1、1,第三讲临床研究的常用设计方案,2,一、临床研究设计方案的类型,3,1.按方法学特征分类,4,2.按研究内容分类,5,二、临床研究设计方案的选择,6,1.选择临床研究设计方案的依据,7,2.临床研究设计方案的选择,8,三、临床研究设计方案,9,（一）随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）,10,1.RCT的必要性,既往被证实有效的治疗措施经RCT证实无效RCT试验证实：赛庚定和酒石酸异丁嗪治疗瘙痒与安慰剂相似病理生理机制推论有效的治疗措施，经RCT证实无效或有害恩卡尼治疗急性心肌梗死后室性心律失常，增加了病死率,11,其他类型研究设计方案可能夸大或缩小
2、治疗措施的真实效果1977年，对32篇抗凝剂治疗急性心梗的临床试验进行分析和评价：6篇RCT、8篇非随机对照试验、18篇历史对照试验与RCT比较，历史对照试验与非随机对照试验死亡危险度降低率被夸大了35%、6%,12,2.RCT的应用范围,13,3.RCT的设计原则和特点,研究对象随机分配入组，避免选择性偏倚,增强组间可比性用于治疗性RCT的对象是需要进行治疗的；用于病因研究的RCT的对象，实验开始前不患有目标疾病试验的同步性，条件的一致性试验期间的一致性研究结果于试验结束时方可获得保证统计分析结果的真实性,14,4.RCT的设计模式,15,抗血小板药物预防心肌梗死复发效果研究,AMI符合公认
3、诊断标准纳入标准：AMI发病后28天内就诊者，男性排除标准：有使用各种抗凝药物禁忌症者分层特征按梗死部位前壁、下壁、其他按既往有无心肌梗死史试验组：服用抗血小板药物对照组：不服用抗血小板药物结局：心肌梗死是否复发,16,样本量：提到吗计算正确吗量合适吗？是真的RCT吗： 介绍产生随机序列的具体方法吗？是真正随机吗？/半随机 随机分配序列隐藏？ 实施过程：谁产生分配序列、谁登记患者、谁分配患者盲法：有吗？盲谁？具体方法？诊断标准、纳入标准、排除标准的正确性不同类型资料是否提及相应的统计学分析方法,5.RCT设计质量评价标准,17,均衡性检验统计描述与统计推断计数指标治愈率、有效率、不良反应发生率
4、、病死率、病残率、生存率卡方检验、Fisher确切概率法、 Logistic回归分析RR、AR、AR%、RRR、ARR、NNT、NNH等级指标痊愈、有效、好转、无变化Ridit分析,6.RCT资料的统计分析方法,18,计量指标均数标准差、中位数(四分位数间距) 、几何均数t 检验、方差分析、秩和检验、重复测量方差分析相关分析、多元线性回归分析失访的处理建议采用意向治疗分析（intention to treat analysis, ITT）完成治疗分析（per protocol analysis, PP）可能高估结果,6.RCT资料的统计分析方法,19,7.RCT的优缺点,20,如何克服单个RC
5、T的局限性,大规模、多中心临床试验系统评价（systematic review，SR）：以某一临床问题为基础，系统、全面地收集全世界所有已发表或未发表的RCT，采用临床流行病学严格评价文献的原则和方法，筛选出符合质量标准的文献，进行定性或定量合成（meta分析），得出综合可靠结论，并随着新RCT的出现及时更新。,21,阿司匹林对AMI的疗效直至80年代初期仍有较大争论。欧美等多国组织了ISIS-2（Second International Study of Infarct Survival）多中心临床试验，观察了17000例病人，结果证实口服阿司匹林 (162.5mgd4周)可显著降低AMI患
6、者发生AMI后35天的病死率，减少非致命再梗死。,阿司匹林治疗AMI,22,1972年，第一篇有关该疗法的RCT发表 此后10余年，先后有7篇有关该疗法的RCT发表，但结果不一致 1989年以前，由于没有针对上述RCT的系统评价发表，多数产科医生并未认识到这一疗法的显著疗效，导致成千上万早产儿死亡和高额医疗费用,皮质类固醇短程疗法治疗先兆早产,23,1987年Iain Charlmers 根据这7篇RCT结果进行系统评价研究（克服样本不大的单个RCT的局限性）结论：皮质类固醇可有效降低新生儿死于早产并发症的危险，使早产儿死亡率下降3050 成效：1994年NIH制订官方政策，鼓励使用此法。美国
7、每个婴儿可节省3000余美元，全国每年可节省15.7亿美元,24,（二）交叉对照试验 （cross-over design，COD）,25,1.交叉对照试验设计模式,26,2.交叉对照试验应用范围和条件,27,计量指标均数标准差交叉设计资料方差分析计数指标治愈率、有效率、不良反应发生率、病死率、病残率配对四格表资料的卡方检验,3.交叉对照试验资料统计分析方法,28,4.交叉对照试验优缺点,29,确保同一干预措施在两阶段的实施方式、观察时间、指标、判断标准和观察期限等完全相同可比性洗脱期确定原则患者的病情在第二阶段开始前与第一阶段开始前应基本相似结合试验药物的半衰期、血药浓度监测等，通常以药物的
8、5个半衰期为宜,5.交叉对照试验注意要点,30,研究实例: 生脉饮对心肌左室功能和运动耐量的影响-随机双盲交叉试验,研究对象:26例明确诊断的病例,随机分两组第1、2阶段分别20天,分别用1、2号液,洗脱10天测量指标为两阶段开始前、后的心功能等结束时揭盲:1号为生脉饮,2号为安慰剂结果:应用生脉饮后心率、血压与安慰剂组无差别,心功能指标有差别。说明生脉饮能改善心肌功能。,31,（三）队列研究 （cohort study）,32,1.队列研究设计模式,均无所研究疾病或事件,自然形成而非随机分配,33,研究开始时，研究对象均无所研究疾病或事件研究对象按是否暴露分组，暴露状况客观存在，而不能随机分
9、配暴露状况及其变化由研究者调查与记录研究是由因及果的，符合先因后果的推理逻辑可计算两组的发病率、发生率、治愈率、死亡率和相对危险度,2.队列研究的特点,34,3.队列研究方法分类,保乳治疗乳腺癌的效果,骨髓移植治疗白血病的效果,35,天津市农村人群体质指数与脑卒中发病关系的前瞻性队列研究,1991年9月，天津市蓟县某镇12个自然村中选取6个自然村，以其中15岁及以上无心脑血管疾病史的常住居民为本研究队列的基线调查对象(4329人)。按BMI分4组：体重过低、正常、超重、肥胖。随访至2009年9月，与正常体重组比较，体重过低组、超重组、肥胖组发生出血性卒中的RR值分别为2.7、1.9和3.5。结
10、论：农村肥胖人群有较高的脑卒中发病风险。,36,保留乳房治疗早期乳腺癌回顾性队列研究,复旦大学附属肿瘤医院1995-2002年的乳腺癌患者中选择127例为保留乳房(暴露)组，254例为根治(非暴露)组随访至2004年11月，发现保留乳房组与根治组5年局部区域复发率分别为3.4%和为1.8%（P=0.6）5年总存活率分别为96.7%和97.6%（P=0.37）5年无病存活率分别为86.0%和91.6%（P=0.66）中国人早期乳腺癌保留乳房手术的长期存活率和根治术的差异无统计学意义。,37,4.队列研究设计要点,38,暴露因素病例对照研究、现况研究、临床经验初步验证有明确定义可以分级可能影响结局
11、的因素人口学特征（性别、年龄、职业、民族、居住地、经济收入等）体格检查与实验室检查环境调查和检测,（1）确定研究因素,39,条件目前未患研究结局疾病（或事件），观察期间可能发生研究结局疾病（或事件）的人群诊断标准、纳入标准、排除标准暴露组医院内患者-比较不同干预措施人群中的患者-研究病因及防治效果有组织的人群、特殊暴露人群、职业人群病因非暴露组内对照、外对照、内+外对照,（2）确定研究对象,40,影响因素非暴露组或全人群中被研究疾病的发病率暴露人群中的发病率（或该因素引起的相对危险度估计值）检验水准（）把握度（1-）,（3）确定样本含量,41,估计样本含量公式,p0 和 p1分别为非暴露组和暴
12、露组的结局发生率。,42,发生疾病或死亡必须是研究所限定的疾病或死亡影像、生化等客观指标按国际或国内统一标准执行,（4）确定观察结局,43,根据结局发生的概率和数量确定随访期间根据研究目的和具体病种确定随访间隔和终止时间,（5）确定观察期间,44,基线资料暴露组与非暴露组每个观察对象发生研究结局的相关资料追踪观察：相同期间以相同的方式对两组人群进行随访从常规登记中收集传染病报告、尸检报告、生命统计、死亡登记、体检研究因素的变动情况人口变动的情况：进入、退出、失访,5.资料的收集,45,队列研究资料归纳整理表,6.资料分析,累积发病率（cumulative incidence，CI）：观察人口固
13、定CI=观察期间内新发病例数/观察人口数,发病密度（incidence density，ID）：观察人口不固定ID=观察期间内新发病例数/观察人时=I/PiTi,46,因果联系强度指标相对危险度（relative risk，RR） RR=CI1/CI0 或 RR=ID1/ID0 RR的95%可信区间：归因危险度（attributable risk，AR） AR=CI1CI0 或 AR=ID1ID0归因危险度百分比（attributable risk percent，AR%） AR%=（CI1CI0）/CI1100% AR%=（ID1ID0） /ID1100%,47,7.队列研究优缺点,48,队
14、列研究实例,脑血管血液动力学积分与脑卒中风险的队列研究（摘要）（中华流行病学杂志，2003，24(2):89-93.）,49,背景,脑卒中是我国居民重要的死亡原因之一，近年来脑卒中的发病率有明显增高的趋势。脑卒中发病的病理基础是脑血管形态和功能的损害。有研究发现, 脑血管血液动力学指标(cerebrovascular hemodynamic index，CVHI) 与动脉硬化的发生有关,但CVHI异常是否为脑卒中的危险因素尚无明确结论。作者拟通过长期随访观察验证脑血管血流动力学改变与脑卒中的病因关系。,50,确定研究因素,有关脑血管血液动力学指标改变与脑卒中的关联，前期已有大量临床病例资料分析
15、结果报告，提示正常人与脑卒中患者CVHI指标差异具有显著性；病例对照研究亦发现CVHI改变与脑卒中存在显著关联，基本确立了研究假设。本研究选择的研究因素为CVHI积分，该因素为客观指标，具有成熟、可靠的测量和评价方法。,51,确定研究现场和研究人群,研究现场设定为居民社区，以一般人群为研究对象。采用整群抽样的方法在东北、华北、华东、华南、西南和西北等六大行政区选择35岁及以上人群为研究对象。排除开始时已患有脑卒中的人群后建立队列人群24475人, 其中男性12 678人,女性11797人, 平均年龄(54.710.7)岁。对所有进入队列的研究对象在随访开始前行脑血管血流动力学检测，以CVHI积
16、分75分的人群为暴露组，同一队列的其他人群为对照组。,52,确定研究结局,脑卒中是因各种诱发因素引起脑内动脉狭窄、闭塞或破裂而造成急性脑血液循环障碍性疾病，临床上分为缺血性脑卒中和出血性脑卒中，是目前导致我国居民死亡和残疾的重要疾病。患者多突然发病，临床表现为不同程度的神经功能障碍，结合影像学检查可确诊。本研究以临床脑卒中发病为研究结局，具有特异性高、随访观察可行性好等优点。,53,资料收集,研究对象基本人口学资料和疾病史采用自行设计基线调查表和随访调查表，基线调查的内容包括：人口学特征、脑卒中的常见危险因素、既往脑卒中的患病情况等。基线调查时对CVHI各项指标进行检测，仪器为麦登公司生产的C
17、V-300型脑血管血液动力学检测仪，由课题组经过专门训练的医师进行检测，根据检测结果用统一的积分标准予以评分，理想状态的总分100分，依据各检测指标权重对偏离正常值者进行扣分，最低分值为0分。,54,资料收集,为提高数据的准确性和一致性，全部调查工作均由经过统一培训的神经内科医师完成。脑卒中发病的随访工作每6个月进行1次，观察两组人群脑卒中的发生情况。先由当地医师进行初访，课题组医师对诊断结果进行核实, 脑卒中的诊断按1986年全国第二次脑血管学术会议制定的中风诊断标准, 其中80%有头颅CT和核磁共振检查结果。各调查因素均有明确的定义和具体的判定标准，并贯彻始终。,55,结果,研究对象随访时
18、间17年, 平均随访4.3年。到随访截止时，共有969人失访，失访率为3.9%。资料整理如表4-2。表1 不同CVHI积分水平人群脑卒中发病率比较,56,结果（续）,暴露组共发生脑卒中169例，发病率为24.50，对照组发生脑卒中59例，发病率为3.36，两组脑卒中发病率差异有统计学意义（2=237.67， P0.01）。 RR=24.50/3.36=7.30（95%CI：5.439.80）。AR=24.50-3.36=21.14 AR%=（24.50-3.36）/24.50100%=86.28%。,57,结果（续）,进一步分析不同暴露水平人群脑卒中的发病率的差异，发现CVHI积分与脑卒中发病
19、率存在剂量反应关系（表2）。表2 CVHI积分与脑卒中发病率的剂量反应关系*,58,结论,CVHI积分值降低是脑卒中的重要危险因素。,59,（四）病例对照研究 （case-control study）,60,1.病例对照研究设计模式,61,属于观察性研究。需要设立对照组。是由“果”到“因”的研究。不能明确证明而只能提示暴露与疾病是否存在因果关系。,2.病例对照研究的特点,62,3.病例对照研究的分类,巢式病例对照研究病例-队列研究病例-病例研究,63,评价干预措施的效果研究药物不良反应用于疾病预后评价探索疾病的可疑危险因素进一步验证某个或某几个病因假说,4.病例对照研究的用途,64,5.病例对
20、照研究设计要点,研究对象：病例组、对照组样本含量暴露因素,65,研究对象,66,人群中暴露于该研究因素的暴露比例p0 与该研究因素有关的相对危险度（RR） 或暴露的比值比（odds ratio，OR）的估计第一类误差的概率()第二类误差的概率() （1-）为把握度，一般取90%或80%,样本量,67,非匹配或成组匹配的病例对照研究,n为病例组或对照组人数u和u分别为 和 时的u值p0和p1分别为对照组与病例组的某因素的估计暴露率,68,主要研究因素及其他可疑因素及可能的混杂因素数量不是越多越好研究因素的暴露要有明确规定，采用公认标准暴露因素可定量或分级以探讨暴露因素与疾病的剂量-反应关系,暴露
21、因素,69,成组病例对照研究资料归纳整理表,6.病例对照研究资料整理,70,配对病例对照研究资料归纳整理表,6.病例对照研究资料整理,71,描述性统计各种特征构成及均衡性检验推断性统计暴露与疾病有无关联：假设检验暴露与疾病的关联强度：比值比OR及其可信区间,7.病例对照研究资料分析,不同类型的病例对照研究分析方法不同成组病例对照研究-非条件logistic回归分析配对病例对照研究-条件logistic回归分析,72,优点适用于罕见病的研究省钱，省力，易于实施应用范围非常广泛,缺点不适用于人群中暴露比例很低因素的研究偏倚较大不能判断暴露与疾病的时序关系,7.病例对照研究的优缺点,73,病例对照研
22、究实例,年龄相关性黄斑变性危险因素的病例对照研究.北京大学学报，2012，53(4):588-593.,74,研究背景,年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration，AMD) 是一种随年龄增加发病率上升的疾病，该病主要引起中心视力下降，视物变形，是白种人致盲的首要原因。随着我国人口老龄化的日趋加剧，AMD已跃居我国第三大致盲原因。目前对AMD的治疗主要是阻止早期AMD向晚期AMD的发展，而对于晚期AMD的治疗措施却极为有限且效果不佳，因此识别AMD的危险因素对于AMD的早期预防及延缓其发展有着重要的意义。目前国内大样本的研究工作尚未见报道。,75,研究现
23、场,采用以医院为基础的多中心病例对照研究设计，在全国选取有地域代表性的12 个大城市的16家三级甲等医院眼科，于2008 年1月至2010年5月收集病例与对照。医院的选择原则为：(1) 医院数量南北方分布大致均衡；(2) 眼科医生具有较高的临床诊疗水平： (3) 眼科医生具有较高的临床科研能力。本研究开始前经过北京大学人民医院伦理委员会的审查批准。,76,病例的选择,入选标准：(1)年龄50岁及以上；(2)通过荧光素血管造影或光学相关断层扫描确诊为 AMD；(3) 无其他视网膜疾病；(4)签署知情同意书。排除标准: (1)高度近视6.00D；(2)脉络膜息肉样血管病变；(3)黄斑营养障碍症；(
24、4)中心性浆液性视网膜脉络膜病变；(5)各种类型静脉阻塞； (6)糖尿病视网膜病变；(7)色素膜炎；(8)其他影响视网膜感光细胞功能的疾患。,77,对照的选择,入选标准：(1)年龄50岁及以上且与病例组年龄相差不超过5岁；(2)通过眼底检查排除AMD；(3)同意参加本研究并签署知情同意书。排除标准: 身体有重大缺陷或严重慢性病不能配合问卷及抽血检测者。,78,资料收集,各中心使用统一的调查表开展问卷调查，使用标准化的方法进行体格检查、血生化检查和眼科检查。问卷内容包括一般人口学资料、AMD家族史、经医院确诊的疾病史及行为因素等。体格检查的内容有身高、体重和腰围等。,79,资料收集,血生化检查指
25、标有血清总蛋白、白蛋白、球蛋白、血清 葡萄糖、甘油三酯、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固 醇 、载脂蛋白 A1、载脂蛋白 B、 超敏 C 反应蛋白和同型半胱氨酸。眼科检查主要用于确认AMD病例及对照，包括视力检查、眼底镜检查、荧光素血管造影、光学相干断层扫描等。研究对象均由临床眼科医师做出诊断，再由北京大学人民医院眼科读片中心的专家进行审核确认。,80,结果,81,结果,82,83,84,结论,家族史、气管炎/哮喘病史、吸烟和饮酒是AMD的危险因素；总蛋白、高密度脂蛋白胆固醇和载脂蛋白A1水平与AMD有相关性。,85,临床研究的资料来源,86,临床研究资料,常规工作记录,专题调查
26、与实验,业务统计报表,文献资料,临床研究的资料来源,法定传染病报表职业病报表医院工作报表,门诊病历住院病历健康检查记录病理检查记录物理学检查及医学检查孕妇保健记录新生儿健康监测记录,临床疗效评价诊断试验评价,正式发表的文献尚未发表的文献,87,临床研究的质量控制,88,误差,影响研究的真实性和可靠性,89,真实性,所得研究结果反映研究对象的真实情况。内部真实性：反映研究结果受误差尤其是系统误差的影响程度，强调研究结果是否无偏倚地反映了研究因素与疾病的真实联系。外部真实性：具有内部真实性的研究结果推广至目标人群以外的其他人群时的有效性。无内部真实性得结果不可能有外部真实性，有内部真实性不一定具备
27、外部真实性。,90,偏倚（bias）/系统误差,偏倚分类选择偏倚：主要发生在研究的设计阶段，如入院率偏倚、奈曼偏倚和检出症侯偏倚等。信息偏倚：主要发生在研究的实施阶段，如报告偏倚、调查者偏倚和回忆偏倚等。混杂偏倚：主要发生在研究的设计和分析阶段。偏倚的控制,91,可靠性,反映了不受随机误差影响正确地估计参数的能力。在相同的样本量下，可信限范围较窄的研究其可靠性较高。样本越大，结果的估计越精确。,92,提高可靠性,增大样本可以增加研究的可靠性，但资源的有限性和对成本效益的考虑往往限制了样本量。此时，可以通过使用合适的选择对象和估计结果的方法来获得较理想的可靠性。限制对象纳入条件均衡所比较组对象人
28、数,93,临床研究中的医学伦理学,94,典型案例,Tuskegee梅毒研究：观察梅毒患者自然史，给免费食物、检查、护理，但不做明确诊断。出现了特异性治疗梅毒的药物（青霉素）后，项目负责人隐瞒了此情况，没给患者特异性治疗，反而要求患者家属在患者死后捐献死者器官和组织供研究。赔偿1000万Willowbrook病毒性肝炎研究：通过给青少年注射含温和性肝炎病毒的血清预防肝炎，造成肝炎传播。有孩子父母签字，但没有专门机构进行伦理学审查。,95,1995年，美国哈佛大学公共卫生学院在中国安徽农村进行15项人体医学研究计划，对象是安徽大别山区岳西县的农民。根据计划，数以万计的农民参加了“体检”，先后被抽取
29、了2次以上血样。但是这些农民事前根本不知道自己和家人的血样被送到何处，以及被做何种用途。2002年5月，哈佛大学校长劳伦斯萨默斯在访问北京大学并做演讲时，公开承认哈佛大学在中国安徽农村进行的人体研究，侵犯受试者的知情权，不只是错误的，而且是极其错误的。,典型案例,96,普遍性,决定性,利他性,所有临床研究均涉及伦理：健康信息、生物样本、受试药物、受试者的看法,不符合伦理的研究不能立项，研究结果不能发表,参加研究的个人可能无法受益或受益的可能性很小，但从人群的角度研究很有必要，“利他”而不“利己”,医学伦理的基本特征,97,不伤害,公正,尊重,有利,医学伦理的基本原则,对受试者健康有益,知情权、
30、选择权、隐私权,尽量避免或减轻可能的伤害,成果分配、回报社会、程序适用于所有人,98,临床研究项目的伦理评价,99,受益,风险,受益大于风险，符合伦理，可以实施。 受益小于风险，不符合伦理，不宜立项，不宜实施。 受益和风险都大，重点评估研究对象和疾病的具体情况。 风险和受益都小，依据利他性原则确认其是否符合伦理。,受益-风险评估,100,医学专业人员,非医务人员,法律专业人员,伦理委员会：至少5人（或更多，但须是单数），必须有不同性别。承担临床研究基金申请前、承担临床研究项目实施前临床研究方案的伦 理审查及临床研究项目执行过程中的伦理监察和审查工作。,101,受试者知情同意：,研究者口头或书面告知受试者：临床研究项目来源、目的、意义参加临床研究可能的获益或风险发生不良反应或不良事件时的处理方法和可能的后果,受试者充分知情和认真考虑的前提下，自愿同意参加 临床研究，并在知情同意书上签字。未成年人、没有独立意识和认知的受试者，由监护人 代做知情同意签字。,102,
