1、第19章 镇痛药 analgesic drugs,南方医科大学药学院李晓娟,Case study,A 60-year-old man with a history of moderate chronic obstructive pulmonary disease (慢性阻塞性肺疾病)presents in the emergency department with a broken hip suffered in an automobile accident. He complains of severe pain. What is the most appropriate immediate
2、 treatment for his pain? Are any special precautions needed?,痛觉的病理生理 机体受到伤害性刺激(挤压、切割、烧灼、炎症、缺血、内脏痉挛) 组织产生并释放致痛物质(组胺、5HT、缓激肽、PG、LT及H) 痛觉感觉神经末梢 痛觉传入冲动 CNS痛觉。,1.疼痛的分级： Examples of Pain Scales,2.按疼痛的性质分类：锐痛、钝痛、绞痛,烧灼痛-是一种定位不明确，发生较慢，持续时间较长,伴有内脏反应,快痛（又称锐痛）,慢痛（又称钝痛）,是一种尖锐而定位清楚的刺痛，刺激时立即发生，撤除刺激后立即消失,绞痛,反应剧烈难以忍
3、受,作用于中枢神经系统，缓解疼痛作用较强，可用于剧痛的药物。,（中枢性）镇痛药（analgesics）,解热、镇痛、抗炎药,作用部位主要在外周，缓解疼痛作用较弱，多用于钝痛。,成瘾性镇痛药或麻醉性镇痛药。,主要内容,第一节 吗啡及阿片受体激动药第二节 阿片受体部分激动药和激动-拮抗药第三节 其他镇痛药第四节 阿片受体拮抗药第五节 恶性肿瘤所致疼痛的 阶梯治疗第六节 阿片类药物的依赖性及其治疗,第一节 吗啡及阿片受体激动药,阿片类物质阿片受体概述阿片受体的分布阿片受体的特点阿片类镇痛药的镇痛机制吗啡和可待因(天然)其他合成受体激动药,阿片,opium，即鸦片,来源于罂粟科植物罂粟未成熟蒴果浆汁中
4、的干燥物,罂粟果实,阿片类生物碱,吗啡 (1806年分离，占opium 总碱10%）可待因（甲基吗啡，1832年分离）海洛因（1874年合成的二乙酰吗啡， 成瘾性极强仅有毒理意义）,阿片在十六世纪已被广 泛应用于镇痛、止泻、止咳、解除焦虑和催眠。由于疗效显著，有“天赐良药”的美名。,存在阿片受体的证明,吗啡类制剂大都生物活性强 有严格的构效关系及立体特异性 在脑内微量局部注射能产生明显的镇痛效应 被特异性拮抗剂纳洛酮所拮抗,阿片受体 Opioid receptors,各亚型间具有60%的同源性G-蛋白偶联受体,阿片受体 Opioid receptors,1962年 邹冈证明镇痛部位在第三脑室周
5、围灰质1971年Goldstein首先用放射受体结合法证明脑内有特异性的阿片受体存在1973年 三个不同的实验室(Simon，Snyder，Terenius)用高比活性的标记阿片物质各自证明了脑内阿片受体的存在。,阿片受体的分布：,脊髓胶质区、丘脑内侧、脑室、中脑导水管周围灰质：痛觉传入、整合、感觉边缘系统、蓝斑核：情绪、精神活动。中脑盖前核：缩瞳孤束核：镇咳、呼吸抑制、交感张力降低脑干极后区、孤束核、迷走神经背核：胃肠活动。,阿片受体特点：,1.中枢和外周分布密度不一2.中枢存在4种亚型： ：显著镇痛，抑制呼吸，缩瞳，欣快和成瘾 ：镇痛，抑制呼吸强，降压，欣快 ：镇痛、镇静，略烦躁 ：致幻，
6、扩瞳，烦躁不安,内源性阿片样镇痛物质：, 脑啡肽：甲啡肽（M-enkephalin） 亮啡肽（Lenkephalin） 内啡肽：-内啡肽（-endorphin） 强啡肽 （dynorphin）,下行性抗痛系统痛觉传导系统,脑啡肽去甲肾上腺素5HT,P物质降钙素基因相关肽生长抑素血管活性肠肽谷氨酸,生物体抗痛系统的发现和组成：, 脑啡肽神经元 阿片受体 内源性阿片样活性物质 （内阿片样肽） 内源性阿片肽和阿片受体共同组成机体的镇痛系统。,痛觉传导通路图,伤害性刺激 痛觉感受器 脊髓 大脑皮质 边缘系统 （痛觉） （情绪反应）,阿片类镇痛药作用机制,痛觉传入,神经肽,吗啡,脑啡肽,谷氨酸,吗啡（m
7、orphine),氢化菲,叔胺氮,A环-OH,【药代学】,吸收：首关消除明显，常注射给药分布：少量进入血脑屏障，浓度低，作用强; 可通过胎盘屏障代谢：主要在肝脏排泄：主要经肾排泄，少量经胆汁和乳汁排 泄,【药理作用】,一.中枢神经系统二. 外周:兴奋平滑肌: 消化系统, 泌尿系统,子宫心血管系统三.免疫系统,一、中枢神经系统作用,1.镇痛和镇静： 镇痛特点： 对慢性持续性钝痛的效果优于急性间断性锐痛 不影响意识和其他感觉 有镇静作用 产生欣快感,欣快感,表现：异常舒适、飘飘然，特别轻松、无忧无虑、如释重负运动正确、判断尚存酒精欣快： 喜攀谈、判断能力降低、步态不稳,2.镇咳： 机制：激动延脑孤
8、束核阿片受体3.催吐： 机制:兴奋延脑催吐化学感受区（CTZ）,4.抑制呼吸：,呼吸频率降低 潮气量减少剂量 抑制机制： 降低呼吸中枢对CO2的敏感性 直接抑制脑桥呼吸调节中枢,5.缩瞳：,作用于中脑盖前核阿片受体 兴奋动眼神经缩瞳核 瞳孔缩小针尖样瞳孔常作为诊断吗啡过量中毒的重要依据之一,6.其他：,抑制抗利尿激素、催乳素和促生长激素释放；抑制黄体生成素释放；对陷入悲伤、痛苦等精神状态的患者可产生欣快感。,二、外周作用:兴奋平滑肌1.胃肠道(+)阿片受体,兴奋平滑肌和括约肌 胃排空和肠抑制消化液分泌 蠕动减弱 外周 肠内容物推进受阻，便秘 中枢 抑制消化中枢 便意迟钝,兴奋平滑肌和括约肌 抑
9、制消化液分泌(胆汁-胰液-肠液),抑制消化中枢 便意迟钝,胆道：,(+) 胆道平滑肌和括约肌收缩 升高胆道和胆囊内压 上腹部不适 胆绞痛,膀胱,输尿管：,增强膀胱括约肌张力 收缩输尿管 尿潴留,2.其他平滑肌 子宫对抗催产素作用，降低子宫张力，延长产程，影响分娩,支气管：收缩支气管平滑肌 哮喘,二、外周作用:心血管系统,颅内高压抑制呼吸中枢 CO2潴留 脑血管扩张,脑血流增加,直立性低血压A.促组胺释放 扩张血管B.作用于孤束核阿片受体，使中枢交感张力降低 -小动脉扩张,三、免疫系统,长期药物滥用，会导致机体免疫功能低下,【临床应用】,镇痛:各种原因引起的疼痛长期应用：晚期癌症引起的剧痛 其他
10、镇痛药无效的剧烈疼痛 短期应用 急性心肌梗死 内脏绞痛（阿托品）,2.心源性哮喘：,抑制呼吸中枢:呼吸变慢扩张外周血管:减轻心脏负荷镇静: 消除焦虑紧张情绪综合治疗：强心苷、氨茶碱、呋塞米,3.止泻：,用阿片酊,复方樟脑酊急、慢性消耗性腹泻细菌感染性腹泻（抗菌药）,4.止咳 吗啡对各种原因引起的咳嗽均有效。但因成瘾性强，一般不用。必要时，以可待因用于治疗干咳无痰的患者。,【不良反应】,1.一般不良反应：恶心、呕吐、不安、眩晕、意识模糊、便秘、尿潴留、低血压、鼻周围瘙痒、荨麻疹、呼吸抑制,2.急性中毒：,表现：昏迷、呼吸抑制、针尖样瞳孔缩小、血压下降甚至休克致死主要原因：呼吸麻痹采取措施：阿片受
11、体阻断药 吸氧 人工呼吸,3.耐受性和依赖性：,耐受性：需求量增大，用药间隔缩短依赖性：戒断症状机制不明,流涕，流泪，出汗，呕吐，腹泻，发热瞳孔散大，震颤，肌肉疼痛，焦虑，兴奋，失眠，虚脱，意识丧失,【用药护理要点】,药物相互作用：镇静催眠药、吩噻嗪类、三环抗抑郁药、单胺氧化酶抑制药、抗组胺药： 增强其中枢抑制效应噻嗪类利尿药： 加重直立性低血压,安全性简评：,（1）疼痛原因未确诊前切忌随便应用镇痛药；（2）严重外伤出血时常因失血而血液循环不佳，影响吗啡吸收而使镇痛作用减弱，当血循环恢复正常时，吗啡吸收入血增多，可能引起中毒；（3）吗啡中毒的急救措施；（4）成瘾的治疗可采用减毒和脱毒方法。,【
12、禁忌证】,分娩止痛，哺乳妇女止痛支气管哮喘和肺心病患者颅脑损伤肝功能严重减退患者新生儿和婴儿,可待因（codeine）甲基吗啡 methylmorphine,【药动学】前体药物，口服易吸收，在体内转化为吗啡和其他具有活性的阿片类代谢物。,【药理作用】,镇痛：效力低于吗啡镇咳：中枢性镇咳呼吸抑制：作用很轻成瘾性较弱,但久用也可成瘾,【临床应用：】,止咳：无痰干咳、剧烈频繁的咳嗽 无祛痰作用 镇痛：常与乙酰氨基酚合用治疗中等程度的疼痛，如头痛、背痛 优点：欣快感和成瘾性弱【不良反应】 呼吸抑制,人工合成阿片受体激动药,哌替啶（pethidine）-度冷丁（dolantin）化学结构可看作吗啡A、D
13、环的类似物,【药代学】,口服易吸收，常注射给药；在肝脏代谢为哌替啶酸和去甲哌替啶；去甲哌替啶的半衰期长达1520h,【药理作用】,主要兴奋阿片受体,还兴奋受体； 阻断M受体1.中枢神经系统： 镇痛：弱于吗啡（可产生依赖性和欣快感） 镇静： 抑制呼吸： 催吐：CTZ,2.心血管系统：,对心脏负性肌力作用;促进组胺释放，血管扩张；偶可引起直立性低血压。3.平滑肌：胃肠道可兴奋平滑肌和括约肌，但作用弱，不引起便秘子宫对子宫平滑肌无明显作用，不影响产程胆道 泌尿道 支气管作用较弱,【临床应用】,1.镇痛 各种剧烈疼痛 内脏绞痛（阿托品） 分娩止痛（产前4h内禁用） 慢性钝痛不宜使用2.心源性哮喘3.人
14、工冬眠 人工冬眠疗法：哌替啶异丙嗪氯丙嗪4.麻醉前给药：镇静,【不良反应】,1.成瘾性2.用量过大时，出现 中枢兴奋症状：呼吸抑制、震颤、肌肉挛缩、反射亢进、惊厥 阿托品样作用:散瞳、心悸、口干3.一般性不良反应：头晕、出汗、恶心、呕吐、直立性低血压,【用药护理要点】,药物相互作用：不宜与异丙嗪多次合用，否则可致呼吸抑制，引起休克；与单胺氧化酶抑制药合用，能引起兴奋、谵妄、高热、惊厥等；碱化尿液的药物，能增强哌替啶的作用；三环类抗抑郁药可增强哌替啶的呼吸抑制作用。,安全性简评：,儿童慎用，老年人用药剂量应较常规量少；解救哌替啶中毒时，需配合抗惊厥药；产妇于临产前4h不宜使用；禁忌症与吗啡相同。
15、,美沙酮(methadone)兴奋阿片受体左旋体的镇痛效力较右旋体强，临床常用消旋体;镇痛效价强度与吗啡相同，作用持续时间明显长于吗啡;镇静、呼吸抑制、便秘、升高胆内压作用弱于吗啡耐受性和成瘾性发生缓慢，停药后戒断症状轻应用：临床用于各种剧痛（创伤、手术及晚期癌症等）广泛用于吗啡或海洛因成瘾者的脱毒治疗。 禁用于分娩止痛。,芬太尼(fentanyl),强效镇痛药,兴奋阿片受体,效力是吗啡的80倍;起效快，维持时间短，可维持12h;镇痛剂量下，对呼吸抑制作用轻，成瘾性较弱。应用：要用于各种原因引起的剧痛麻醉辅助用药和静脉复合麻醉;与氟哌啶合用产生神经松弛镇痛效果，用于神经安定镇痛术。,二氢埃托啡
16、(dihydroetorphine),我国研制的强效镇痛药，镇痛作用是吗啡的12000倍;用量小，等效镇痛作用的剂量仅为吗啡的1/5001/1000;可舌下含化，520min见效，维持46h;对平滑肌的作用与吗啡相反，具有松弛作用;应用：临床用于哌替啶、吗啡等无效的慢性顽固性疼痛和晚期癌症疼痛，也用于诱导麻醉或静脉复合麻醉以及内镜检查术前用药。,阿片受体部分激动: 1.小剂量或单独使用-激动-镇痛 剂量加大或与激动药合用-拮抗2. 激动某型受体, 拮抗另一受体,第四节 阿片受体部分激动药和激动-拮抗药,喷他佐辛(pentazocine)-镇痛新,是阿片受体的部分激动药，主要激动、受体，对受体有
17、弱的拮抗作用;大剂量可使心率增快，血压升高。应用各种慢性剧痛及术后疼痛不良反应：剂量过大可引起呼吸抑制、血压升高、心率加快及心律失常;无明显欣快感和成瘾性：非限制性镇痛药,布托啡诺是阿片受体的部分激动药，主要激动，对受体有弱的拮抗作用;丁丙诺啡主要激动 ，对受体有拮抗作用;纳布啡主要激动，对受体有拮抗作用;,罗通定（rotundin）又称：颅痛定，延胡索乙素,特点：镇痛作用较吗啡弱，但较解热镇痛药强;镇静催眠作用明显;不引起平滑肌痉挛，呼吸抑制作用小;不易产生耐受性，无成瘾性,第三节 其他镇痛药,作用机制与阿片受体无关，也无明显成瘾性。Rotundine能阻断脑内DA受体，亦增加与痛觉有关的特
18、定脑区脑啡肽原和内啡肽原的mRNA表达，促进脑啡肽和内啡肽的释放。作用：明显的镇静、催眠、安定和镇痛应用：临床主要口服用于慢性持续性钝痛和内脏痛。不良反应：长期应用可引起锥体外系症状。,盐酸曲马多Tramadol Hydrochloride,药理作用：胺苯环醇类人工合成弱阿片类药物 阿片受体激动,很弱,为吗啡1/6000 抑制去甲肾上腺素和5羟色胺再摄取镇咳、呼吸抑制作用弱，无胃肠道、心血管作用临床应用：用于癌症疼痛，外科、产科疼痛（中、重度，急、慢性）不良反应：可能出现恶心、呕吐、出汗、口干、眩晕、嗜睡等症状。禁忌证：对曲马多过敏者，酒精、安眠药或其他精神药物中毒者。,镇痛药的比较,名称 受
19、体类型 激动剂类型 镇痛特点 维持时间,吗啡 完全 强 45hr哌替啶 完全 吗啡的1/10 2 4hr芬太尼 完全 吗啡的80倍 0.51hr 喷他佐新 部分 吗啡的1/3 24hr （镇痛新） 二氢埃托啡 完全 吗啡的1.2万倍 2hr 烯丙吗啡 部分,第四节 阿片受体拮抗药,纳洛酮naloxone【作用机制】化学结构与吗啡相似，对各型阿片受体都有竞争性拮抗作用口服生物利用率低，常静脉给药【临床应用】1.阿片类药急性中毒的解救2.阿片类成瘾者的鉴别诊断3.试用于急性酒精中毒4.感染中毒性休克5.工具药,第五节 恶性肿瘤所致疼痛的阶梯治疗,Fig. 19-3 The analgesic re
20、gimen recommended by WHO for cancer pain.,癌症病人三级止痛阶梯治疗,对轻度疼痛的患者应主要选用解热镇痛药抗炎药（如阿司匹林、对乙酰氨基酚、布洛芬、吲哚美辛等）；,中度疼痛者选用弱阿片类药（如可待因、氨酚待因、布桂嗪、曲马朵等）；,重度疼痛者选用强阿片类药（如吗啡、哌替啶、美沙酮、二氢埃托啡等）。,尽量选择口服；有规律地按时给药而不是按需给药；药物剂量应个体化。,第六节 阿片类药物依赖性及其治疗,一、 药物依赖性的定义,药物依赖性（drug dependence）是某些CNS药物具有的一种特性 WHO的定义： “药物依赖性是药物与机体相互作用所造成的一种
21、精神状态，同时也包括身体状态，它表现出一种强迫性地要连续或定期用该药的行为和其他反应，为的是要感受它的精神效应，或是为了避免由于断药所引起的不舒适；可以发生或不发生耐受性；同一人可以对一种以上药物产生依赖性”。,药物依赖性可分：,身体依赖性（physical dependence）是CNS对长期使用依赖性药物所产生的一种适应状态，这时候机体在足量药物维持下可以保持正常状态，但如突然断药，生理功能就发生紊乱，出现一系列严重反应，称戒断症状（withdrawal syndrome），身体依赖性亦称生理依赖性（physiological dependence）。精神依赖性(psychic depen
22、dence) 亦称心理依赖性，是一种特殊的精神效应，产生对用药的渴求(craving),是一种强化效应(reinforcing effect），这种欲念强迫用药者不顾一切地去不断寻求毒品以满足自己的欲望。,二.阿片依赖性机制,与神经组织对吗啡产生的适应有关中脑边缘的多巴胺系统是奖赏效应的基础,三、阿片类药物依赖性的治疗,（一）戒毒第一步：脱毒治疗（二）戒毒第二步：康复治疗（三）戒毒第三步：回归社会,1药物治疗：主要有两类药物,阿片受体激动药 非阿片类受体激动药,2梯度戒毒方案,前23天给阿片受体激动药；随后23天给部分激动药；接着一周给予非阿片类药物过渡；最后给阿片受体拮抗药。（理论上）,（一）戒毒第一步：脱毒治疗,（二）戒毒第二步：康复治疗 目前国外普遍采用methadone、长效制剂-乙酰美沙酮等长期维持给药（一般为免费提供），经多年的实践证明其疗效确定，可有效消除毒品成瘾患者对毒品的渴求。,（三）戒毒第三步：回归社会,复习思考题,1.吗啡的药理作用、作用机制和临床应用及不良反应,2.哌替啶、芬太尼、美沙酮以及纳洛酮的临床应用。,3. 延胡索乙素的作用机制和临床应用。,
