1、HER-2+乳腺癌的靶向治疗 赫赛汀治疗耐药机制及对策,浙医二院肿瘤内科 邱福铭2016.09.25 合肥,汇报提纲,HER信号通路促进肿瘤的增殖,HER2的发现到乳腺癌的转化治疗,发现HER2/neu 基因1,1984,1. Ullrich A, et al. Nature 1984; 309:418425. 2. Ishii S, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1985; 82:4920-4924.3. Sainsbury JR, et al. Lancet 1985; 1:364366. 4. Di Fiore PP, et al. Science 1987
2、; 237:178-182.5. Huzdiak RM, et al. Mol Cell Biol 1989; 9:1165-1172. 6. Carter P, et al. Proc Natl Acad Sci USA 1992; 89:4285-4289.,1st Line Trastuzumab for MBC (2000),曲妥珠单抗用于MBC一线治疗（2001）,Slamon DJ, et al. N Engl J Med. 2001 Mar 15;344(11):783-92.,曲妥珠单抗改变HER2+BC患者预后,Dawood S, et al. J Clin Oncol 20
3、10;28:92-8,MD Anderson数据库,第一个术后辅助III期临床研究-HERA,Piccart-Gebhart MJ et al. N Engl J Med. 2005 Oct 20;353(16):1659-72.,第一个术后辅助III期临床研究：HERA中位随访10年,曲妥珠单抗辅助治疗1年, 中位随访10年显示10年DFS达69.%，DFS获益6.8%，显著降低复发风险达24%曲妥珠单抗2年组和1年组的临床疗效相似(10年DFS: 69.3% vs. 68.5%),Jackisch C, et al. 2015 SABCS Abstract PD5-01.,赫赛汀原发耐药(
4、Trastuzumab Resistance)定义为：赫赛汀一线治疗转移性乳腺癌后3个月内或在治疗8-12周进行首次影像学评估时进展;赫赛汀辅助治疗中或后12个月内出现复发转移;赫赛汀获得性耐药(Trastuzumab Refractory )定义为：含赫赛汀方案首次影像学评估时初始获得疾病缓解或稳定，但二线或后线治疗后疾病进展;赫赛汀辅助治疗12个月后出现复发转移;,赫赛汀耐药的定义,WONG H et al., The Oncologist 2011;16:1535-1546.,曲妥珠单抗的作用机制,J Clin Oncol. 2009 Dec 1;27(34):5838-47.,耐药机制
5、,Clin Med Insights Oncol. 2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30.,汇报提纲,HER信号通路的不完全阻断,Her2仍可与其他家族成员形成二聚体激活下游信号通路，促进增殖。,EGF100151：曲妥珠失败后治疗：拉帕替尼+希罗达,Geyer CE, et al. N Engl J Med. 2006 Dec 28;355(26):2733-43.Cameron et al. Breast Cancer Res Treat. 2008 Dec;112(3):533-43,拉帕替尼联合卡培他滨用于曲妥珠单抗进展后的治疗； 提高了PFS，但OS不获益；,拉
6、帕替尼可能对p95HER2表达的乳腺癌更具优势,Molina MA, et al. Cancer Res. 2001;61:4744-9. Scaltriti M, et al. J Natl Cancer Inst. 2007;99:628-38.,EMILIA: T-DM1显著延长PFS、OS,分层因素：研究区域、既往针对转移性疾病或不可切除局部晚期乳腺癌的化疗次数、内脏疾病主要终点：PFS (独立评审)、OS、安全性关键的次要终点：PFS (研究者评估)、ORR、缓解持续时间、至症状进展时间,Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791
7、.,EMILIA: T-DM1显著延长PFS、OS,Verma S, et al. N Engl J Med 2012; 367:1783-1791.,Pertuzumab：抑制HER2与HER3的结合,Clin Cancer Res. 2013 Oct 15;19(20):5552-6.,HER3 缺乏有功能的激酶结构域，但在C末端有6个酪氨酸磷酸化位点，故HER2HER3 是活性最强的二聚体；,J Clin Oncol. 2010 Mar 1;28(7):1138-44.,Pertuzumab联合T用于T治疗期间进展的mBC的II期研究,CLEOPATRA Study,Baselga J
8、et al. N Engl J Med. 2012;366:109-19.,CLEOPATRA: 一线加用Pertu可显著延长OS,J Clin Oncol. 2010 Mar 10;28(8):1301-7.,Neratinib: 不可逆的HER1/2/4激酶抑制剂,Diarrhea was reported for 85% of patients pretreated with trastuzumab (grade 3 to 4 for 30% of patients),Neratinib与lapatinib+希罗达的非劣性II期临床,Martin M, et al. Eur J Canc
9、er. 2013 Dec;49(18):3763-72.,Saura C, et al. J Clin Oncol. 2014 Nov 10;32(32):3626-33.,Neratinib+希罗达用于赫赛汀耐药BC的I/II期研究,NEFERT-T:来那替尼未能证明晚期一线PFS优于曲妥珠单抗,Awada A, et al. JAMAOncol. 2016 Apr 14.Awada A, et al. ASCO 2015 (Abstract 610),Grade 3 diarrhea: 30% for neratinib plus paclitaxel vs. 4% for paclita
10、xel plus trastuzumab arm.,Afatinib: EGFR/HER2不可逆抑制剂,Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):357-66.,Lancet Oncol. 2016 Mar;17(3):357-66.,OS: 19.6m vs. 28.6m,PFS: 5.5 m vs. 5.6m,LUX Breast 1: Afatinib显著缩短OS,HERMINE研究：进展后继续使用曲妥珠单抗,H=曲妥珠单抗,Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809.,主要终点：曲妥珠单抗治疗持续时间；次要终点：与曲妥珠单抗
11、的联合治疗、停止曲妥珠单抗治疗的发生率和原因、至进展时间(TTP)、疾病进展部位、总生存(OS)及心脏安全性；,自第一次进展起时间 (月),自第一次进展起时间 (月),自第一次进展起时间 (月),*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月,自第一次进展起时间 (月),Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809.,一线治疗后进展后继续曲妥珠单抗治疗可显著延长OS,自第一次进展起时间 (月),*从疾病进展开始计算；中位随访24.1个月,Extra JM, et al. Oncologist 2010; 15:799-809.,德国前瞻性观察研究：一线治
12、疗进展后继续曲妥珠单抗治疗,Jackisch C, et al. Breast. 2014;23(5):603-8.,继续曲妥珠单抗方案显著延长患者OS,Jackisch C, et al. Breast. 2014;23(5):603-8.,GBG-26: 曲妥珠失败后治疗：曲妥珠+卡培他滨,von Minckwitz G et al. J Clin Oncol. 2009 Apr 20;27(12):1999-2006.von Minckwitz G et al. Eur J Cancer. 2011 Oct;47(15):2273-81.,继续使用曲妥珠单抗也能获益（比如联合卡培他滨）；
13、 提高了PFS，但OS不获益；,HX vs. X: 5.6m vs 8.2m,HX vs. X: 24.9m vs. 20.6m,小 结,汇报提纲,阻断HER2下游信号通路,Clin Cancer Res. 2014 Apr 1;20(7):1935-45.,BKM120联合赫赛汀用于耐药乳腺癌的研究,The disease control rate (DCR; CR, PR, or SD 6 weeks) was 59% (75% in the 100-mg/day cohort and 20% in the 50-mg/day cohort); and the clinical benef
14、it rate (CBR; CR, PR, or SD 24 weeks) was 18% (25% in the 100-mg/day cohort and 0% in the 50-mg/day cohort).,PIK3CA突变降低新辅助化疗pCR率,Schneeweiss A et al. Ann Oncol. 2013;24:2278-84.,Loibl S et al. J Clin Oncol. 2014 Oct 10;32(29):3212-20.,Majewski IJ, et al. J Clin Oncol. 2015 Apr 20;33(12):1334-9.,阻断HE
15、R2下游信号通路,BOLERO-3: EVE延长赫赛汀耐药BC的PFS,联合方案的毒副作用显著增加；,PIK3CA,PTEN,PI3K状态,PI3K活化的患者EVE获益显著,PIK3CA activating mutations and PTEN loss were reported in 30% and 16% of BOLERO-1 samples and in 32% and 12% of BOLERO-3 samples.,Andre F, et al. J Clin Oncol. 2016 Jun 20;34(18):2115-24.,阻断HER2下游信号通路,CDK4/6是目前研究
16、的热点,https:/clinicaltrials.gov/,Mechanism of Resistance (1) Upregulation of Intracellular Signaling,汇报提纲,Clynes RA, Nat Med. 2000; 6(4):443-446.,ADCC效应是曲妥珠单抗抗瘤活性的主要机制之一,针对HER2的疫苗E75 (nelipepimut-S),Nelipepimut-S可显著降低高危乳腺癌的复发,Ann Oncol. 2014 Sep;25(9):1735-42.,Miller K et al. BMC Cancer. 2016 Jun 3;16
17、:352.,MM-302:靶向HER2的脂质体阿霉素,MM302用于多线抗HER2失败治疗的I期研究,LoRusso P et al. AACR 2015,MM302用于多线抗HER2失败治疗的I期研究,LoRusso P et al. AACR 2015,MM302用于多线抗HER2失败治疗的I期研究,LoRusso P et al. AACR 2015,HERMIONE:MM302用于多线抗HER2失败的治疗,Miller K et al. BMC Cancer. 2016 Jun 3;16:352.,HERMIONE:MM302用于多线抗HER2失败的治疗,Miller K et al.
18、 BMC Cancer. 2016 Jun 3;16:352.,免疫检查点抗体用于赫赛汀耐药HER2阳性乳腺癌的研究,Clin Med Insights Oncol. 2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30.,JAVELIN: Avelumab用于晚期乳腺癌治疗,Dirix L, et al. SABCS 2015,ER信号通路作为抗HER2治疗的逃逸通路,调控一些增殖相关基因如IGF1R, cyclin D1, bcl-2, VEGF-R, HER家族受体等表达；,增加细胞内单磷酸腺苷以及其他第二信使的浓度；,内分泌治疗与抗HER2治疗的III 临床研究,促红素通过活化S
19、rc及失活PTEN拮抗抗HER2治疗,Cancer Cell. 2010 Nov 16;18(5):423-35.,Tip：抗HER2治疗以及辅助化疗期间尽量避免促红素治疗,中国指南对赫赛汀进展后治疗推荐,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2015版),由于T-DM1和帕妥珠单抗在我国仍未上市，因此，我国指南推荐的进展后策略与国外指南略有不同。,中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2013版）.中国癌症杂志.2013；23（8）：637-684.,赫赛汀耐药机制及转化,Clin Med Insights Oncol. 2016 Mar 28;10(Suppl 1):21-30.,TDM1,Nera,Lapa,Pertu,MM302,AIs,BKM120,EVE,E75,Abema,Palbo,Thank you for your attention！,广济医院（现“浙医二院”）首任院长梅腾更先生与小患者互相鞠躬致敬,
