1、利尿剂在高血压治疗中过去、现在及将来,利尿剂在联合用药中的优良表现,利尿剂的降压机制和疗效,新指南中利尿剂的地位,利尿剂在中国的应用现状,01,02,03,04,Contents,目录,新指南对利尿剂的推荐新指南中利尿剂降压的优势人群,历代JNC*指南对利尿剂的使用推荐,(*Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure),2010年中国高血压防治指南：对利尿剂等4类降压药物同等地位推荐,注：A: ACEI 或 ARB； B:受体阻滞剂； C:
2、CCB D: 噻嗪类利尿剂； ：受体阻滞剂； F：低剂量固定复方制剂,单药治疗,联合治疗,血压160/100 mm Hg或低危患者,血压 160/100mmHg或高于目标血压20/10mmHg的高危患者,C,第二步,第三步,A,D,B,C+A,A+D,C+D,C+B,F,F,C+A,A+D,C+B,C+D,C+D+A,C+A+B,A+D+,可再加其他降压药，如可乐定等,C+D+A,C+A+B,A+D+,第一步,选择单药或联合降压治疗流程图,1. 中国高血压防治指南2010 中国医学前沿杂志（电子版）2011; 5(3):42-93,确诊高血压,近年来我国利尿剂使用率愈趋下降,n=300，回顾性
3、调查某三级甲等医院2003年与2007年原发性高血压住院病例高血压药物治疗情况,3. 福建用药杂志.2009;31(6):136-139,利尿剂应用下降的可能原因,RAAS抑制剂和钙拮抗剂使用比例的上升医生对利尿剂不良反应的过度担忧（如对电解质和糖代谢的影响）是引起利尿剂应用较低的重要原因之一,郭艺芳，由美国高血压新指南解析ARB/HCTZ固定复方制剂在降压治疗中的地位N Engl J Med 2009;361:2153-64.5. 中华高血压杂志。2011;19(3):214-222,2011年中华医学会制定利尿剂治疗高血压的中国专家共识,5. 中华高血压杂志。2011;19(3):214-
4、222,该专家共识制定的背景和目的：我国高血压人群日益增长，治疗率和控制率还很低，这种状况令人关注；旨在阐明对利尿剂治疗高血压的正确认识以及如何合理的使用,利尿剂在联合用药中的优良表现,利尿剂的降压机制和疗效,新指南中利尿剂的地位,利尿剂在中国的应用现状,01,02,03,04,Contents,目录,新指南对利尿剂的推荐新指南中利尿剂降压的优势人群,美国三大指南对利尿剂的推荐,6. AHA/ACC/CDC Science Advisory, An Effective Approach to High Blood Pressure Control,7. Weber, et al. ASH/IS
5、H Hypertension Guidelines. The Journal of Clinical Hypertension.,JAMA. 2014;311(5):507-520.,2013AHA/ACC/CDC噻嗪类利尿剂适合多数高血压患者的初始和维持治疗,此科学建议完全依据来自随机对照实验(RCT)的证据。旨在对比利尿剂、钙拮抗剂(CCB)、血管紧张素酶抑制剂(ACEI)对预后终点影响的随机、双盲、多中心实验ALLHAT研究结果表明，低成本的噻嗪类利尿剂与CCB、ACEI在降低卒中等心血管事件发生率方面没有显著差异，且利尿剂所致的血糖异常风险较低。该项研究奠定了利尿剂在美国作为首选推荐的
6、基础；黑人占美国高血压患者中占有很大比例，而利尿剂是此类患者的首选降压药物；从药物经济学考虑，噻嗪类利尿剂在成本效益比上极具优势，能够提高患者依从性，实现广覆盖。,内容引用自胡大一教授关于 2013AHA/ACC/CDC高血压管理科学建议的专家解读“如何看待利尿剂在降压治疗中的地位”,6. AHA/ACC/CDC Science Advisory, An Effective Approach to High Blood Pressure Control,http:/ 、CCB、阻滞剂） （证据等级：中等）该结论的支持证据来源于6大研究（ALLHAT, 2002; ALLHAT 2003; Br
7、own, 2000; Malacco, 2003; Rosei 1997; Borhani,1996; Wing, 2003）,13. Supplement to 2014 JNC8,2014JNC8:噻嗪类利尿剂等均可用于合并糖尿病高血压患者的初始治疗,对于合并糖尿病的高血压患者，噻嗪类利尿剂与ACEI、CCB相比，具有同样的治疗作用。（结论来源于ALLHAT和INSIGHT研究中糖尿病亚组）,13. Supplement to 2014 JNC8,2014更新的亚洲高血压指南对利尿剂的推荐（和美国三大指南相似）,9. JSH 2014. Hypertens Res 2014; 37: 25
8、3392,11. 中华老年医学杂志 2014. 34(7)：689-701,10. 2014 中国高血压基层管理指南（征求意见稿）,利尿剂在联合用药中的优良表现,利尿剂的降压机制和疗效,新指南中利尿剂的地位,利尿剂在中国的应用现状,01,02,03,04,Contents,目录,新指南对利尿剂的推荐新指南中利尿剂降压的优势人群,新指南中利尿剂降压的优势人群,12. 难治性高血压诊断治疗中国专家共识。中华高血压杂志2013; 21(4): 321326,13. Supplement to 2014 JNC8,1 1. 中华老年医学杂志 2014. 34(7)：689-701,2014ASH/IS
9、H： 60岁的老年高血压患者首选噻嗪类利尿剂和CCB,7. Weber, et al. ASH/ISH Hypertension Guidelines. The Journal of Clinical Hypertension.,66%,1/3,起始服用受体阻滞剂人群单药达标率,起始服用利尿剂降压亚组单药达标率,达标,n=4595,n=2040,未达标,系统回顾，入选10项临床研究，n=16164，60岁老年高血压患者,JAMA. 1998;279:1903-1907,老年高血压患者起始使用利尿剂达标率高,利尿剂降压的优势人群：难治性高血压,12. 难治性高血压诊断治疗中国专家共识。中华高血压
10、杂志2013; 21(4): 321326,14. Hypertension. 2008;51:1403-1419,PATHWAY-2研究证实利尿剂治疗难治性高血压显著降低收缩压,PATHWAY 2比较了额外加用利尿剂螺内酯与其他两种不同作用机制的药物降低血压的疗效;在基线血压治疗的基础上，患者随机顺序接受12周的螺内酯（25-50mg）、比索洛尔（5-10mg）、多沙唑嗪（4-8mg）和安慰剂治疗。在每个治疗周期的基线、6周和12周，分别记录诊室和家庭血压，采用自动血压测量连续记录4天。主要终点为平均HSBP，次要终点为诊室收缩压。,B.Williams(London,Uk) FP 4137
11、,利尿剂降压的优势人群：高血压合并心衰（JNC8 supplement）,13. Supplement to 2014 JNC8,改善心衰终点方面，起始使用噻嗪类利尿剂比ACEI/CCB更有效；而ACEI比CCB效果更好,利尿剂在联合用药中的优良表现,利尿剂的降压机制和疗效,新指南中利尿剂的地位,利尿剂在中国的应用现状,01,02,03,04,Contents,目录,新指南对利尿剂的推荐新指南中利尿剂降压的优势人群,噻嗪类利尿剂的降压机制,15. N Engl J Med 2009;361:2153-64,初期降压机制,长期降压机制,噻嗪类利尿剂使血容量减少,肾灌注减少,肾素血管紧张素和醛固酮
12、分泌物增多,体液和肾小管液能通过调节机制快速恢复稳定,部分抵消了噻嗪类药的降压作用,通过利尿使血浆和细胞外液容量减少,排钠而降低血管平滑肌内Na的浓度,Na-Ca2交换机制,胞内Ca2减少,降低血管平滑肌对血管收缩物质的反应性,增强对舒张血管物质的敏感性,主要与降低外周血管阻力有关,噻嗪类利尿剂至今已经走过50余年的循证历程其中若干临床研究具有里程碑意义,16. JAMA. 1967 Dec 11;202(11):1028-34.17. JAMA. 1970;17;213(7):1143-5218. JAMA. 1979;242(23):2562-71.,美国退伍军人管理局协作研究-II,*绝
13、对风险降低p 0.01,1979,以利尿剂为基础的阶梯治疗 vs. 标准治疗,1970,总死亡,高血压检测与随访计划(HDFP),主要心血管事件,利尿剂为基础的积极降压治疗 vs 安慰剂,主要心血管事件,利尿剂为基础的积极降压治疗 vs 安慰剂,美国退伍军人管理局协作研究-I,1967,利尿剂与ACEI、CCB或受体阻滞剂在降低主要终点事件方面并无明显差异,19. JAMA.2003;289:2534-2544,2014 ASH/ISH：利尿剂副作用可通过使用低剂量以及与ACEI/ARB联用而降低,噻嗪类利尿剂的主要副作用为代谢副反应（低钾血症、高尿酸血症和高血糖）通过应用低剂量（如12.5m
14、g或25mg氢氯噻嗪/ 氯噻酮）或和ACEI、ARB联用可降低以上副作用,7. Weber, et al. ASH/ISH Hypertension Guidelines. The Journal of Clinical Hypertension.,即便是合并有糖尿病的高血压患者，2014JNC8指南推荐噻嗪类利尿剂作为初始治疗药物之一,噻嗪类利尿剂由于剂量- 反应曲线平坦小剂量即可达到较好降压效果,噻嗪类利尿剂由于剂量- 反应曲线平坦, 小剂量即可达到较好降压效果, 不良反应呈剂量依赖性, 推荐使用小剂量,基于研究的剂量推荐,利尿剂治疗高血压的中国专家共识（2011）,PATHWAY-3研究
15、显示半剂量利尿剂联合可优化治疗显著降低血压水平且可抵消血钾的影响,家庭自测血压（mmHg）,周,HTCZ阿米洛利HTCZ+阿米洛利,*联合 vs HCTZ P=0.02,周,HTCZ阿米洛利HTCZ+阿米洛利,#半剂量联合治疗是指两种药物联合用药时，采用各自单药使用时一半的剂量。,M. J. Brown(Cambridge,Uk) FP 4140,PATHWAY-3试验纳入了399例需利尿剂治疗的肥胖高血压患者（平均6163岁），患者均表现出代谢综合征症状，随机接受阿米洛利10 mg（n=132）、HCTZ 25 mg（n=134）或联合半剂量治疗（n=133），持续12周，其后各组剂量加倍，
16、继续治疗12周。,利尿剂在联合用药中的优良表现,利尿剂的降压机制和疗效,新指南中利尿剂的地位,利尿剂在中国的应用现状,01,02,03,04,Contents,目录,新指南对利尿剂的推荐新指南中利尿剂降压的优势人群,2015台湾高血压指南降压“10-原则”和“5-原则”,20. Journal of the Chinese Medical Association (2014), http:/dx.doi.org/10.1016/j.jcma.2014.11.005,使用五类降压药物中任意一种的标准剂量，预测收缩压大约下降10mmHg，舒张压大约下降5mmHg；当同样的药物剂量加倍时，收缩压和舒
17、张压仅能进一步降低2mmHg 和1mmHg；联合使用两种机制不同的降压药物，收缩压和舒张压分别下降接近20mmHg 和10mmHg,利尿剂与其他类降压药物联合的优势,利尿剂能够加强其他抗高血压药物降压疗效，形成优势互补，这种强化作用依赖于利尿剂减少体液容量以及预防其他降压药应用后液体潴留作用。,联合用药的原则是选择两种机制不同或互补的药物，而降低血容量负荷的药物仅有利尿剂,22. 葛均波等主编现代心脏病学进展复旦大学出版社.2013;P322-325,21. 张维忠主译卡普兰临床高血压第10版. 2012:P169,ARB+HCTZ：完全协同强效降压,23. David T. Nash, So
18、uth Med J. 2007; 100 (4): 386-92.,ARB/HCTZ是新高血压指南推荐的优选方案,2013年，ESC/ESH高血压指南再评价,2014年，日本高血压指南,2014年，美国ASH/ISH社区高血压管理指南,9. JSH 2014. Hypertens Res 2014; 37: 253392,7. Weber, et al. ASH/ISH Hypertension Guidelines. The Journal of Clinical Hypertension.,24. 2013 ESH/ESC Guidelines for themanagement of a
19、rterial Hypertension,中国人群食盐摄入量普遍较高,25. 牟建军等, 中华高血压杂志 2010;18(3):201-202.,14-16,8-10,6,ARB+HCTZ更适合高盐摄入/盐敏感人群,容量增加,循环RAAS激活,组织RAAS激活,ARB+HCTZ有效,ARB有效,HCTZ有效,26. Michihiro Yoshimura, et al., Journal of the Renin-Angiotensin-Aldosterone System 2010;11:124-126.,低肾素型高血压,高肾素型高血压,高盐摄入,应激,对盐敏感高血压患者，ARB+利尿剂可实
20、现倍增性的降压效果,血压降幅,ARB,ARB/ARB,ARB/利尿剂,增强,ARB,27. Ueda T, Kai H, Imaizumi T. Hypertens Res. 2012 Jul;35(7):708-714.,真实世界研究显示：厄贝沙坦/氢氯噻嗪的达标率更高,*p=0.001， vs 氯沙坦/氢氯噻嗪,28. Petrella R, et al. Clin Ther. 2011, 33(9):1190-1203.,一项真实世界回顾性研究，分析了170000高血压患者血压达标率数据,临床研究证实，厄贝沙坦/氢氯噻嗪疗效显著优于氯沙坦/氢氯噻嗪和缬沙坦/氢氯噻嗪,氯沙坦/氢氯噻嗪,厄
21、贝沙坦/氢氯噻嗪,缬沙坦/氢氯噻嗪,厄贝沙坦/氢氯噻嗪,29. Neutel JM, et al. The Journal of International Medical Research. 2005;33:620-631.30. Bobrie G, et al. Am J Hypertens. 2005;18:14821488,P0.02,P=0.0007,临床研究证实厄贝沙坦/氢氯噻嗪的降压疗效与ARB/CCB相当,31. Fogari, R. et al. Archives of Gerontology and Geriatrics 48 (2009) 401405,33.孙宁玲, 等
22、. 中华心血管病杂志, 2005, 33(7): 618-621,厄贝沙坦/氢氯噻嗪对血钾的影响0.1mEq/L,使用噻嗪类利尿剂可能诱发低钾血症， 但和厄贝沙坦合用可减少利尿剂诱导的低钾血症 联合使用厄贝沙坦能通过阻断RAAS 系统，逆转与利尿剂有关的钾的丢失,厄贝沙坦/氢氯噻嗪说明书提示,32. AJH 1999;12:797805,厄贝沙坦可抵消12.5mgHCTZ对血钾的影响,真实世界研究显示厄贝沙坦/氢氯噻嗪治疗依从性更高,28. R Petrella. Clin Ther.2011;33:11901203,ARB+HCTZ：适于中国人群的优化SPC方案,ARB与噻嗪类利尿剂联合治疗
23、可干预神经内分泌和容量两种血压调节机制，产生协同降压作用并减少不良反应，降压效果和临床获益明显。流行病学研究显示，我国人群普遍存在钠盐摄入过多，盐敏感者人群比例较高，合理的ARB联合HCTZ方案对我国高血压人群而言具有重要意义。,总 结,目前利尿剂在中国应用比例不高：2010年中国高血压指南已经对利尿剂等4类降压药物同等地位推荐；但是中国实际临床应用比例并不高，高血压治疗率和达标率差距明显，有必要提高对于利尿剂治疗高血压的正确认识以及合理使用近期发布的高血压指南：利尿剂被推荐作为首选降压药和其它几类降压药类似：作为初始或维持治疗的首选药物（包含年龄60岁人群和合并糖尿病人群）利尿剂降压的优势人群：老年ISH、难治性高血压、合并心衰利尿剂在高血压指南中的地位建立在疗效/安全性之上利尿剂除了降低容量负荷外还有降低外周阻力作用；其降低终点事件获益与ACEI、CCB或受体无差异。低剂量利尿剂是安全性的利尿剂在联合使用中的优势：降压药物中仅有利尿剂具有降低血容量负荷，与ARB联用具有良好的降压疗效、依从性、安全性。,谢谢！,
