1、肾小球疾病的免疫学发病机理,北京大学第一医院肾内科黄海长 章友康,一、概述,1933年 兔抗鼠肾毒血清肾炎模型成功50 年代 循环免疫复合物发病机理提出60 年代 免疫学发病机理公认80 年代 原位免疫复合物发病机理提出,肾小球肾炎-免疫介导疾病,体液免疫、细胞免疫： 始发因素 补体激活炎症细胞、炎症介质： 肾小球损伤并出现临床表现,二、体液免疫反应发病,循环免疫复合物(IC)形成原位免疫复合物形成,抗原,外源性抗原 药物、食物 细菌 真菌 病毒 支原体，寄生虫 其它 内源性抗原 细胞成份：核、浆、膜 蛋白成份： Ig, C1q 组织成份： 肿瘤、肾GBM、肾小管 其它,三、IC介导的发病机理
2、,（一）循环免疫复合物（CIC） 发病机理,概念CIC在人体内运转、清除及致病过程CIC沉着的决定因素：,概念,一些外源性抗原和内源性抗原在体内可刺激机体产生相应的抗体，抗体与抗原形成复合物（IC），由于肾小球的特殊结构和功能，循环免疫复合物在某些情况下可在肾小球内沉积或被肾小球捕获，免疫复合物在局部可造成损伤，并激活炎症介导系统，发生肾小球疾病。,CIC在人体内运转、清除及致病过程,在正常生理情况下，因为体内存在完整的转输、清除循环免疫复合物的途径，因此可避免循环免疫复合物沉积而导致肾疾病。,图. 循环免疫复合物在体内运转、清除过程及致病途径,CIC沉着的决定因素：1. CIC的本身特性：I
3、C大小及网络样结构:超过2个抗原、抗体分子（Ag2Ab2）易沉积在肾小球内。 Ig的类及亚类2. RBC结合、转运CIC的能力3. 补体4. 单核巨噬细胞与系膜细胞 5. 肾小球的结构和功能状态,CIC的本身特性：,IC大小及网络样结构:超过2个抗原、抗体分子（Ag2Ab2）易沉积在肾小球内。,图. 抗原、抗体比例及抗原的价数与IC网络状结构的形成,Ig的结构、类及亚类,图. 免疫球蛋白G (IgG) 分子结构简图,表. 各种免疫球蛋白的主要理化及免疫特性 IgG IgM IgA IgE IgD重链亚型G1,2,3,4 M1,2 A1,2 沉降系数6-7 19 7-11 8 6-7分子量(千道
4、尔顿) 150-160 900 160-400 190 180血清浓度(mg/ml)12 1 2.5 0.003 0.03血清半衰期(天)23 5 6 2.5 3合成率(mg/Kg.d)33 7 25 0.02 0.5 补体结合能力有 最大 无 无 无抗细菌作用有 最强 有 ？ ？抗病毒作用有 有 最强 ？ ？能否通过胎盘能 不能 不能 不能 不能,RBC结合、转运CIC的能力,红细胞膜表面的CR1是决定红细胞可否有效与循环免疫复合物结合、转运的关键。在某些情况下红细胞转运CIC的能力下降，造成CIC容易沉积在肾小球 单独的C1q分子对C1q-R的亲和力很低，因此C1q-R常优先与免疫复合物（
5、IC）结合的C1q相结合,补体,补体活化后，C3b可以与免疫复合物结合，并抑制免疫复合物沉积，也可使之易被巨噬细胞和多型白细胞吞噬、清除。补体缺乏或低补体血症容易发生免疫复合物介导的肾小球疾病。,补体系统的激活,补体系统各成分通常多以非活性状态存在于血浆之中，当其被激活物质活化之后，才表现出各种生物学活性。 补体系统的激活可以从C1开始-称为经典途径（classical pathway） 也可以越过C1、C2、C4，从C3开始-旁路激活途径,一、经典激活途径,参与补体经典激活途径的成分包括C1C9。按其在激活过程中的作用，人为地分成三组，即识别单位（C1q、C1r、C1s）、活化单位（C4、C
6、2、C3）和膜攻击单位（C5C9），分别在激活的不同阶段即识别阶段、活化阶段和膜功击阶段中发挥作用。,（一）识别阶段 C1与抗原抗体复合物中免疫球蛋的补体结合点 相结合至C1酯酶形成的阶段。 C1是由三个单位Clq、Clr和Cls依赖Ca+结合成的牢固的非活性大分子。（二）活化阶段 C1作用于后续的补体成分，至形成C3转化酶（C42）和C5转化酶（C423）的阶段（三）膜攻击阶段C5转化酶裂解C5后，继而作用于后续的其他补体成分，最终导致细胞受损、细胞裂解的阶段,二、旁路激活途径,旁路激活途径与经典激活途径不同之处: 1. 激活是越过了C1、C4、C2三种成分，直接激活C3继 而完成C5至C9
7、各成分的连锁反应;2. 激活物质并非抗原抗体复合物而是细菌的细胞壁成分脂多糖，以及多糖、肽聚糖、磷壁酸和凝聚的IgA和IgG4等物质。 旁路激活途径在细菌性感染早期，尚未产生特异性抗体时，即可发挥重要的抗感染作用。 旁路途径的激活在于激活物质(例如细菌脂多糖、肽聚糖；病素感染细胞、肿瘤细胞，痢疾阿米巴原虫等)的出现。,单核巨噬细胞与系膜细胞,professional: 专职 肝脏内的巨噬细胞： 在肝病变时清除免疫复合物的能力下降，易导致免疫复合物沉积。 Non-professional: 非专职 肾脏系膜细胞：吞噬 ferritin globin IC,（二）原位IC(in situ)发病 机
8、理,概念： 血循环中的游离抗体（或抗原）与肾小球内固有抗原或种植在肾小球的外源性抗原（抗体）相结合并在肾小球局部形成免疫复合物。,以肾小球固有成分作为抗原:,1、以肾小球基底膜为抗原，并最后导致肾小球基 底膜损伤 急进性肾炎 I型 Goodpasture 综合征 2、以上皮细胞成分为抗原 实验性肾炎大鼠： Heymann 肾炎： gp330近曲小管细胞刷状缘 肾小球上皮细胞(足突细胞) 3、 系膜细胞及系膜基质成分为抗原 实验性肾炎大鼠： 抗Thy-1肾炎,GBM结构成分,一、胶原成分：IV型胶原二、非胶原成分：1. 糖蛋白： 层粘连蛋白(laminin) 纤维连结蛋白(fibronectin
9、) 其它2. 蛋白多糖：硫酸类肝素 硫酸软骨素 透明质酸,种植抗原:,肾小球含有硫酸肝素类蛋白聚糖，因而带负电荷；当带正电荷的蛋白可通过电荷吸附种植于肾小球基底膜上，导致原位免疫复合物形成。HBV相关肾炎： 抗 HBe抗体常带正电荷，吸附在肾小球基底膜上皮细胞侧 血液中HBe抗原某些与肾小球滤过膜有特殊亲和性的物质也可以作为种植抗原，导致在肾小球局部免疫复合物形成。如 DNA-抗DNA免疫复合物。,（三）免疫球蛋白直接活化肾小球 固有细胞（配受体学说）,血IgA通过IgAFc直接与系膜细胞IgAFc受体相结合，导致IgA肾病发生IgA.,四、细胞免疫,T细胞在机体免疫应答反应中的研究 T细胞既
10、能发挥效应细胞作用，如Tc 、Td，又具有免疫应答调节作用，如Th、Ts细胞；分类见下表：,表. T淋巴细胞亚群的分类表面标志MHC识别限制主要功能杀伤性T细胞CD3+ CD4+ CD8+I类MHC抗原杀伤靶细胞 (CTL, TC)分泌IFNr抑制性T细胞CD3+ CD4+ CD8+抑制靶细胞功能(TS)分泌TSF诱导辅助性T细胞CD3+ CD4+ CD8-II类MHC抗原分泌淋巴因子(Tind/Th)辅助T,B巨噬细胞应答迟发型超敏反应性T细胞CD3+ CD4+ CD8-II类MHC抗原分泌IFNr和白细胞(Td)移动抑制因子(MIF)抗抑制性T细胞CD3+ CD4+ CD8- ？分泌Tcs
11、因子，对抗抑(Tcs）制性T细胞功能,进入机体内抗原被抗原呈递细胞(APC)识别并加工处理，与II类组织相容性抗原(MHC)结合，这种复合物被T细胞识别并结合到T细胞受体，使T细胞活化，T细胞增殖、分泌细胞因子直接造成组织损伤，或活化B细胞。,细胞免疫在肾炎发病机理中的作用 最近有许多研究报道细胞免疫直接介导肾小球肾炎的发生，如用GBM抗原免疫过的CD4+ T细胞注入大鼠体内，35天后出现肾炎征状; 抗CD8单抗可以有效地治疗实验性自身免疫肾小球肾炎。但在人类尚缺乏直接证据。,五、炎症反应导致肾小球疾病,抗原/抗体复合物 炎症反应 (肾小球) (炎症细胞炎症介质) 肾脏损伤,（一）炎症细胞,肾
12、脏固有细胞： 肾小球系膜细胞 肾小球脏层上皮细胞(足突细胞) 肾小球毛细血管内皮细胞,肾内浸润细胞： 单核/巨噬细胞 中性粒细胞 血小板,（二）、炎症介质,膜攻击复合物（MAC， C5b-9）活性氧（O-2，OH.,H2O2, 1O2）细胞因子：IL-1，ET，NO/EDRF多肽生长因子：EGF，IGF，FGF，PDGF细胞粘附分子： ICAMs, VCAMs，selectins， Integrins,细胞粘附分子（CAM）及其配体 免疫球蛋白基因超家族(immunoglobulin gene superfamily, Ig-like): ICAM-1, ICAM-2, VCAM-1, PEC
13、AM-1(血小板-内皮细胞CAM-1) 选择素家族(selectins): L-selectin, P-selectin, E-selectin,选择素配体(包括粘蛋白-mucins):唾液酸化的糖类(sialyl lewis-x) GlyCAM-1 MAdCAM-1(mucosal vascular addressin) P-选择素糖蛋白配体-1(PGSL-1),CD34整合素(Integrins): VLA-4(very late activation antigen-4)CD11/CD18LFA-1(lymphocyte function associated antigens-1),图
14、. 选择素、粘蛋白、整合素和免疫球蛋白样白细胞粘附分子 的结构特点,图. 中性粒细胞粘附、穿越血管内皮细胞过程的模式图,发病机理各论,原发性肾小球疾病临床表现分类 急性肾小球肾炎 急进性肾小球肾炎 慢性肾小球肾炎 隐匿性肾小球肾炎 肾病综合征,发病机理各论,一、急性链球菌感染后肾炎 (一) 病因和发病机理 致病抗原： -溶血性链球菌A族、 链球菌分泌 的阳性蛋白: M蛋白、内链素 发病机理：循环免疫复合物: 原位免疫复合物： 抗原植入 直接激活补体旁路途径 病变,免疫复合物: 上皮下、系膜区 炎性细胞浸润、炎症介质 免疫炎症、组织损伤 低补体血症： C3,发病机理各论,二、 急进性肾小球肾炎
15、原发和继发原发病因分类： I型 原位IC 胶原IV非胶原区(NC1)：抗GBM II型 免疫复合物 III型 不清、血管炎 ANCA()继发病因分类： 系膜毛细血管性肾炎和膜性肾病 感染性疾病 SLE 肾炎 细胞免疫介导： T细胞,发病机理各论,原发性RPGN发病机理 病理特点 肾小球新月体形成 细胞: 肾小球上皮细胞-增殖、移行 淋巴细胞-浸润 纤维蛋白/细胞外基质-堆积,1.肾小球内抗GBM抗体(IgG)沉积： 肾小球沿GBM线样 免疫炎症2.肾小球免疫复合物沉积: 毛细血管袢、系膜区IgG、补体沉积 免疫炎症3.肾小球寡免疫复合物沉积: 细胞免疫: T细胞 淋巴因子 组织损伤,发病机理,
16、发病机理各论,三、微小病变肾病 病因: 抗原、药物、感染、肿瘤，等 发病机制：足突融合 不清 足突裂隙膜蛋白(Nephrin ,Podocin,等) 肾小球基底膜阴性电荷 细胞免疫 体液免疫,发病机理各论,四、膜性肾病 上皮细胞下免疫复合物沉着 循环IC沉积：？ 原位IC为主：循环抗体与GMB抗原蛋白 或上皮细胞蛋白成份 足突表面、近曲小管刷状缘 gp330(megalin)大鼠 Heymann肾炎或植入抗原 补体系统参与发病：膜攻击复合物（C3b9）: 补体依赖性,发病机理各论,五、 系膜增殖性肾炎(非IgA): 系膜细胞增生，基质增多，IgG ，IgM， C3沉积 发病机制： 循环免疫复合
17、物: 沉积在系膜区 原位免疫复合物： Thy-1肾炎大鼠 系膜组织、吞噬细胞清除能力 局部免疫炎症,发病机理各论,六、 膜增殖性肾炎(原发性):GBM弥漫性增厚伴沉积物 I型： 内皮下，CIC为主 ，C3肾炎因子 II型：GBM， C3 沉着为主(致密物沉着病DDD） III型: 内皮下、上皮下及系膜区 发病机制： I型循环IC使内皮细胞损伤，炎症反应 II型- GBM变性,发病机理各论,七、IgA肾病 单纯IgA或以IgA为主的免疫球蛋白在肾小球系膜区弥漫沉积。 发病机制 IgA来源：黏膜免疫系统和免疫器官系统 循环免疫复合物为主： 抗原不清 免疫调节功能异常：辅助T细胞增加，抑制 T细胞减少 分子遗传：IgA与系膜细胞IgA受体相结合，引起增殖和临床症状,发病机理各论,八、 FSGS 硬化部位: 内皮细胞下和系膜沉积 IgM、 C3、 C1q 发病机制： 遗传、血流动力学(高灌注、高滤过相关) 足突细胞损伤是FSGS的始动因素。,发病机理各论,隐匿性肾小球肾炎无症状性蛋白尿和/或血尿不同发病机制,谢谢大家,
