1、临床病例介绍和讨论 南京脑科医院神经内科 叶 民,病 历 特 点病例一,女性，56岁。病程5年，隐袭起病，逐渐加重；既往有高血压史，一次CO中毒史，有机磷农药接触史；主要临床症状为逐渐出现的四肢活动迟缓及右侧上下肢不自主静止性震颤，伴有面部表情减少；查体：神清，语利，轻度面具脸，颅神经检查未见异常。四肢肌力级，右侧上下肢肌张力呈齿轮样增高，左侧上下肢肌张力呈铅管样增高，右肢可见静止性震颤。慌张步态。共济运动检查正常。四肢踺反射略活跃。病理征未引出。无深浅感觉障碍。辅助检查：头MRI示老年性脑改变，右顶后局部脑沟增宽,定 位 诊 断,四肢运动减少 四肢肌张力增高 慌张步态 锥体外系 轻度面具脸
2、黒质纹状体系统 右肢静止性震颤,定 性 诊 断,中年女性 隐袭起病，逐渐加重 主要症状为运动减少， 右肢静止性震颤 Pakinsons 查体：面具脸，慌张步态 Disease 四肢肌张力增高 右肢静止性震颤 头MRI仅有右顶后局部脑沟增宽,鉴 别 诊 断,毒物及药物所致的Parkinsonism： 患者有一次CO中毒史及十年的有机磷农药接触史，应考虑由此引起的帕金森综合症。但患者CO中毒时症状较轻，而有机磷农药中毒应首先出现周围神经的损害，不首先考虑此诊断。,鉴 别 诊 断,血管源性的Pakinsonism常由基底节的腔隙梗死所引起特别是伴有假性球麻痹的病人。此外，如皮质下脑白质变性（Bins
3、wanger Disease）亦可伴Pakinsonism，但一侧或双侧的皮质脊髓束损害、面部的反射亢进以及强哭、强笑可资鉴别。本病例从症状、体征、影像均可与上述两种疾病鉴别。,治疗过程,起病第1-2年内服用安坦，金刚烷胺；起病第3年开始服用美多巴（1/4片,tid）；起病第4年在美多巴治疗基础上加用协良行50g tid逐渐加量500g tid。起病第5年协良行被禁止销售，建议患者改用普拉克索。 如何替换？,讨论,目前国内多巴胺受体激动剂的转换的原因主要有两个：1、一种多巴胺激动剂疗效欠佳或副作用大，病人不能耐受需换用另一种多巴胺激动剂以改善疗效；2、麦角胺碱类激动剂停用后转换为非麦角胺碱激动
4、剂，如普拉克索。转换的方法有两种：1.快速（overnight）转换法；2.逐量（concomitant usage）转换法。,普拉克索-更为简便的换算方法,药物剂量的等效性：10mg 溴隐亭=1mg 培高利特=1mg 普拉克索=60mg吡贝地尔 （具体剂量还要根据患者对药物反应来进行调整）,原用药基础上将其他多巴胺受体激动剂转换为普拉克索并逐渐加量，给药方法为第一周0.125mg/次，每日三次；第二周0.25mg/每次，每日三次；第三周0. 5mg/每次，每日三次；第三周开始，除非病人病情特别严重，原则上不再加量。所有病例都在用药前后按改良Webster症状评分量表进行评分，尽量于每4周对病
5、人进行随访评分，详细记录病人总评分，日常活动能力评分，运动功能评分，震颤评分等各方面数据，并对病人年龄、性别、病程，用药等资料进行详细登记。整个观察时间为8周。,疗效评定方法按以下公式评定疗效：好转率=（治疗前分值-治疗后分值）/治疗前分值100%2。显著改善：治疗后分数减少在原来评分的50%以上；中度改善：治疗后分数减少在原来评分的30%50%；轻度改善：治疗后分数减少在原来的10%30%；无效：治疗后分数减少在原来评分的10%以下。,表1 改良Webster症状评分表症状 0 1 2 3上肢运动障碍 无 精细活动感困难 各种活动明显困难 动作严重缓慢(书写) 不能书写及作精细活动 肌强直
6、无 颈肌可以出现 颈部出现中度 颈肩肢体重度 肢体不明显 药物可改善 药物不能改善 姿势 正常 头颈前倾12 cm 头前倾大于15 cm 头前曲，肢体显著曲上肢伴随动作 无 一侧动作减少 一侧不摆动 双侧不摆动步态 良好 步距轻度减少， 步距小转弯费力 步距极小，转弯缓慢 转弯不费力 震颤 无 幅度小于2.5 cm 明显，幅度小于 幅度大于9. 8 cm 9.8cm可控制 影响生活自理起坐障碍 无 轻度困难 中度，但不需帮助 需要帮助语言 清晰 轻度嘶哑 中度嘶哑伴口吃 明显嘶哑无力面部表情 正常 轻度刻板 中度刻板伴流涎 面具脸生活自理能力 完全 一般事物处理， 动作减慢，某些 基本丧失生活
7、能力 能坚持工作 生活需要照顾 需要照顾,该患者替换治疗前Webster总评分 14分，替换治疗后Webster总评分 10分。ADL替换治疗前评分 42，替换治疗后评分 62分。,不同症状组换药前后的改善程度组别 例数(n) 改善分数 疗效(分数改善的百分比)轻度障碍组 9 1.9 21.59%中度障碍组 22 3.2 22.70% 重度障碍组: 4 2.8 12.17%注：1-10分为轻度障碍，11-20分为中度障碍，21-30分为重度障碍。,35例帕金森病人症状改善评分比较（MeanSD）时段 例数 Webster总评分 ADL评分换药前 35 16.83.3 46.86.3换药后 35
8、 12.52.8 62.35.7t值 3.922 3.350 P值 0.01 0.01,病例二,女，36岁，约在2000年开始出现站立时双下肢抖动发紧，症状时有时无时轻时重，以后数年下肢抖动发紧，频率逐渐增多，生气激动疲劳时症状加重并出现下肢轻度震颤，服用安坦后症状消失。2002年被确诊为帕金森病。2007年症状逐渐加重并波及上肢出现上肢发紧活动不便。查体：面部无异常，双上、下肢肌张力略高，伴震颤。过去长期服用安坦，偶配合服用美多巴，工作生活近来受到影响。 2007年加用泰舒达mg tid,疗效欠佳。 其父有类似症状，于2007年62岁时死于心肌梗死。其家族直系3代其他亲属中均无类似疾病。患者
9、无CO中毒、药物中毒、脑炎、脑外伤及其他相关病史，并排除甲亢，肝豆状核变性，亨廷顿舞蹈病。如何进一步调整治疗药物？,讨论,与第6号染色体相连锁的呈常染色体隐性遗传的少年型PD综合征(PARK2)早发性PD定义为发病年龄在40岁以前，而少年型PD定义为发病年龄在20岁以前。但是，发病年龄并不是一个可靠的鉴别标准，因为具有典型和不典型临床及病理改变的PD患者在两个年龄组内均可见到。一些家族性早发病例(在30多岁和40多岁发病)有典型的Lewy体并呈显性遗传方式，另一些(通常在20多岁和30多岁发病)则呈隐性遗传方式。后者首先在日本报道，称为AR-JP，病理特征为选择性的黑质多巴胺神经严重缺失，但无
10、Lewy体形成。这些患者表现为L-dopa反应性的PD综合征，临床以下肢出现运动障碍（运动迟缓、运动减少）为主要早期症状，可伴或不伴随静止性震颤。易较早出现严重的L-dopa诱导的运动障碍和运动波动，符合早发性PD的临床特征。,7例单用多巴胺受体激动剂（单用协良行2例，单用泰舒达5例） 替换为普拉克索。方法：7例单用其他多巴胺受体激动剂在一天内直接转换为普拉克索 。单用普拉克索病人（7例），在其用药后的4周，8周进行评分，病人的日常活动，运动功能，震颤，肌僵直，开关现象以及非运动障碍等方面的改善情况。,该患者替换治疗前Webster总评分 12分，替换治疗后Webster总评分 10分。ADL
11、替换治疗前评分50，替换治疗后评分 65分。,7例单用普拉克索病人症状改善评分比较,35例患者产生的可能与加服普拉克索有关的不良反应作了记，结果如下。,副作用症状 快速转换组(7例) 逐量转换法（28例）便秘 2 4日间过度思睡 1 1头晕、头昏 1 4幻觉 1 1体位性低血压 1 2失眠 1 3病例数 2 5,DR激动剂的副作用,近期副作用-与LD相似 恶心、呕吐，直立性低血压和精神症状，起始用药时出现，数天至数周后逐渐消失。,近期副作用的处理,胃肠道-吗丁啉直立性低血压-米多君，缓慢改变体位精神症状-抗精神病药(奥氮平、氯氮平),DR激动剂罕见的副作用,红斑性肢痛症肺和腹膜后纤维化雷诺样现
12、象,主要见于麦角类激动剂,DA受体激动剂的副作用: 冲动控制障碍（强迫性赌博、购买和性行为）,DR激动剂的副作用睡眠发作,近来在pramioexole和ropinirole治疗的PD病人中出现不可控制的睡眠发作，没有先兆，甚至出现在驾车中，现已证明所有激动剂甚至LD均可诱发睡眠发作。,睡眠发作的机制,尚不清楚，可能为PD患者睡 眠障碍的一部分，与老龄、 药物的镇静作用等有关。,DR激动剂用药方法,多数医生选择从小剂量开始 逐渐确定到适宜剂量，以避 免各种近期副作用。,多巴胺激动剂的优缺点（1）,优点单剂治疗或辅助LD治疗均有抗PD疗效减少了LD相关的运动并发症的发生率不产生氧化代谢产物减少LD
13、用量或不用LD可能的神经保护作用,多巴胺激动剂的优缺点（2）,缺点神经精神副作用（幻觉和精神失常）激动剂特有的副作用-红斑性肢痛症等镇静作用不能完全防止LD相关的运动并发症不能改善PD的所有症状如：冻结、平衡障碍、植物神经障碍、痴呆。不能阻止疾病进展,帕金森病患者区隔,帕金森病患者,65Y，或有认知功能障碍晚期患者,受体激动剂,抗胆碱能药物,左旋多巴/左旋多巴+COMT抑制剂,泰舒达,安坦,珂丹,美多芭,多巴胺受体激动剂药理学比较,与吡贝地尔相比，普拉克索除了特异性作用于多巴胺D2D3受体外，对肾上腺素及5-HT几乎没有作用，减少了临床不良反应的发生。临床应用更安全有效。,多巴胺受体激动剂-
14、药代学比较,生物利用度最高-药物有效性高血浆蛋白结合率最低-减少与血浆蛋白结合，可增加游离血药浓度，药物活性高不经肝脏代谢-以原形从肾脏排泄，减少肝脏负担，减少与其他经肝脏代谢药物相互作用，安全性更高从药代动力学数据可以看出，普拉克索是更好的非麦角类多巴胺受体激动剂,多巴胺受体激动剂循证医学证据比较,Goetz CG: Movement Disorder 2005 20:523-39,与吡贝地尔相比：森福罗无论在单药治疗，与左旋多巴联合治疗，预防和治疗运动并发症方面都具有充分的循证医学数据；森福罗在症状控制和预防运动并发症的方面也都具有A级的推荐级别。因此为临床用药选择提供了充分依据。,普拉克
15、索因具有优异的药理药代和循证医学证据，因此是更好的非麦角类多巴胺受体激动剂；对于早期PD患者，普拉克索从1.5mg-6.0mg都是有效，并且大都能够耐受但在6.0mg/d治疗组，一些不良反应如嗜睡发生率增高10周的普拉克索治疗可改善UPDRS评分20%左右，且各普拉克索治疗组改善程度相似但随着普拉克索剂量增加，副作用发生率增高，最佳治疗剂量在1.5mg/d-4.5mg/d之间，即使1.5mg/d剂量组与安慰剂相比仍有显著性差异,如何优化受体激动剂应用结论,多巴胺受体激动剂间的替换,德国的一项上市后药物替换的观察研究（1202名PD患者），由医生判断需要由现用的多巴胺受体激动剂替换(直接或逐渐)
16、为普拉克索的原因。,多巴胺受体激动剂替换,J Neural Transm(2006) suppl 71:17-25,直接或逐渐替换均有效,多巴胺受体激动剂替换,多巴胺受体激动剂替换,不良反应发生率低（以下为发生率1%ADR） 胃肠道不适(恶心，便秘)：1.3% 全身症状（疲乏）：1.1% 神经系统症状（头昏，嗜睡）：1%未发生严重不良事件,多巴胺受体激动剂替换,直接或逐渐替换均有效“An overnight switch is superior to slow titration, and we found The process generally well tolerated and ef
17、ficacious” Katherine Grosset,et al. Movement disorders, Vol.19, No.11, 2004Goetz CG，Canesi M，Gimenez-Roldan S et al thought that an overnight switch is superior to slow titration too.,DA受体激动剂的缺陷单独应用控制症状较L-dopa类药物疗效差;连续大量应用也会产生受体脱敏致受体作用下调现象,若受体下调而又长期作用于激动剂,可造成受体被降解及内摄,故单独用受体激动剂35年后也会出现疗效减退;费用较高。,THANK YOU,
