1、骨髓增生异常综合征,Myelodysplastic syndrome, MDS,成都医学院课程班临床理论大课内科学 第六篇 血液系统疾病 第8章,第596-599页 课时1学时血液科 主治医师 张润军,MDS,难治性贫血骨髓增生异常病态造血全血细胞减少转变为白血病,一、概述,MDS是一组造血干细胞克隆性疾病，血细胞生成发生质与量的异常。特点 外周血常有全血细胞减少 骨髓可见病态造血 部分患者可转变为急性白血病,造血干细胞克隆性疾病无效造血和外周血全血细胞减少白血病前期（preleukemic disorder）,2. 病因和发病机制,- 病毒作用和/或细胞原癌基因发生突变- 经常接触苯、化疗药
2、物、放射线等,Known molecular abnormalities in MDS,病理生理学,干细胞首先受损:克隆生长优势增加伴有p53, FLT3(fam样酪氨酸激酶3), RAS突变促进继发性遗传事件的发生 (e.g. -5, -7, etc.),病理生理学,干细胞改变干细胞中抗原的改变直接针对骨髓的自身免疫反应:最终结局:无效造血,病理生理学,异常的细胞因子生成:,干细胞粘附至基质/内皮发生改变: 导致凋亡增加骨髓微环境异常,病程早期:无效造血和骨髓衰竭急性白血病转变:凋亡减少,主要为成人发病 轻微的男性发病优势,3.流行病学,4. 分类,原发性 继发性,原发性MDS,幼儿粒单核细
3、胞白血病（JMML）婴儿 7 号染色体单体综合征先天性 MDS成人型 MDS Refractory Anemia Refractory Anemia with Ring Sideroblasts (RARS) Refractory Anemia with Excess Blasts (RAEB)RAEB in Transformation (RAEB-t)CMML,继发性MDS,家族性 MDS可见于先天性骨髓衰竭综合征治疗后MDS可发生于细胞毒性药物化疗后或辐射可继发于AA,烷化剂相关病例 85% 环磷酰胺,马利兰,苯丁酸氮芥（瘤可宁）, MOPP, 亚硝基脲 间隔时间通常为 5-7 年表鬼臼
4、毒素相关病例 15% VP-16,依托泊甙,替尼泊甙 间隔时间短于 2 年Both rapidly progressive to AML - poor prognosis,5. 临床表现,可无症状贫血症状,二、实验室检查,1. 外周血2. 骨髓象 3. 骨髓活检：ALIP现象4. 祖细胞培养：CFU-GM,CFU-E,BFU-E5. 染色体检查：染色体易位、缺失等6. 免疫异常7. 其他 8. 血型改变或血型抗原减弱,全血细胞减少或红细胞减少合并白细胞减少或合并血小板减少，很少见有白细胞合并血小板减少者。一系血细胞减少则更少见红细胞形态体积偏大，MCV常95fl。红细胞可见大小不等，异形红细胞
5、增多，色素减低、嗜碱性点彩和泪滴状细胞等。偶见巨大红细胞（直径正常红细胞的2倍）网织红细胞减低或增高,中性粒细胞绝对值2109/L,可见单核细胞粒细胞的形态异常包括颗粒减少或缺乏、分叶减少（假性Pelger-Hut异常）。这二种异常见于90以上病例，有助于和其他骨髓增殖性疾患相鉴别白细胞减少者多有淋巴细胞增高血涂片中有时可见幼稚粒细胞,缺少颗粒的中性粒细胞：,血小板减少见于1/2-2/3病例，伴有血小板形态异常，如巨大血小板和病态的颗粒形成超微结构检查可见膜系统延伸。如能见到血小板由ADP诱导的聚集反应表现第二波异常以及由肾上腺素诱导的第一、第二波异常有助于和其他疾患鉴别个别患者的血涂片可见淋
6、巴样小巨核或单圆核小巨核细胞,骨髓增生程度多为明显活跃红细胞系多增生亢进，骨髓表现各系的细胞形态学异常。以红细胞系的形态异常显著中性粒细胞的过氧化酶和碱性磷酸酶缺乏,50的患者有幼稚前体细胞异常定位（ALIP），表现原始及幼稚粒细胞不是沿骨内膜分布而呈簇状（58个以上）聚集于骨髓腔的中央骨髓涂片中有时亦可见三个或三个以上的原始细胞簇，此与ALIP有同等意义,多向祖细胞（CFU-mix）多表现为生长不良，证明MDS病变从多能干细胞开始。 CFU-GM CFU-E,BFU-ERA,RAS 正常/减少 正常/减少RAEB 减少 减少RAEBt 减少 减少CMMOL 增加 减少,MDS骨髓细胞染色体异
7、常检出率为4070常见染色体异常为+8,20q-, -5/5q-, -7/7q- MDS病人的染色体异常还可能累及多条染色体。 RAEB表现出复杂的染色体畸变，预示白血病即将发生 返回,幼红细胞异常：,MDS - Dysplastic Erythroblasts,红细胞生成障碍 (dyserythropoiesis),Normal,Dyserythropoiesis,Howell-Jolly小体：,多核巨幼红样细胞和双核粒细胞：,巨晚幼粒细胞：,巨核细胞异常：,巨核细胞异常：,MDS-RARS(铁染色)：,Ringed sideroblasts,MDS-RAEB:,MDS-CMMOL:,MDS
8、-RAEBt:,MDS-RAEBt(小巨核细胞)：,红细胞方面：有PNH样红细胞缺陷； HbF升高中性粒细胞：粒细胞功能减低血小板：功能减低,三、分型及诊断,分型诊断临床表现以贫血症状为主,可兼有发热、出血和感染；部分病人可有肝、脾、淋巴结肿大血象：全血細胞减少或任何一、二系血細胞減少，可有巨大紅細胞、巨大血小板，有核紅細胞等病态造血現象骨髓增生旺盛有系血細胞或任何兩系血細胞的病态造血除外其他引起病态造血的疾病如慢粒、紅白血病、骨髓纤维化、原发性血小板减少性紫癜除外其他紅系統增生性疾病如溶貧、巨幼貧除外其他引起全血細胞减少性疾病如再障,FAB Classification,FAB分型 血象 骨
9、髓象 （1982年） （原始细胞） （原始细胞）难治性贫血（RA） 1.0109/Lleukemia,MDS 的FAB分型及各型特点,WHO Classification System,Myelodysplastic Syndromes（MDS）:Refractory Anemia (RA):With ringed sideroblasts (RARS)Without ringed siderblastsRefractory Cytopenia (MDS) with Multilineage Dysplasia (RCMD)Refractory Anemia with Excess Blast
10、s (RAEB)5q- syndromeMyelodysplastic syndrome, unclassifiable,WHO Classification System,Myelodysplastic/Myeloproliferative Diseases:Chronic Myelomonocytic Leukemia (CMML)Atypical Chronic Myelogenous Leukemia (aCML)Leukemia (幼年型粒单核细胞白血病JMML),WHO MDS分型标准,四、与其他疾病关系,AA AML MDS AL ALLPNH 混合型 MPD,鉴别诊断,巨幼细胞
11、性贫血其血象、骨髓象和RA颇为相似。血清维生素B12或叶酸水平明显降低及试验性治疗有效为鉴别要点（见巨幼细胞性贫血）。 不典型再生障碍性贫血(AA)部分AA骨髓增生活跃，但无病态造血，而非造血细胞常增多，藉此可和RA区别。且周围血中不应出现幼稚细胞。,阵发性睡眠性血红蛋白尿(PNH)不发作组PNH呈全血细胞减少，血片中可见核红细胞，骨髓红系增生明显，易与RA混淆。根据无病态造血，酸化血清试验（哈姆斯氏试验）、糖水试验、蛇毒溶血试验及尿潜血、含铁血黄素试验阳性可资鉴别。红白血病（M6）当骨髓红系50时，难与RAEB或RAEB-T鉴别，应单独进行非红系细胞计数分类，如原始细胞30则为M6，30为M
12、DS。,低原始细胞性急性白血病骨髓原始细胞较典型急性白血病(AL)明显降低，仅占30左右，和RAEB-T不易区分。RAEB-T绝大多数在短期内转化为AL，因此，有人认为RAEB-T基本上已处于AL的边缘，不应归属于MDS。,预后（Prognosis）,longest median survival for RARS and RA(生存期常5年)worst for RAEB and RAEB-T(常1年)increased risk of developing AML, especially for RAEB-T50%患者在转变为急性白血病之前死于感染或出血感染、出血及向AML转化为主要死亡原因
13、,治 疗,支持疗法 输全血或成分输血。RAS大剂量维生素治疗。控制感染和出血。 -VitB6,诱导分化,全反式维甲酸（用于RAEB、RAEB-T）维生素D类,造血生长因子 EPO、G-CSF、GM-CSF,刺激造血药物 雄激素及同化激素、糖皮质激素及免疫抑制剂。,小剂量化疗 阿糖胞苷、足叶已甙、阿克拉霉素。,联合化疗 仅用于RAEB、RAEB-T，选用治疗AML方案 。,骨髓移植 年龄 3 abnormalities)Chromosome 7 abnormalitiesIntermediate riskAll other changes,复习思考题,何谓MDS？试述MDS的分型及各型的实验室特点试述MDS与AL、AA、MPD的区别与联系,谢谢！,
