1、妊娠、哺乳期心律失常患者的用药选择,第三军医大学西南医院心内科宋治远,妊娠、哺乳期用药的安全性历来是临床医师及孕妇所关心的问题！,药物是否有致畸作用？药物对婴儿生长发育是否有影响？,妊娠期女性生理与药代动力学特点,妊娠期女性处于一个特殊的生理阶段,循环生理及药代动力学均具有特殊性如果用药不当, 对孕妇、胎儿、新生儿均可能产生不良影响,甚至导致胎儿畸形妊娠、哺乳期抗心律失常药物的应用具有特殊的重要意义,妊娠期循环生理改变,心排出量增加妊娠第56个月时,心排出量增加约8%妊娠第78个月时增加14%足月时增加约30%总循环血容量增加妊娠36个月时约增加35%妊娠8个月时约增加50%,以后开始稍微下降
2、血浆增加较多(32%60%),红细胞相对较少（约10%）,导致稀释性贫血,妊娠期药代动力学变化,妊娠期孕妇胃肠运动减弱,使药物吸收减少妊娠肝脏酶活性增加, 药物生物利用度降低因循环血容量和细胞外液增加,使药物血浓度相对减少因血浆蛋白降低,使药物的蛋白结合率降低,药物实际效应增加妊娠期药物清除加快,妊娠期药物清除加快,原因：肝酶活性增加胎肝参与药物代谢肝脏中孕酮活性增加,可加强部分药物清除 肾血流量增加,使经肾脏排泄增加 哺乳期妇女药物可能通过乳汁分泌,胎盘对药物的影响,几乎所有药物都能通过胎盘转运到胎儿体内, 也能从胎儿转运回母体胎盘内含有许多有活性的酶系统, 具有对药物合成及降解的功能 (有
3、些药物通过代谢增强活性, 有些药物转运加速则减低活性)药物自身特点与母体及胎儿循环中的药物浓度差是影响药物浓度和作用强度的主要因素 （分子量小、脂溶性高、非结合或与血浆蛋白结合率低、非离子化程度高的药物容易通过胎盘转运至胎儿),药物对胎儿的影响,药物对胎儿产生不良影响的主要因素药物本身的性质、剂量、使用时间、用药途径胎龄（最重要的因素）胎儿对药物的亲和性受精后38周是胚胎器官分化发育阶段, 受有害药物作用即可产生畸形等神经组织： 受精后46周心脏： 受精后36周肢体： 受精后37周,妊娠期用药FDA五级分类法,根据药物对胎儿可能产生的危害和不良影响的程度,美国食品和药物管理局(FDA)将药物对
4、胎儿的危害等级分为A、B、C、D、X 5个级别,妊娠期用药的FDA分类及其标准,A类 ：在有对照组的早期妊娠妇女中未显示对胎儿有危险（在中、晚期妊娠中亦无危险的证据） 对孕妇安全, 对胚胎、胎儿无害B类：在动物生殖试验中未显示对胎儿的危险，但无孕妇的对照组，或对动物生殖试验显示有副反应 对孕妇比较安全, 对胚胎、胎儿基本无害,C类：仅在动物研究中证实对胎儿有致畸或致死作用，未在人类研究得到证实 仅在权衡对胎儿的利大于弊时给予D类：对胎儿危害有确切证据, 对孕妇需肯定其有利，方予应用(如对生命垂危或疾病严重时)X类：动物或人的研究中已证实可使胎儿异常，或基于人类的经验知其对胎儿有危险 禁用于已妊
5、娠期妇女,FDA分类中的心血管药物,B类药：地高辛、西地兰等C类药：肾上腺素、麻黄素、多巴胺、哌唑嗪、酚安拉明、速尿、地塞米松等D类药：双氢克尿塞、利尿酸等阿司匹林小剂量使用时为C类药长期大剂量服用时，因对胎儿不利而成为D 类药,常用抗心律失常药物,FDA抗心律失常药物妊娠期风险分类,利多卡因、索他洛尔、醋丁洛尔,奎尼丁、丙吡胺、普鲁卡因酰胺、慢心律、氟卡尼、普罗帕酮、普萘洛尔、美托洛尔、溴苄胺、多非利特、伊布利特、维拉帕米、地尔硫卓、地高辛、腺苷,苯妥英钠、胺碘酮、阿替洛尔,a类药物奎尼丁FDA分类属C 类是妊娠期应用最久（60年）相对安全有效的药物治疗量很少致早产，中毒量可致流产，还可致胃
6、肠紊乱、溶血性贫血、血小板减少症、室性快速心律失常、QT间期延长等无致畸作用,（一）类抗心律失常药物,a类药物,普鲁卡因胺FDA分类为C类短程治疗耐受良好长期治疗观察到抗核抗体和狼疮样综合征的发生率高故仅适用于对奎尼丁无效或不能耐受者,利多卡因FDA 分类为B 类治疗浓度对胎儿无致畸作用动物和人体研究证明本药可减少子宫、胎盘血流，增强子宫肌的收缩性血药浓度过高，可引起新生儿中枢神经功能减退、窒息、癫痫发作和心动过缓等虽可经乳汁排泄，但婴儿摄取量极少,b类药物,b类药物,苯妥英钠FDA分类属X类致先天缺陷的发生率高可发生婴儿生殖器异常、心肺畸形、威胁生命的出血、成神经细胞瘤、间皮瘤等FDA 已禁
7、止在妊娠期使用,b类药物,美西律FDA 分类属C类无致畸作用其不良反应多与剂量有关少数孕妇可引起胎儿心动过缓、宫内生长迟缓、低体重儿、新生儿低血糖、甲状腺功能减退等在妊娠期后3个月可安全使用美西律,c类药物,普罗帕酮(心律平)FDA分类属C类无致畸作用用于治疗孕中3个月和末3个月的心律失常胎儿血药浓度约为母血的30%40%，对胎儿尚无副反应报道可经乳汁排泄，对哺乳婴儿安全性尚不清楚,（二）类抗心律失常药物 （受体阻滞剂）,FDA分类属C类，无致畸作用分类非选择性受体阻滞剂选择性受体阻滞剂、受体阻滞剂,非选择性受体阻滞剂,普萘洛尔（心得安）FDA分类属C类，无致畸作用对胎儿及新生儿的副反应：心动
8、过缓、生长时窒息、低血糖、宫内生长迟缓、高胆红素血症、红细胞增多、滞产以及胎儿死亡阻滞子宫肌2-肾上腺素能受体而刺激子宫收缩导致早产,选择性心脏1受体阻滞剂,美托洛尔和阿替洛尔可使心肌收缩力降低，心排出量减少，心肌耗氧量降低，使心率及血压下降可降低血浆肾素水平降压效果良好“阿替洛尔”可引起胎儿血流减少，胎儿发育迟缓，体重低，多主张妊娠中晚期使用,、受体阻滞剂,拉贝洛尔（FDA分类C） 阻滞受体使周围血管阻力降低，阻滞受体可使心率减慢和心肌收缩力降低无内源性拟交感活性，并能刺激前列环素生成，减少尿蛋白对孕妇和肾功能无影响，适于轻-中度高血压不良反应有头痛、头晕、恶心及低血压，哮喘者不宜应用,拉贝
9、洛尔（FDA分类C）目前尚无关于应用本品致胎儿畸形的报道静脉注射或口服本品后，胎心率在正常范围内，新生儿亦未出现抑制性心血管反应本品不减少子宫-胎盘血液灌注，故对胎儿生长、发育无不良影响是否有促子宫收缩作用尚有争议，但多数资料未能证明本品有上述作用,（三）类抗心律失常药物,胺碘酮FDA分类属D类有致畸作用10%25%的胺碘酮及其代谢产物经胎盘转运,母体和婴儿肺中药物浓度较肝内浓度高,但新生儿的血浆药物浓度远比母体水平为低可使新生儿可出现心动过缓、QT延长，严重者可出现甲状腺功能减低、早产、低体重儿、智力低下等,胺碘酮,目前对妊娠期胺碘酮的应用尚无定论，总体认为“该药是一种非常有效的但也具有潜在
10、毒性作用的药物”因本药对婴儿发育和健康可致严重后果，妊娠期仅限于用其他药物无效和有潜在致死性的心律失常,索他洛尔,易透过胎盘，可致胎儿心动过缓易经乳汁排泄，婴儿可摄取产妇剂量的20%有致畸作用（虽然确切数据不明） （Pharmacol Toxicol 2001;88:349）个别可引起围生期窒息，轻度暂时性低血糖，尖端扭转型室速等非常有限的经验表明，该药相对安全,Obstetric Medicine， 2010; 3: 816,溴苄胺,FDA分类属C类对妊娠的影响所知甚少由于其可导致永久性低血压和严重的血流动力学不稳定，仅在致命的情况下才使用,（四） 类抗心律失常药物,维拉帕米(异搏定)FDA
11、分类属C类临床发现可引起母体和/或胎儿心动过缓、传导阻滞、收缩力下降、低血压可能减少子宫血流量而引起胎儿灌注降低，尤其在静脉注射时，因此宜避免在应用腺苷时使用,地尔硫卓,FDA分类属C 类动物研究结果表明，地尔硫卓有致畸作用，但并没有在人类中得到证实 地尔硫卓不穿过胎盘,不会引起胎儿心动过缓，但经验有限仅报道少数孕妇使用该药，至今尚无不良反应报告,The safety of calcium channel blockers during pregnancy: A prospective,multicenter, observational study,目的：评价妊娠前3个月使用钙通道阻滞剂的安
12、全性。参加单位：Germany, Finland, France, Israel, Italy, Netherlands, Spain, Switzerland等11个医学中心方法：前瞻性队列研究时间：1986年-2003年分组：实验组299例、对照组806例,Reproductive Toxicology, 2008, 26:2430,用药情况,药物：硝苯地平(76例)、维拉帕米(62例)、 地尔硫卓(41例)、氨氯地平(38例)等治疗适应症高血压 64.0心律失常 8.8慢性偏头痛/头痛/眩晕 8.8 用药时间前3个月 74中3个月 8后3个月 18%,结果与结论,结果出生缺陷发生率两组比
13、较无显著差异（p=0.16）氨氯地平(1/32)、硝苯地平（2/51）及维拉帕米（2/55）均有发生，且无显著差异结论：在怀孕前三个月使用钙通道阻滞剂，无明确致畸危险。,Reproductive Toxicology, 2008, 26:2430,妊娠、哺乳期抗心律失常药物选择,妊娠期无论孕妇有无器质性心脏病，其心律失常的发生率都增加妊娠期心律失常以早搏为常见，约50%的妊娠妇女有房性早搏，通常为良性妊娠期持续性心律失常较少见(0.2%-0.3%)少数妊娠期妇女也可发生严重的或致命性心律失常,郑巨克总结分析了该院收治的孕产妇12306例,其中合并心律失常289 例,占2.35%289例中181
14、例无器质性心脏病室性早搏约占1/3(31.83%),浙江临床医学, 2007, 9(5):644-645,目前所用的抗心律失常药物几乎均能透过胎盘并经乳汁排泄在妊娠早期器官形成过程中(妊娠前8周内)，抗心律失常药物的致畸危险性最大 (确需用药时, 可选用A、B类药物)妊娠后期抗心律失常药物也可产生其他不良反应影响子宫灌注和收缩影响胎儿生长和分娩等,妊娠期心律失常的处理原则,如心律失常导致血液动力学改变，应尽快纠正，以免血液从子宫重新分布导致胎儿缺血房早、室早、窦速在妊娠时常见，应识别原因，不必住院治疗室上速应先用刺激迷走治疗，如需急诊处理，可静脉推注腺苷，也可考虑电复律房扑、房颤管理同非妊娠病
15、人。如伴有血栓、瓣膜狭窄、左室收缩功能不全，应给药抗凝治疗室速或室颤的急诊处理同非妊娠病人。植入ICD的妇女可正常妊娠、分娩，治疗性放电对胎儿无影响,加拿大多中心研究建议使用危险指数评估,早发心脏事件（如妊娠前心衰、TIA、卒中）或心律失常-1心功能2级以上或紫绀-2左心阻塞性疾病(二尖瓣瓣口30mmHg)-3左室收缩功能降低（EF40%）-4心脏危险指数为0的患者可安全送至社区医院，危险指数大于1者应送至中心医院诊疗,Obstetric Medicine 2010; 3: 816.,IUGR宫内发育迟缓（地高辛、阻滞剂、胺碘酮、地尔硫卓、维拉帕米）Teratogenic致畸（索他洛尔、胺碘酮
16、）哺乳期禁用-胺碘酮,妊娠、哺乳期心律失常的药物选择,心律失常类型 最佳选药 慎用药物 不宜使用药物窦性心动过缓 阿托品、异丙肾频繁室性早搏 美托洛尔、美西律 索他洛尔 胺碘酮、普罗帕酮频繁房性早搏 美托洛尔、地高辛 胺碘酮、维拉帕米心房颤动伴快 地高辛、美托洛尔 奎尼丁 胺碘酮、维拉帕米速心室率 普鲁卡因胺 地尔硫卓心房扑动伴快 地高辛、美托洛尔 奎尼丁 胺碘酮、维拉帕米速心室率 普鲁卡因胺 地尔硫卓房性心动过速 腺苷、地高辛 索他洛尔 维拉帕米、胺碘酮 美托洛尔 地尔硫卓 双异丙吡胺,妊娠、哺乳期心律失常的药物选择,心律失常类型 最佳选药 慎用药物 不宜使用药物房室折返性心 腺苷、美托洛尔
17、 奎尼丁 胺碘酮、维拉帕米动过速 普鲁卡因胺 双异丙吡胺房室结折返性 地高辛、美托洛尔 奎尼丁 胺碘酮、氟卡尼心动过速 腺苷、普鲁卡因胺 地尔硫卓室性心动过速 腺苷 普罗帕酮(特发性) 美托洛尔 胺碘酮室性心动过速 利多卡因 美西律 溴苄铵、胺碘酮(其他形式) 普鲁卡因胺 索他洛尔 苯妥英钠,小 结（1）,妊娠期心律失常临床较常见，临床医生首先应区分是生理性还是病理性？心律失常是否对血流动力学有影响？不能急于用药！由于缺乏对妊娠妇女的对照研究，更没有循证医学证据，所有抗心律失常药都应视为可能对胎儿有一定毒性，应尽可能避免使用。用药应遵循个体化原则，对孕妇和胎儿进行系统评估，权衡利弊，尽量用最小剂量、最短疗程而达最佳效果。,小 结（2）,胺碘酮：可引起早产、胎儿生长迟缓、甲状腺功能亢进、减退或甲状腺肿等不良反应。仅限于用其他药物治疗无效生命垂危病人。维拉帕米：可引起胎儿AVB，心动过缓和低血压，并影响心肌收缩力；应慎用或禁用受体阻滞剂：除心得安外，很少引起胎儿宫内生长迟缓、心动过缓、窒息、低血糖和高胆红素血症。常规剂量无致畸作用。妊娠期使用是安全的！,谢 谢 ！,
