1、服用口服避孕药女性的国际主动监测研究(INAS-OC),XXX医院XXX,L.CN.MKT.WH.12.2015.0616,研究概述,INAS-OC研究：international active surveillance study of women taking oral contraceptive，口服避孕药国际主动监测研究,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral c
2、ontraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,FDA和EMA要求的上市后安全性研究(PASS),BMC Med Res Methodol 2009; 9: 77Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann KBerlin Center for
3、Epidemiology and Health Research, Germany,unconditional grant from Bayer,由独立安全监测机构监管(包括方案、数据分析等)，拜耳不能接触原始数据，不能参与设计研究和分析数据,背景介绍,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the I
4、nternational Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,2005年研究现状,关于DRSP24d相关的严重临床结局罕见没有关于DRSP24d和含DRSP的其它给药方式的COC的流行病学数据,将21天给药的COC延长至24天给药是否会对与使用COC相关的心血管风险造成影响？,提出问题？,推断,减少所谓激素间歇期引起的更少的激素波动会导致VTE的发生减少但同时孕激素和雌激素累计剂量的加大会导致更大的风险,需求,设计一个大型的研究来研
5、究DRSP24d相关的VTE心血管风险,研究挑战,在这种研究中固有的背景人群风险以及潜在的增加心血管和其它安全性结局的风险的差异常常是挑战,应用可靠的流行病学研究设计的主动性安全监测已被证明是解决这一问题的有效方法,研究目的,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International A
6、ctive Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,研究目的,主要目的：旨在比较短期和长期使用含屈螺酮和炔雌醇的24天给药的口服避孕药(DRSP 24d)与其它口服避孕药的风险次要目的：评估在现实情况下含有屈螺酮和炔雌醇的24天给药的口服避孕药(DRSP 24d)的避孕有效性、SAEs、癌症、抑郁出生缺陷等发生率,研究终点,主要研究终点：静脉血栓栓塞(VTE)的发生风险对于VTE的确诊，在柏林的流行病与健康研究中心，经过3名不同的医学专家(心脏病学、
7、内科学和影像学)进行盲裁决来确诊。在确诊过程中，品牌名、剂量和药物的成分都是匿名的形式出现次要研究终点：避孕有效性、动脉血栓栓塞(ATE)，深静脉血栓(DVT)，肺栓塞(PE)，急性心梗(AMI)和脑血管事件(CVA)的发生风险,研究设计,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the Internat
8、ional Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,研究设计,大型的、对照性、前瞻性、观察性、主动监测的非干预队列研究在美国和6个欧洲国家处方口服避孕药的2285家中心进行美国从2005年8月开始至2009年1月结束。随访至2011年7月在欧洲上市较晚，欧洲是从2008年10月至2010年10月。随访至2013年1月,主要评估方法,所有感兴趣的临床结局(OoI)的报道都经过相关源文件和主治医进行确定应用Cox回归进行统计分析，主要的统计
9、学变量为DRSP24d与非DRSP的COC比较的VTE的风险比(HR)统计分析包括“as treated”(AT)和“intention to treat”(ITT)分析安全性分析是在AT人群中因为ITT潜在的弱化了治疗之间的差异,研究人群及分组,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the Inte
10、rnational Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,计划招募80,000名女性，其中美国50,000名，欧洲(奥地利、克罗地亚、德国、意大利、波兰和瑞典)30,000名，包括首次服用COC者换药者(从一种OC换用另一种，但是没有服用的间歇或者服用间歇小于4周)有COC用药史，但停用超过4周者样本量的计算是基于总体使用人群中VTE风险发生率9.1VTE/10,000WY,研究人群,分组,分为三组：DRSP24d组，DRSP21d组
11、，不含DRSP的口服避孕药组,基线调研和随访,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4
12、):253-63,基线数据记录在调查问卷上，包括参加者健康状况和心血管疾病潜在的因素,基线调研,随访,随访评估是在进入研究后的72个月内，每六个月进行一次自我评估的随访文件中包括了不良事件的发生所有的严重不良事件分为已确定的和未确定的如果停药或者换药要记录其原因包含严重不良事件信息的问卷会立刻交至柏林的流行病学和健康研究中心的医学小组进行审核，小组的所有成员都是流行病学、药物安全和内科学的专家参与者在每次随访交还问卷是会得到补偿，对于一些不良事件需要联系诊断和治疗的医生进行确认，这些医生也会得到相应的补偿,研究结果,入选人群,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann
13、 K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,入选91,474例受试者,纳入85,109例(93%),6365例(7.0%),排除,DRSP2
14、4d组，n=15,542(18.3%),DRSP21d组，n=9377(11%),non-DRSP组，n=60,190(70.3%),LNG组，n=10,254(12%),亚组,纳入的85,109例受试者中，23.9%是初次使用者，21.4%是换药者，54.7%是重新使用者，四组比较没有差异失访率只有3.3%(DRSP24d组3.3%，DRSP21d组3.2%，Non-DRSP组3.3%，LNG组3.1%)美国和欧洲的失访率相似，分别是3.8% 和2.6%,受试者1,85109名口服避孕药使用者（52169名来自美国；32940名来自欧洲）206296 WY进行观察，148936 WY接受口服
15、避孕药暴露2815名女性（3.3）失访所有（子）队列之间的基线危险因素分布相似。,BMI=体重指数；LNG=左炔诺孕酮；OC=口服避孕药；SD=标准偏差；WY=女性-年龄*“非屈螺酮口服避孕药”队列中的子队列1. Dinger J, et al. Contraception 2014；89: 25363,基线风险因素1,队列之间的基线风险因素未观察到显著的差异,ATE=动脉血栓栓塞症；BMI=体重指数；LNG=左炔诺孕酮；OC=口服避孕药；VTE=静脉血栓栓塞症*“非屈螺酮口服避孕药”队列中的子队列1. Dinger J, et al. Contraception 2014；89: 25363
16、,VTE的发病率：总结1,2,共报道了592 个VTE病例。其中，有162个被归类为“已确诊VTE”。总体而言，162个“已确诊VTE”病例中有62例为PE。,DVT=深静脉血栓形成；PE=肺栓塞；VTE=静脉血栓栓塞症1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 253632. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women TakingOral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,确诊的VTE发
17、生率 (2)1,2,使用优思悦和其他口服避孕药的确诊VTE发病率相似有62例肺栓塞(38%)：(DRSP24d 9 例； DRSP21d7例；Non-DRSP34 例； LNG: 7 例； NOHC 4例；不使用者8例),LNG =左炔诺孕酮; OC=口服避孕药; VTE =静脉血栓栓塞*从停服口服避孕药的受试者中发展的队列 *由于产品的异质性，未显示95%的置信区间1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 253632. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Wom
18、en Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,确诊的VTE发生率 (3): 调整后* HRs1,Cox回归分析显示，优思悦比不含屈螺酮的OCs的VTE风险高两倍 这个无效假设是不成立的。欧洲和美国两组数据的风险比HRs 是相似的。,*校正了年龄、BMI、使用持续时间和VTE家族史这些因素*主要终点1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 25363,VTE的发病率：新使用者的效果1,VTE的发病率从最初6个月的约18/10000WY下降至使用第一年后的约5/
19、10000 WY。对于三个不同时间段，服用优思悦与服用非屈螺酮口服避孕药的调整HRs相似（图）。,HR =风险比；OC =口服避孕药；VTE =静脉血栓栓塞症；WY =女性-年龄1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 25363,30,VTE/10,000 WY,612月,12月,6月,20,10,0,HRadj 0.79,HRadj 0.78,HRadj 0.83,优思悦非屈螺酮口服避孕药,ATE发生率 1,2,使用优思悦和优思明的ATE 发生率与其他组相比较低，但是95%CI有重叠共发现46例动脉血栓栓塞：16例心肌梗死(MI)，21例缺血性
20、中风，6例短暂性脑缺血发作，3例外周动脉血栓完全形成DRSP24d组4 例(1.5 ATE/10,000 WY )，DRSP21d组3 例(1.8 ATE/ 10,000 WY），Non-DRSP组 30 例(2.8ATE/10,000 WY )，LNG亚组 7例(3.6 ATE/10,000 WY )，NOHC亚组 2 例(2.5 ATE/10,000 WY )，未用药组7例 (1.4 ATE/10,000 WY ),*从停服口服避孕药的受试者中发展的队列*由于产品的异质性，未显示95%的置信区间1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 2536
21、3 2. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,严重不良事件的总体发生率（2）1,2,据报道，停用所有激素避孕药的受试者共发生2065例严重不良事件（419.2/10000 WY）未使用VS 优思悦队列的比值比：1.84多数情况下可能是由于怀孕、分娩或产褥期（如先兆子痫、前置胎盘）所致服用口服避孕药的女性与停用所有激素避孕药的非妊娠女性的SAE发生率相近。怀孕女性的SAE
22、发生率为1275/10000 WY 。,OC =口服避孕药；SAE =严重不良事件；WY =女性-年龄1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 253632. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,四组受试者(包括LNG亚组)不良事件发生风险相似,共有5,964例严重不良事件报告四组人群(包括LNG亚组)的不良事件发生率相似：
23、DRSP24d 组248.4SAEs/10,000 WY；DRSP21d 组255.2 SAEs/10,000 WY；Non-DRSP 262.3 SAEs/10,000 WY； LNG 271.0 SAEs/10,000 WY.,良性肿瘤,泌尿生殖系统,消化系统,图：按照不同器官系统划分SAEs,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: f
24、inal results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,事件/10,000WY,良性肿瘤,先天畸形1,无论是计划内或计划外，对研究期间怀孕的女性均询问其妊娠的结局。对所报道的先天性畸形进行了验证。14125名怀孕女性中有7734名进行了结果记录（55）。其余的女性在怀孕后停止参加该项研究。据报道，总体而言，所有队列中共有99例先天性畸形。 出生1.28（95CI 1.04-1.56
25、）大多数事件影响循环系统和消化系统服用优思悦（1.34）、优思明（1.54）、非屈螺酮口服避孕药（1.28）和含左炔诺孕酮的口服避孕药（1.28）的发病率相似。,CI =置信区间；OC =口服避孕药1. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,现实情况下YAZ的有效性 (1): INAS-OC 队列和区域的避孕失败率,1. Dinger J, et al. Internat
26、ional Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,不论在欧洲还是美国，优思悦和优思明相对于其他OCs都显示了较低的避孕失败率,1.00,0,Duration of use (months),Proportion of non-pregnant OC users,12,24,36,48,0.98,0.96,0.94,0.92,0.90,0.88,1.00,0,Duration of use (months),Proportion of
27、 non-pregnant OC users,12,24,36,48,0.98,0.96,0.94,0.92,0.90,0.88,United States,Europe,非妊娠口服避孕药使用者的比例,非妊娠口服避孕药使用者的比例,美国,欧洲,现实情况下YAZ的有效性(2): INAS-OC 避孕有效性的发现 (USA),评估了52,169 名美国受试者中2,028名非意愿妊娠女性的避孕失败情况1优思悦显示了最高的避孕有效性1总体的避孕失败率为2.4 例/100 WY (95% CI 2.3-2.5),CI=置信区间；OC=口服避孕药；WY=女性-年龄*生命表估算1. Dinger J, et
28、 al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,现实情况下YAZ的有效性(3): INAS-OC 避孕有效性的发现 (欧洲),评估了32,940 名欧洲受试者中333名非意愿妊娠女性的避孕失败情况1优思悦也显示了最高的避孕有效性1总体的避孕失败率为0.6 例/100 WY (95% CI 0.5-0.6),CI=置信区间； OC=口服避孕药；WY=女性-年龄*生命表估算1. Dinger J, et al
29、. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,避孕效果：年龄和体重指数（美国）1 *,与年龄35岁的女性相比，年龄35岁的女性避孕失败率更低；与BMI35 kg/m2的女性相比，BMI35 kg/m2的女性避孕失败率较高。年龄35岁VS 35岁：HR 0.2（0.2-0.3）体重指数35 kg/m2VS 35 kg/m2：HR 1.5（1.3-1.8）,BMI=体重指数；HR =风险比*Data not re
30、ported for Europe1. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,避孕效果：青少年（美国）1,2,与21/7方案相比，青少年（18岁）中24+4方案的口服避孕药有表现出良好的比尔指数*。青少年中优思悦 VS非屈螺酮含口服避孕药的调整后HR：0.5（95CI 0.4-0.7）*,CI=置信区间； HR =风险比；OC=口服避孕药；*临时数据；*最终数据1. Di
31、nger J. J Fam Plann Reprod Health Care 2011; 37(2): 1182. Dinger J, et al. International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives (INAS-OC) Final Study Report, May 2013,每100 WY的怀孕人数,24+4方案,21/7方案,讨论,讨论-研究结果,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety
32、of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,局限性和优势（1）1,局限性观察性研究可能会受到偏倚和干扰因素的影响教育背景被用作社会经济地位的代名词无法排除诊断偏倚 广谱疾病（由无症状或轻微的非特异性症状直接转为危及生
33、命的急性症状）自填问卷调查,1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 25363,研究设计的优势(1)1,前瞻性、主动监测、比较性队列设计能够获得混杂因素的信息能够对感兴趣的结局和相关病例的暴露进行验证；独立的盲法的判定VTE病例随访流程完善相关的数据统计分析研究人群能够代表常规情况下的临床应用的COC使用者VTE风险的典型时间模式的重现性受独立的安全监测和顾问委员会的监管INAS-OC 研究的一些特点能够避免数据库/注册研究的一些方法学缺陷,1. Dinger J, et al. Contraception 2014; 89: 25363,研究设
34、计的优势(2)-完善的随访流程,随访及后期处理,研究者能够与参与研究者保持直接的联系，如果参与研究者更换妇产科医生，联系也不会中断,对于目前使用者的使用持续时间的信息也非常可靠这个研究能够在最初几个月使用COC是发现确定的VTE风险的升高,本研究收集了许多与感兴趣临床结局相关的预后因素的信息,结论,Dinger J, Bardenheuer K, Heinemann K. Cardiovascular and general safety of a 24-day regimen of drospirenone-containing combined oral contraceptives: final results from the International Active Surveillance Study of Women Taking Oral Contraceptives. Contraception. 2014 Apr;89(4):253-63,DRSP24d， DRSP21d ， 不含DRSP的COC ，和含LNG 的COC在常规的临床应用中其严重不良事件尤其是VTE的发生风险相似含有DRSP的COCs能够提供高效的避孕效果,Thank You !,
