1、人间传播“粒细胞无形体病” 疫情的首次发现与调查处理,芜湖市CDC 程周祥2014.11.23,疫情的发现,2006年11月4日中午12时许，弋矶山医院接诊一由广德县医院转来的病人。 患者 胡启芳，女，50岁，农民，既往身体健康。以畏寒、发热5天、伴少尿2天入院，病程中伴有全身关节酸痛，乏力，腹泻，体温最高达39以上，发热前数天于家中有捕杀老鼠、接触鼠排泄物史，当地给予“先锋、病毒唑、地米”治疗后体温正常，但出现少尿、面部浮肿、恶心呕吐、有出血倾向，于11月3日晚10时入广德县医院。入院时神清，血压 85/60mmHg。,广德县医院检验结果血常规： WBC 3.3109/L 、可见异型淋巴细胞
2、、PLT 18109/L ，尿常规：蛋白+肝肾功能（11月3日10pm)：ALT 69u/L、AST 629u/L, BUN 16.88mol/L，肌酐 232mol/L(11月4日5Am)：ALT 59U/L 、AST 468U/L、 BUN 16.3mmol/L、 Cr 322mol/L、 尿酸 599mol/L 电解质：K+ 3.72mmol/L 、Na+ 133.8mmol/L、CL- 102.5 mmol/L、Ca2+ 1.21 mmol/L、CO2-CP 37.3mmol/L; 心肌酶谱：CK 445U/L、LDH 2048U/L、-羟丁酸脱氢酶1449U/L,11月4日中午弋矶山
3、医院，入院时体温、血压正常，神志尚清楚，齿龈和口腔黏膜有出血，右上肢见大片瘀斑，两肺可闻及散在痰鸣音。WBC 9.3109/L，异性细胞20%，BPC18109/L,尿蛋白+，肝肾功能异常，严重代酸电解质紊乱。根据患者有鼠接触史、发热、尿少、肾功能损害，血中见异型淋巴细胞等，初诊为“流行性出血热”。,弋矶山医院治疗经过,给予抗病毒、抗炎、利尿、止血对症等处理，病情仍进行性加重，下午16时出现昏迷、抽搐、呼吸急促、血氧饱和度下降、后口鼻及阴道出血、注射穿刺部位大片瘀斑，DIC，呼吸衰竭,给予气管插管、呼吸机辅助通气，同时给予低分子肝素、输血小板、纠酸、止血等积极处理，仍不断有腔道出血及全身瘀斑出
4、现，血压下降，呼吸循环衰竭于11月5日凌晨6时55分死亡。,9天后,11月14日广德县医院又收治了2名临床诊断为“疑似流行性出血热”的病例11月15日广德CDC采集2例病例标本送省疾控中心检测11月15日广德又有一名胡启芳的亲属发病11月16日凌晨2:40，3人转入弋矶山医院3人均为死亡病例胡启芳的亲属（密切接触者？）,16日芜湖市疾控中心流调人员到弋矶山医院感染科调查。 3例病人单独住一个病房,但4名陪护人员和医生护士出入自由未采取个人防护措施。流调确认三名患者在死者抢救期间曾经陪护过，并接触过死者抢救时喷射出的血液等体液，有较为密切的接触。在流调广德病例的同时，询问感染科与死亡病例胡启芳有
5、过密接的医务人员有无发病，果然发现3名医务人员均因发热请假在家休息。医院并未将此与广德病例相关联。16日上午广德县医院又报告发现1名类似病例，转弋矶山医院,“流行性出血热”怎么会人间传染？,16日芜湖市疾控中心将流调情况向省CDC报告。17日又有1名参与救治并且坚信收治的病人是“流行性出血热”无疑的老医生发病截止17日共有8人有类似临床表现续发病例均与死者有过密切接触,引起注意,病例表现出与流行性出血热不一样的特点出现了人传人医院内感染爆发可能病因未明传播途径不明疫情有进一步扩散蔓延的趋势,病因？,流行性出血热病毒变异？偶合？鼠疫？流行性出血热疫苗异常反应？（ 11月5日多名陪护家属应急接种“
6、流行性出血热”疫苗，随后有5-6人于11日开始相继出现发热症状）禽流感？新疆出血热？不明病因的新发传染病？,现场调查,11月16日16时，省专家组赶赴现场进行调查处理11月20日，卫生部、省联合专家组第1次赴现场 11月23日，卫生部、省联合专家组第2次赴现场11月28日，省专家组再次赴现场调查,调查结果,广德县出血热发病情况,广德县是流行性出血热的老疫区，属中等流行区出血热发病情况2004年：7例2005年：6例2006年1-10月：9例出血热监测2005年：鼠密度为2.2%，优势鼠种为小家鼠，占47.1%，鼠肺带毒率为0，鼠血感染率为1.4%2006年：居民区鼠密度为3.4%，野外鼠密度为
7、3.0%优势鼠种为小家鼠，占46.0%,建立病例定义,搜索病例自2006年9月-11月，在广德县新杭镇，急性发病，发热（T38）的病人。疑似病例急起高热（T38），血常规WBC和血小板均下降的病人。临床诊断病例具有疑似病例临床表现，可合并多脏器功能损害，同时具有可疑动物或首例病例接触史的病人。,发病概况,搜索病例90例11月21日经过病例搜索发现另一名临床诊断病例。其余均排除。此后未发现新病例。临床诊断病例10例死亡1例，病死率为10%,9例续发病例一览表,姓名 性别 年龄 发病时间 潜伏 与死者关系 接触方式胡文广 男 35 11月9日 4天 侄儿 陪护胡文斌 男 34 11月11日 6天
8、侄儿 陪护胡启林 男 46 11月12日 7天 弟弟 陪护王太梅 女 29 11月12日 7天 侄儿媳姐 陪护汪冬冬 男 27 11月14日 9天 儿子 陪护宋近春 男 38 11月14日 9天 医生 诊治文世梅 女 25 11月12日 7天 护士 护理都郭蕾 女 2 5 11月14日 9天 护士 护理陈有华 男 67 11月17日 13天 医生 诊治,1、均在11月4日中午-5日6时55分与患者胡启芳死亡前后有密切接触史(直接参与抢救或接触死者的血液和分泌物或特别近距离接触)2、发病时间多为接触后第413天3、均有发热，多呈稽留热，最高达40，相对缓脉；均有畏寒、乏力、头疼、多数有腹泻：25
9、次/日，稀水便; 4、体检多数有面颈部组织水肿，少数有肝区叩痛，重者肺部有干湿性啰音和出血的表现,9位患者病情共同特点,5、化验检查: 血常规:白细胞降低,多为2.0-3.0109/L、中性粒细胞比例减少多见 部分可见异性细胞 血小板降低,多为30109/L左右 尿常规：多有蛋白尿、管型尿。 生化检查：心肌酶谱升高（同工酶正常）、肝功能损害。血凝常规 PT 多正常，APTT、TT多升高。 重者有肾功能损害、肺损害及DIC6、多数患者以发热伴多器官功能损害为主要表现。,首例病例死者胡启芳,10月18日，可疑的“草蜱”咬伤右踝关节内侧，有红肿、发痒等症状，用皮炎平涂抹10月21日，对老宅被老鼠污染
10、的衣物进行清理及清洗。10月30日，出现发热、头痛、头晕、全身关节痛、乏力等症状。10月31日在本村卫生室王振国医生处就诊，体温39.211月3日患者尿量减少，且出现牙龈出血，到广德县人民医院诊治11月4日中午转往芜湖市弋矶山医院就诊，11月5日死亡,死亡病例发病及就诊经过,临床症状统计(n=10),发病时间分布图(by=2days),潜伏期估计,首例病人10月18日被蜱叮咬, 30日发病。推算潜伏期为12天。9例续发病例在弋矶山医院与死者危重时有过密切接触时间在11月4日或5日，发病在此接触后413天之间，中位数为7天，主要集中在79天，占66.7%(6/9)，,流行因素调查,首例病人胡启芳
11、家有两套住宅新宅在前，两层楼房，患者与其爱人住楼下，其子住楼上，家中整洁旧楼近1年无人居住，主要用作厨房和放置一些杂物和平时少用的物品饮用水为自备井水，井盖破损，周围多杂草近期无特殊食物史，家中食物及粮食无防鼠设备养有猪（圈养）、1只狗、4只鸭和6只鸡，无发病死亡现象其丈夫有打猎史，猎物为野兔和竹鸡首例病例负责出售猎物,死亡病例居住房屋及周边环境示意图,死者房屋,密切接触者,与死者病后有过密切接触人员共63人亲属21人，医护人员42人（弋矶山医院24人、广德县医院16人、村医2人）其中9人陆续发病，4人为弋矶山医护人员，5人为病人亲属，罹患率14.3%。在弋矶山医院有过密切接触者39人中，发病
12、9人，罹患率为23.1%。,密切接触者,与首例病人仅在病情尚不危重，未转入弋矶山医院之前密切接触者24人没有发现续发病例。提示此阶段病人不具备传染性或传染性不强，在弋矶山医院与死者危重时有过密切接触是发病的危险因素。与9例续发病例的密接人员有90人，其中亲属朋友48人，医护人员42人。所有密切接触者经医学观察14天，未再发现三代病例。,回顾性队列研究结果,死亡病例的63名密切接触者暴露因素分析,死亡病例在弋矶山医院的39名密切接触者暴露因素分析(1),死亡病例在弋矶山医院的39名密切接触者暴露因素分析(2),实验室检测,中国疾控中心，安徽省CDC,标本采集情况,病人标本咽拭子:发病早期抗凝血:
13、每隔3天采样不抗凝血:每隔3天采样尿液:,宿主动物标本布夹1558夹次,捕鼠31只鼠肺鼠心脏鼠肝脏鼠肾鼠脾鼠血,不明原因患者采样一览表,密切接触者血清标本153人，216人份自然人群血清标本40人，40份,出血热?,出血热病毒,出血热病毒分类,检测方法,一、核酸检测 套式反转录PCR (Nested RT-PCR) 二、抗体检测 IgM捕获法ELISA(MacELISA) 双抗原夹心法ELISA(检测总抗体),核酸检测沙粒病毒,病毒 基因片段 基因 第一轮PCR 第二轮PCR拉沙病毒 S片段 NP 阴性 阴性鸠宁病毒 S片段 NP 阴性 阴性LMCV S片段 NP 阴性 阴性JMG病毒 S片段
14、 NP 阴性 阴性JMGTASWT S片段 NP 阴性 阴性BTW S片段 NP 阴性 阴性PPPALFO S片段 NP 阴性 阴性沙粒病毒属 S片段 GP+NP 阴性 阴性,核酸检测丝状病毒,病毒 基因 第一轮PCR 第二轮PCR埃博拉病毒 NP 阴性 阴性 GP 阴性 阴性马尔堡病毒 NP 阴性 阴性 GP 阴性 阴性,核酸检测布尼亚病毒,病毒 基因片段 第一轮PCR 第二轮PCR汉坦病毒 HFRS S片段 阴性 阴性 PUU S片段 阴性 阴性 HPS S片段 阴性 阴性CCHF病毒 S片段 阴性 阴性 M片段 阴性 阴性立夫特谷热 S片段 阴性 阴性 M片段 阴性 阴性,核酸检测黄病毒
15、,病毒 基因 第一轮PCR 第二轮PCR 黄热病毒 NS5 阴性 阴性 黄病毒属 NS5 阴性 阴性,抗体检测,病毒 抗原 MacELISA 双抗原夹心法汉坦病毒 HFRS NP 阴性 阴性 PUU NP 阴性 阴性 HPS NP 阴性 阴性CCHF病毒 NP 阴性 阴性立夫特谷热 NP 阴性 阴性,布尼亚病毒,抗体检测,病毒 抗原 MacELISA 双抗原夹心法埃博拉病毒 NP 阴性 阴性马尔堡病毒 NP 阴性 阴性,抗体检测,病毒 抗原 MacELISA拉沙病毒 NP 阴性,基本排除大多已知病毒性出血热,病人标本其它检测项目,核酸检测流感/禽流感、SARS嗜粒细胞埃立克体、斑疹伤寒、斑点热
16、、恙虫病血清学检测（IgM、IgG）：SARS、流感、副流感、呼吸道合胞、柯萨奇、腺病毒、支原体、衣原体肾综合征出血热埃立克体、莫式/康式斑疹伤寒形态学检查：吉姆萨染色观察白细胞内包涵体,实验室检测,核酸检测：埃立克体、斑疹伤寒/斑点热、恙虫病,样本处理提取抗凝血中的白细胞提取白细胞中的DNA浓缩DNA,检测方法：套式PCR结果埃立克体在目的片段大小处有相应分子量条带扩增斑疹伤寒/斑点热、恙虫病均无相应扩增,核酸检测:甲型流感病毒、B型流感病毒、H5亚型禽流感,样本采集类型咽拭子,检测方法RT-PCRReal-time PCR结果均无特异扩增,包涵体吉姆萨染色(病人王太梅 病后3日),白细胞涂
17、片,血 涂 片,包涵体,埃立克体荧光抗体检测(2006.12.09),*诊断试剂 Focus 公司,埃立克体荧光染色(血清标本),正常人,患 者,阴性对照,阳性对照,核酸检测电泳图,初步认为本次发病为疑似嗜粒细胞埃立克体（HGE）感染,形态学可见白细胞内包涵体7例病人中5例病例白细胞核酸检测250500bp位点有阳性条带检测5例病人3周血清HGE免疫荧光抗体检测均为阳性（1：64）,三种人埃立克体病的主要特征,埃立克体和无形体,埃立克体（Ehrlichiae）属无形体科（Anaplasmataceae）埃立克体属。修改后的埃立克体属包括犬埃立克体（E.canis）、查菲埃立克体(E.chaff
18、eensis)、埃文氏埃立克体(E.ewingii)、鼠埃立克体（E.muris ）以及E.ruminantium。 嗜粒细胞埃立克体（Ehrlichia phagocytophila），近年来被更名为嗜粒细胞无形体（A. phagocytophilum）,人 粒细胞无形体病（HGA）,1987年美国首次报告了人单核细胞埃立克体病（Human monocytic ehrlichiosis HME），病原体是查菲埃里希氏体 1994年美国首次报道了人粒细胞埃立克体病（Human granulocytic ehrlichiosis HGE），病原体是嗜粒细胞无形体（Anaplasma phagoc
19、ytophilia），原称嗜噬粒细胞埃里希氏体（A.Phagocytophila）HGE现称人 粒细胞无形体病（HGA，human granulocytic anaplasmosis ）,控制措施,省卫生厅、省疾控中心高度重视，快速反应。成立了以高开焰厅长为组长的领导小组立即派出专家组赶赴现场制定了疾病监测和流行病学调查方案积极开展发热病例的主动检索认真开展现场调查和个案调查积极开展实验室检测指导芜湖市、广德县疾控中心进行疫情调查处理卫生部专家组一起制定了隔离病人的出院标准指导对病人、密切接触者、健康人群以及有关动物(老鼠和蜱)标本进行采集。对首例病例的密切接触者进行危险因素和可能传播因素的调
20、查,广德县及宣城市广德县委召开县委常委会议，成立防控领导组启动相应控制预案拨出专款50万元指定县医院为当前不明原因发热病人的定点收治医院疾控部门做好密切接触者的搜索、登记全力做好村民的疏导和密切接触者的隔离、观察将事态控制在最小范围内当地卫生院开展巡诊，实行零报告制度宣城市卫生局和疾控中心在疫情调查处理中特别是流行病学调查、密切接触者医学观察、落实各项预防控制措施等方面，对广德县提供了有力的指导,芜湖市启动了不明原因疫情防控应急预案成立了疫情处理领导协调小组患者采取隔离治疗加强收治医院院内感染控制工作积极做好病人和密切接触者的居住环境的随时消毒做好一般人群的健康教育工作。在全市范围内开展此类不
21、明原因病例主动搜索和监测,体会,新发传染病的发现得益于：1、基层疾控人员现场流行病学基础知识的提高和高度敏感性。2、开放性思维，以流行病学证据为线索敢于探索有疑问的课题。3、及时报告请求权威机构调查支持，查明真相。4、疾控机构实验室检测技术的提高。5、流调、采样和检测有一个完善的方案。6、医疗、流行病学、实验室检测密切协作。7、疾控系统间分工协作,疑问,蜱虫叮咬引起的发热伴血小板减少综合征前几年发现部分病人病原体噬粒细胞无形体，在全国多地都有报道。为此建立了专门的监测系统。为什么近几年却发现大多是新型布尼亚病毒引起？无形体与新型布尼亚病毒有无关联？引起的疾病临床特征、流行病学特征上完全相同还是有某些差别？,启示与教训,首例病人因来自流行性出血热疫区、有高热、有鼠接触史、有出血和肾功能损害，临床诊断为流行性出血热是适当的。但当有线索表明有2名与其密切接触者也发生类似病症时，应有勇气怀疑原先的诊断，更不能因为流行性出血热是自然疫源性疾病不会人传人而放弃必要的隔离防护。,谢谢大家！,
