1、镇痛药,协和医科大学药理学系 武丹威,疼痛,疼痛的定义:是一种令人不快的感觉和情绪上的感受,伴有实质上的或潜在的组织损伤.疼痛是一种主观感觉，并非简单的生理应答。-国际疼痛协会,疼痛,疼痛: 源于身体的伤害性刺激,在脑内的反映 保护性警觉机能 许多疾病的常见症状剧烈疼痛 使病人感觉痛苦 危及生命 血压降低， 呼吸衰竭， 甚至导致休克,镇痛药,广义上镇痛药分类,1、中枢性镇痛药：镇痛药 绞痛，剧痛。 成瘾性镇痛药,麻醉性镇痛药2、外周镇痛药：解热镇痛药中等程度的痛。 非成瘾性镇痛药,非麻醉性镇痛药,镇痛药Analgesics,主要作用于CNS选择性消除或缓解痛觉，减少病人紧张不安情绪。用于各种原
2、因引起的急、慢性疼痛.,镇痛药的作用机制,痛觉的产生:疼痛刺激使感觉神经末梢释放的谷氨酸,P物质(SP)等兴奋性递质与相应的受体结合,将痛觉传入中枢.,抗痛系统,抗痛系统:内阿片肽(如脑啡肽,内啡肽等)和阿片受体共同组成抗痛系统.内阿片肽由特定的神经元释放后,激动阿片受体,使谷氨酸,SP释放减少, 从而减弱或阻滞痛觉信号的传递,产生镇痛作用.,痛感,刺激,图：痛觉的产生及传导,痛 感,镇痛药作用机制,作用机制: 通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用.,镇痛药Analgesics,最早使用的镇痛药是来自于罂粟(poppy）蒴果(Capsule)浆汁的干燥物阿片（opium）180
3、6年德国药师从阿片中提取纯化得到吗啡（morphine）；20世纪50年代前后合成了 哌替啶（pethidine）、美沙酮(methadone） 埃托啡（etorphine） 、芬太尼（fentanyl）等 一系列具有吗啡样作用的强效镇痛药物。,阿片生物碱镇痛药,人工合成镇痛药,镇痛药分类:,镇痛药: 阿片生物碱镇痛药:吗啡 可待因 人工合成镇痛药: 阿片受体激动药: 哌替啶 阿片受体部分激动药: 喷他佐辛 其他类镇痛药:四氢帕马丁 罗通定,第一节 阿片生物碱类药,H,O,H,O,O,N,C,H,3,吗啡 morphine,阿片(opium)为罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁的干燥物,含有二十多种
4、生物碱.按化学结构分类：,吗啡 (1806年分离，占opium 总碱10%）可待因（甲基吗啡，1832年分离）,异喹林类化合物（松弛平滑肌的作用）,罂粟碱,菲类化合物（具有镇痛，镇咳作用）,阿片生物碱类药,阿片生物碱类,镇痛药 阿片生物碱类 罂粟(poppy）,镇痛药 阿片生物碱类 罂粟(poppy）,罂粟,阿片是从罂粟未成熟果子中取得浆汁的干燥物，含有多种生物碱，吗啡为其中主要生物碱，含量约10%。,海洛因,可待因,冰毒,大麻,摇头丸,吗啡,鸦片,罂粟,吗啡 Morphine,吗啡是阿片类镇痛药的经典代表药。,A、B、C环构成基本骨架，-N-甲基哌啶环与环B稠合。环A上的酚羟基氢被甲基取代，
5、成为可待因,吗啡 Morphine,体内过程吸收:口服易吸收，首关效应消除强，临床上常用注射给药；分布:约有1/3的吗啡与血浆蛋白结合；游离型可迅速分布于全身组织,仅有少量通过血脑屏障,但足以发挥药理作用.吗啡亦可通过胎盘屏障进入胎儿体内.,吗啡 Morphine,代谢:肝脏代谢，部分与葡萄糖醛酸结合失活，另一部分代谢为吗啡-6-葡萄糖醛酸苷，活性强于吗啡；排泄:肾排泄，小部分经乳汁、胆汁排泄。,体内过程,吗啡 Morphine,吗啡作用机制:通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用。从而起到镇痛作用。,2018/7/19,伤害性刺激使脊髓初级感觉神经的传入纤维释放兴奋性递质（P物
6、质），激动突触后膜的P受体，将痛觉传入脑内，引起疼痛,脑内抗痛系统的脑啡肽神经元，其末梢释放脑啡肽，作用于初级感觉神经元末梢的阿片受体产生突触前抑制，从而减少P物质释放，阻止痛觉冲动传入脑内,2018/7/19,伤害性刺激使脊髓初级感觉神经的传入纤维释放兴奋性递质（P物质），激动突触后膜的P受体，将痛觉传入脑内，引起疼痛,脑内抗痛系统的脑啡肽神经元，其末梢释放脑啡肽，作用于初级感觉神经元末梢的阿片受体产生突触前抑制，从而减少P物质释放，阻止痛觉冲动传入脑内,吗啡 Morphine,作用机制:通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用.,镇痛 欣快 镇静 镇咳、胃肠 道反应,丘脑,蓝斑
7、核,边缘系统,延脑孤束核,阿片受体,阿片受体在中枢和外周分布广泛而不均匀，其部位与功能有关脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体 ，与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关，密度较高部位；边缘系统以及蓝斑核阿片受体，与情绪及精神活动有关。密度最高中脑盖前核阿片受体 激动该受体与缩瞳有关。延脑孤束核阿片受体 与呼吸及咳嗽 、中枢交感张力,胃肠功能,心血管系统有关。,2018/7/19,镇痛,欣快感,缩瞳,平滑肌与心血管,作用机制:通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用.,吗啡的作用机制,吗啡（阿片类药物）通过与不同脑区的阿片受体结合，激动阿片受体，摸拟内源性阿片样物质作用
8、而发挥镇痛效应及其它效应。,吗啡的药理作用,1.中枢神经系统 (1)镇痛,镇静,欣快感 (2)抑制呼吸 (3)镇咳 (4)其他2.心血管系统3.平滑肌(1)胃肠平滑肌(2)胆道平滑肌(3)其他4.免疫系统,吗啡的药理作用,1.中枢神经系统 (1)镇痛,镇静,欣快感 (2)抑制呼吸 (3)镇咳 (4)其他：缩瞳，呕吐（催吐）,三镇抑催缩,吗啡的药理作用,中枢神经系统(1)镇痛作用强大镇痛作用。在镇痛的同时，兼有镇静和欣快，由此消除患者对疼痛的焦虑和恐惧其镇痛作用部位在大脑导水管周围灰质和脊髓胶质区。,吗啡的药理作用,中枢神经系统(2) 抑制呼吸 治疗剂量的吗啡使呼吸频率减慢，潮气量减小。明显降低
9、呼吸中枢对CO2的敏感性，也抑制脑桥呼吸调整中枢。(3)镇咳 治疗量吗啡抑制延髓咳嗽中枢而产生较强的镇咳作用。,吗啡的药理作用,中枢神经系统（4）其他 a.缩瞳:兴奋支配瞳孔的副交感神经而引起明显的缩瞳； b.恶心和呕吐:兴奋延髓催吐化学感受区引起恶心和呕吐,吗啡的药理作用,消化道：止泻及致便秘的作用兴奋胃肠平滑肌.提高张力痉挛便秘抑制胃胰液分泌胆道括约肌痉挛胃窦及十二指肠上部张力，蠕动受抑制，胃排空延迟水分大量吸收便秘吗啡抑制中枢神经系统的作用使便意迟钝而造成便秘,平滑兴奋多,吗啡的药理作用,心血管作用：低血压 吗啡能扩张动脉和静脉，外周血管阻力降低,扩张血管降血压,吗啡的药理作用,免疫系统
10、作用：吗啡主要表现为免疫抑制， 抑制淋巴细胞增殖，减少细胞因子的分泌. 抑制人类免疫缺陷病毒（HIV）蛋白诱导的免疫反应，这可能是吸毒者易感HIV病毒的重要原因。,抑制免疫不宜多,吗啡,吗啡的药理作用,1.中枢神经系统 (1)镇痛,镇静,欣快感 (2)抑制呼吸 (3)镇咳 (4)其他2.心血管系统3.平滑肌(1)胃肠平滑肌(2)胆道平滑肌(3)其他4.免疫系统,三镇抑催缩,平滑兴奋多,扩张血管降血压,抑制免疫不宜多,吗啡morphine,临床应用镇痛（各种疼痛都有效）：急性锐痛，严重创伤、烧伤、心肌梗塞，晚期癌症心源性哮喘辅助治疗 心源性哮喘系指急性左心衰竭引起的急性肺水肿止泻: 含少量吗啡的
11、阿片酊配成复方制剂 (复方樟脑酊)用于严重单纯性腹泻的治疗,吗啡morphine,吗啡可以用于治疗心源性哮喘是因为：降低呼吸中枢对CO2的敏感性，使急促浅弱的呼吸得以缓解；扩张血管，减少回心血量，减轻心脏负担，有利于肺水肿的好转 。镇静作用，可减轻患者的焦虑情绪，间接减轻心脏的耗氧量。吗啡禁用于支气管哮喘的原因是：因吗啡抑制呼吸中枢，并兴奋支气管平滑肌，使呼吸更加困难。,吗啡morphine,不良反应:一般不良反应耐受性和依赖性急性中毒,一般不良反应,恶心、呕吐、眩晕嗜睡，偶见烦躁不安呼吸抑制，颅内压升高体位性低血压便秘胆绞痛排尿困难，尿潴留,中枢催吐作用,镇静、致欣快作用,抑制呼吸中枢,扩血
12、管,胃肠道平滑肌肌张力增加中枢抑制,胆道括约肌收缩,膀胱括约肌收缩,耐受性和依赖性,2.耐受性和依赖性morphine(吗啡)一词来源于西腊文Morpheus(梦之神)。 (欣快感即愉快、如梦的感觉) 依赖性反复多次服用吗啡易产生耐受及成瘾，一旦停药出现戒断症状戒断症状兴奋、失眠、流泪、出汗、震颤、呕吐、腹泻、虚脱、意识丧失。,戒断症状,精神依赖最早产生然后产生躯体依赖而后将使精神依赖进一步加重,躯体依赖Physical dependence,精神依赖Psychologicaldependence,依赖性（drug dependence),兴奋、失眠、烦躁不安、疼痛、流泪流涕、出汗、震颤、呕吐
13、、腹泻、虚脱、意识丧失、危及生命,耐受性和依赖性,停药,戒断症状,CravingCraving,Compulsive druguse,不良反应,反复应用（一般剂量连用1w左右）引起成瘾！,镇痛药 阿片生物碱类 成瘾性,急性中毒3） 急性中毒：吗啡过量可引起急性中毒，主要表现为昏迷、深度呼吸抑制以及瞳孔极度缩小，常伴有血压下降、严重缺氧以及尿潴留。呼吸麻痹是致死的主要原因。抢救措施：为人工呼吸、适量给氧、加用呼吸兴奋 药以及静脉注射阿片受体阻断药纳洛酮。,2018/7/19,禁忌证,分娩止痛哺乳期妇女止痛支气管哮喘肺心病患者颅脑损伤致颅内压增高患者肝功能严重减退新生儿和婴儿,小结：吗啡 Morp
14、hine,吗啡作用机制:通过与不同脑区的阿片受体结合，模拟内阿片肽而发挥作用。吗啡的药理作用:三镇抑催缩（中枢），平滑兴奋多（平滑肌），扩张血管降血压（心血管），抑制免疫不宜多（免疫系统）。吗啡的临床应用：镇痛，心源性哮喘，止泻吗啡的不良反应：一般不良反应，成瘾性，急性中毒,阿片受体,阿片受体在中枢和外周分布广泛而不均匀，其部位与功能有关脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室及导水管周围灰质阿片受体 ，与疼痛刺激的传入、痛觉的整合及感受有关，密度较高部位；边缘系统以及蓝斑核阿片受体，与情绪及精神活动有关。密度最高。中脑盖前核阿片受体 激动该受体与缩瞳有关。延脑孤束核阿片受体 与呼吸及咳嗽 、中枢交感张力,
15、胃肠功能,心血管系统有关。,2018/7/19,54,可待因（codeine) 1. 作用弱于吗啡 2. 不良反应及成瘾性均弱于吗啡 3. 临床主要用于镇咳及中轻度疼痛,第2节 人工合成镇痛药,人工合成镇痛药,吗啡等阿片类药物虽具有较强的镇痛作用，但因其成瘾性及其他不良反应限制了在临床上的应用。长期以来人们一直寻找安全有效、成瘾性较低的镇痛药，于是出现了如哌替啶、芬太尼、美沙酮、等人工合成的吗啡替代品。,哌替啶 pethidine (dolantin, 度冷丁）,药理作用,临床应用 作为吗啡的替代品 镇痛、麻醉前给药及人工冬眠、 心源性哮喘等,激动阿片受体具有类似吗啡的各种中枢作用但均较吗啡弱
16、，作用时间比吗啡短(24h)。成瘾性比吗啡轻。,不良反应,治疗量可致眩晕、恶心、呕吐、口干、心悸、直立性低血压和免疫抑制，但少见引起便秘和尿潴留。久用也易产生耐受性和成瘾性。过量时明显抑制呼吸，并致震颤、肌肉抽搐和惊厥。上述中枢兴奋作用可能与其代谢物去甲哌替啶在体内蓄积有关。支气管哮喘和颅脑外伤患者禁用。,二氢埃托啡 dihyentophine,特点：强效阿片受体激动剂，镇痛比吗啡强1000倍肌注 10 g 515 min 镇痛 维持6 hr 舌下 20 g 520 min 见效 用于创伤性疼痛，晚期癌症病人，手术后止痛耐受性 ，成瘾性过量呼吸抑制,美沙酮 methadone,药理作用,临床应
17、用 作为吗啡的替代品 亦用于吗啡、海洛因的脱毒治疗。,激动阿片受体具有类似吗啡的各种中枢作用强度类似吗啡，作用时间比吗啡长。成瘾性发生比吗啡慢戒断症状轻。,第三节 阿片受体的拮抗剂,阿片受体拮抗剂纳洛酮 naloxone,临床应用 用于阿片类及其它镇痛药的急性中毒 亦用于感染中毒性休克（休克时体内产生内啡肽 引起心血管抑制）,竞争性拮抗吗啡的对中枢各种亚型阿片受体激动作用。,镇痛药滥用,药物滥用： 指与医疗目的无关、反复大量使用有依赖性的药物吗啡： 每日三次，连续1周成瘾，少数病人仅一次海洛因 成瘾性极强仅一次成瘾,珍爱生命，远离毒品,毒品可刺激大脑皮层产生欣快感及视、听、触等幻觉用药后极短时
18、间，可产 生“毒瘾”大剂量使用则可刺激 脊髓造成惊厥乃至整 个神经系统抑制，引 起呼吸衰竭而死亡,镇痛药滥用,成瘾的治疗：常用替代疗法 美沙酮疗法可乐定疗法心理性依赖难以戒除复吸情况严重急性中毒昏迷、呼吸抑制、针尖样瞳孔往往死于呼吸麻痹 纳络酮解救 纳洛酮 naloxone0.2-0.4mg翻转吗啡的作用12000高锰酸钾洗胃人工呼吸，O2,呼吸兴奋药,癌痛镇痛三阶梯疗法世界卫生组织提出2000年达到在全世界范围内“使癌症病人不痛”的目标，我国卫生部1991年4月下达了关于我国开展“癌症病人三级止痛阶梯治疗”工作的指示。癌痛治疗三阶梯方法就是对癌痛的性质和原因作出正确的评估后，根据癌症病人疼痛
19、程度和原因适当选择相应的镇痛药。,癌痛镇痛三阶梯疗法,轻度疼痛 : 解热镇痛抗炎药 （阿司匹林、布洛芬 消炎痛栓剂等）中度疼痛 : 弱阿片类 （可待因.曲马朵等）重度疼痛 : 强阿片类 （吗啡、二氢埃托啡、 度冷丁等）,恶性肿瘤疼痛的三级阶梯治疗,疼痛持续或加剧,疼痛持续或加剧,镇痛药物的选择脏器平滑肌绞痛抗胆碱药，血管痉挛引起的心绞痛扩张血管药，炎症发烧慢性钝痛非甾体类抗炎药，剧痛,锐痛强镇痛药,麻醉性镇痛药抗抑郁药在非抑郁症时有镇痛作用卡马西平抗癫痫药，治疗三叉神经痛麦角胺治疗偏头痛,Examples of Pain Scales,按疼痛的性质分类：锐痛、纯痛、绞痛,疼痛分级,医学上把人类能感受到的疼痛感分为12个级别，级别越高，感受到的疼痛感就越大。第1级：蚊子叮咬 第2级：打过麻药后动手术第3级：情人间友好的打情骂俏 第4级：父母恨铁不成钢的打骂 第5级：用巴掌抽打，留下红色掌印第6级：不注意饮食引起的肠胃炎，肚子痛,疼痛分级,第7级：用棍棒打，留下黑紫色印记 第8级：各种方式引起的大面积流血性外伤 第9级：皮肉之苦，老虎凳、扎竹签、红烙铁等酷刑 第10级：造成肢体残疾，如打仗中受伤被炸掉手指 第11级：内脏痛，据说苏联特工发明了一种逼供法， 把毛巾拧成螺旋状，让人吞下去，毛巾到胃部与胃壁缴在一起 第12级：母亲分娩时的感觉,第十三级痛?,谢谢,
