 0.5 ml/kg/h，持续超过6 小时。并将AKI 分为1、2、3期，分别对应于RIFLE标准的Risk、Injury和Failure，具体分级诊断标准见表2。,修正后的分级诊断标准,区 别,AKI 分期与RIFLE 的区别主要有：去掉了L 和E 两个级别，因为这两个级别与AKI的严重性无关，属预后判断；去掉了GFR 的标准，在急性状态下评价GFR 是困难
5、而不可靠的，而血肌酐相对变化可以反映GFR 变化；Scr 绝对值增加26.4umol/L（0.3mg/dl）可作为AKI 1 期的诊断依据。,主要内容,急性肾损伤概述急性肾损伤病理生理改变急性肾损伤的再生修复展望,AKI的病因,肾前性,肾性,肾后性,有效循环血量的急剧下降 出血 体液丢失血容量的相对不足 （动脉容量不足） 充血性心力衰竭 肝硬化失代偿期肾动脉闭塞或狭窄血液动力异常 NSAID 在肾动脉狭窄或充血性心力衰竭时使用 ACEI或ARB,肾毒性,血管性 动脉炎 恶性高血压,急性肾小球肾炎 感染后急性肾炎 抗GBM抗体导致 的肾小球肾炎,急性肾小管坏死,急性间质性肾炎 药物相关性,集合管
6、系统或尿路梗阻 膀胱出口处梗阻 双侧输尿管梗阻,外源性抗生素（庆大霉素）造影剂顺铂,内源性肾小管内色素（Hb、Mb）肾小管内蛋白（骨髓瘤）肾小管内结晶（尿酸、草酸盐）,缺血性,缺血性AKI的病理生理学,微血管,肾小管,血管收缩增加： 内皮素、腺苷、Ang、 TXA2、白三烯、交感神经活性血管舒张减少： NO、PEG、乙酰胆碱、缓激肽内皮细胞和血管平滑肌细胞结构的损伤 白细胞-内皮细胞粘附性增强 血管梗阻、白细胞活化和炎症,细胞骨架结构破坏细胞极性丧失凋亡与坏死活细胞和死细胞的脱落肾小管阻塞反漏,肾小球,缺氧,髓质,炎症和血管活性物质,Sepsis相关的AKI发病机制,脓毒血症,内皮素,动脉血管
7、舒张血管反应性的下降,动脉充盈不足,血容量下降,AKI,心输出量增加,肾动脉收缩,血管通透性增加,TNF-a,激活神经体液反应,药物引起的AKI发病机制,氨基甙类抗生素,高渗性溶液静脉注射Ig,钙调蛋白抑制剂,阿昔洛韦/印地那韦,盐酸肼苯哒嗪,青霉胺/ACEI类药物,青霉素等抗生素,肾小管坏死渗透性肾病,急性变态反应性间质性肾炎慢性间质性肾炎,肾小球肾炎肾血管炎,晶体性肾病,梗阻性肾病,肾小球损伤,肾间质损伤,肾小管上皮细胞损伤,ACEI类药物NSAIDS类药物,药物间接引起AKI,降低肾脏血流量,氨基甙类抗生素,高渗性溶液静脉注射Ig,青霉素等抗生素,氨基甙类抗生素,高渗性溶液静脉注射Ig,
8、钙调蛋白抑制剂,青霉素等抗生素,氨基甙类抗生素,高渗性溶液静脉注射Ig,青霉胺/ACEI类药物,钙调蛋白抑制剂,青霉素等抗生素,氨基甙类抗生素,高渗性溶液静脉注射Ig,盐酸肼苯哒嗪,青霉胺/ACEI类药物,钙调蛋白抑制剂,青霉素等抗生素,氨基甙类抗生素,高渗性溶液静脉注射Ig,阿昔洛韦/印地那韦,盐酸肼苯哒嗪,青霉胺/ACEI类药物,钙调蛋白抑制剂,青霉素等抗生素,氨基甙类抗生素,高渗性溶液静脉注射Ig,ACEI类药物NSAIDS类药物,阿昔洛韦/印地那韦,盐酸肼苯哒嗪,青霉胺/ACEI类药物,钙调蛋白抑制剂,青霉素等抗生素,氨基甙类抗生素,高渗性溶液静脉注射Ig,挤压综合征导致的急性肾损伤是
9、地震伤死亡的主要原因,挤压伤综合征的发病机制,外伤挤压,全身炎症反应,急性肾衰竭,多脏器功能不全,肌红蛋白毒素入血,肌肉纤维化,肌肉凝固、坏死,横纹肌溶解,循环障碍,肌肉水肿、炎症反应,神经病变,挤压伤综合征,骨筋膜室综合征,主要内容,急性肾损伤概述急性肾损伤病理生理改变急性肾损伤的再生修复展望,急性肾损伤的修复与再生,生长因子的作用,药物干预，促进修复,胚胎发育关键因子的作用,干细胞的作用,组织器官水平,急性肾损伤修复再生,参与急性肾损伤修复再生的生长因子,AKI时肾组织中的多种细胞分泌的细胞因子通过旁分泌的作用促进存活的上皮细胞分化、增殖、极性化、诱导和促进受损肾脏的产生。,肝细胞生长因子
10、HGF,上皮生长因子EGF,转化生长因子TGF-b,胰岛素样生长因子IGF-1,骨形成蛋白7BMP-7,神经增殖因子及其受体GDNF/c-ret,肾小管修复与再生的相关因子,其他因子ActivinCollagenIIntegrinCD44等,急性肾损伤的修复与再生,生长因子的作用,药物干预，促进修复,胚胎发育关键因子的作用,干细胞的作用,组织器官水平,急性肾损伤修复再生,胚胎肾脏发育调控因子与修复再生,实验及动物模型显示急性肾损伤损伤修复再生过程也是“上皮细胞-间充质细胞-上皮细胞”循环过程很多肾脏发育过程中表达的重要调控蛋白（胚胎发育关键因子）在AKI损伤后修复过程中重新一过性表达。AKI后
11、肾小管修复与再生过程被认为是肾脏胚胎发育过程的重现！,发育调控因子参与肾小管上皮细胞再生的可能机制,急性肾损伤,胚胎发育因子重新标达或表达上调,bFGF、Bmp-7,bFGF、wnt,抑制细胞凋亡,促细胞增殖,促间充质细胞向上皮细胞转分化,NCAM、ZO-1,肾小管再生修复,诱导上皮细胞去分化,Lim1、Pax-2,胚胎肾脏发育调控因子：Lim-1/Pax-2/GDNF,Lim1对维持所有来源于间质中胚层上皮样结构的正常发育是必须的。Lim1裸鼠由于输尿管芽形成障碍导致肾缺如。,Pax2是一转录调控因子，调控输尿管芽的分枝形成。成熟肾脏仅局限在集合管细胞表达。Pax2缺失纯合子小鼠不能产生上皮
12、样结构，肾脏发育停滞。,GDNF（胶质细胞源性神经营养因子）输尿管芽的分枝形成的最重要的调控分子。GDNF基因敲出小鼠由于输尿管芽发育停滞导致肾脏缺如。,胚胎肾脏发育调控因子参与修复/再生目前存在的问题,胚胎肾脏发育调控因子在肾小管上皮细胞再生中的作用尚不清楚在深圳疾病进程中上皮细胞向间充质细胞逆向分化（EMT）的机制是什么？发育因子如何导致疾病开始和进展受损后再生的近曲小管如何重新启动发育程序,急性肾损伤的修复与再生,生长因子的作用,药物干预，促进修复,胚胎发育关键因子的作用,干细胞的作用,组织器官水平,急性肾损伤修复再生,干细胞在肾小管修复再生中的作用及存在的问题,作用 骨髓干细胞促进损伤
13、小球内皮细胞修复 骨髓干细胞分化为肾小管上皮细胞问题 急性肾损伤后骨髓动员的机制尚不清楚 诱导干细胞归巢到肾脏受损部位的分子机制？ 干细胞治疗的最佳剂量、给药途径及频率？,急性肾损伤的修复与再生,生长因子的作用,药物干预，促进修复,胚胎发育关键因子的作用,干细胞的作用,组织器官水平,急性肾损伤修复再生,组织工程学,组织工程是指在一个模仿组织与器官的材料中种入细胞，使细胞依据模型长成新的组织与器官，以修复人体的组织缺损。组织工程学主要致力于组织的再生与修复,生物人工肾的研究现状,1997年，Humes等吧猪肾小管细胞种植在管状纤维生物反应膜内，获得了单层上皮细胞的肾小管。生物人工肾小管能显著降低
14、感染性休克伴多器官功能衰竭猪IL-6和INF-R的水平，具有免疫调节作用。FDA已经批准将人工肾（BAK）用于溶血性链球菌感染合并中毒性休克及急性肾功能衰竭I/II临床试验。 Humes HD et at Blood Purit，2004，22 ：60-72 Humes HD et at Kidney Int，2004，66：1578-1588,生物人工肾面临的问题,如何获得大量种子细胞的问题 构造单个生物人工肾一般需要1.0-1.5x109，解决种子细胞的数量，来源是关键问题之一。解决目前生物人工肾功能单一的问题 生物人工肾小球有滤过、抗凝功能，但无重吸收功能，而生物人工肾小管有重吸收功能，
15、但无滤过、抗凝功能，各自功能单一,急性肾损伤的修复与再生,生长因子的作用,药物干预，促进修复,胚胎发育关键因子的作用,干细胞的作用,组织器官水平,急性肾损伤修复再生,临床药物治疗，减缓AKI进展的研究现状,目前临床上用于治疗AKI的药物包括： 1.袢利尿剂 2.多巴胺等血管扩张剂 3.心房利尿钠肽 4.茶碱类药物 5.N-乙酰半胱氨酸,临床药物治疗-袢利尿剂,伴有AKI的ICU的病人常常需要输注大量的液体，临床常常应用袢利尿剂，虽然应用袢利尿剂能够增加肾血流量和肾小球灌注，但是研究显示：袢利尿剂并不能使ICU中AKI患者发病率降低，不能降低AKI患者的死亡率。 Mehta et at.JAMA
16、 2002;288:2547-2553,临床药物治疗-多巴胺/非诺多巴等血管扩张剂应用,多巴胺增加肾小球滤过率的机制： 直接作用于肾小球多巴胺受体舒张血管 通过刺激b-肾上腺素能受体增加心输出量 通过a-受体的刺激增加肾小球滤过率多中心大型RCT临床试验显示： 多巴胺不能预防AKI的发生，不能减少AKI患者的透析比率及患者病死率 小剂量多巴胺（2ug/kg/min）也不能改善AKI患者的病程及病死率 Bellomo R et at Lancet 2000 356：2139-2143 Friedrich JO et at Ann Intern Med 2005 142：510-524,临床药物治
17、疗-ANP有效吗？,通过扩张入球小动脉，收缩出球小动脉增加GFR通过ANP的利钠作用及利尿作用间接增加GFR Dunn BR et at Circ Res 1986；59：237-246几个大型临床RCT显示，ANP不能改善ARF患者的总体生存率，但是能提高无尿患者的生存率 Allgren RL et at.N Engl J Med 1997;336：828-834 Lewis J et at. Am J Kidney Dis 2000；36：767-774一个小的单中心试验证明：对61例心脏外科手术后的AKI病人应用小剂量人重组ANP，能改善肾脏排泄功能，降低透析几率，提高早期无透析生存。
18、Sward K et at. Crit Care Med 2004；32：1310-1315,临床药物治疗-如何认识阿糖胞苷拮抗剂的应用,茶碱类似物-阿糖胞苷拮抗剂的应用 阿糖胞苷 腺苷受体 茶碱类似物 减轻肾脏间质血管收缩，增加肾血流一个由Meta-analysis显示：预防性应用茶碱类似物能够保护造影剂导致的AKI患者肾功能损害。但是该研究的缺陷是没有做水化治疗的对照试验，在应用中还值得商榷。 JH et at. Nephol Dial Transplant 2004；19：2747-2753,减少肾间质的血流,增加入球动脉的阻力,参与管-球反馈机制,N-乙酰半胱氨酸（NAC）的应用放射造
19、影剂多个临床试验显示：应用NAC+水化治疗能够显著降低造影剂AKI的发生。最近研究显示：在首次接受血管成形术的病人中，静脉注射和口服NAC能够呈剂量依赖性的保护造影剂导致的AKI的发生，能够提高病人的出院率。,临床药物治疗-如何选用N-乙酰半胱氨酸,阻断,改变肾脏血流动力学直接损伤肾小管上皮细胞产生大量氧自由基,导致AKI发生,NAC-抗氧化剂,临床治疗AKI-早期应用CRRT的优势,缺血性损伤Sepsis挤压综合征,AKI发生,早期应用CRRT,1.血流动力学稳定 2.溶质清除率高 3.营养支持 4.清除炎症介质 5.提供多器官支持,优势,主要内容,急性肾损伤概述急性肾损伤病理生理改变急性肾损伤的再生修复展望,展 望,急性肾损伤的修复再生是由生长因子、胚胎发育的关键因子、干细胞、组织工程等多种因素参与的复杂的病理生理过程。虽然近年来相关研究有了很大的进展，但仍有很多问题有待进一步阐明： 受损后再生的近端小管是如何重新启动发育程序的？ 生长因子相互作用网络是何如调控的？ 诱导干细胞归巢到受损部位的分子机制？ 对这些问题的深入研究，将为AKI新的治疗靶点奠定坚实的基础。,谢 谢,
