1、第 1 页 共 28 页课 程名 称 药物化学授 课单 元 第三章 外周神经系统药物教 师姓 名 职称所 属院部系 药学 教研室药物分析教 学层 次 专科 中专 成教（本科 专科） 学时授 课对 象授课时间本单元主要内容：第一节 影响胆碱能神经系统药物 第二节 影响肾上腺素能神经系统药物第三节 组胺 H1受体拮抗剂第四节 局部麻醉药目的与要求：1、 掌握硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄碱、马来酸氯苯那敏、盐酸赛庚啶、盐酸西替利嗪、盐酸普鲁卡因、盐酸利多卡因的名称、化学结构、理化性质和临床用途；2、 熟悉拟肾上腺素药和肾上腺素受体拮抗剂的分类、组胺 H1受体拮抗剂和局部麻醉药的结构类型；熟悉常用影
2、响胆碱能神经系统药物、影响肾上腺素能神经系统药物、组胺 H1受体拮抗剂和局部麻醉药结构特点及作用特点；熟悉局部麻醉药的构效关系；3、了解外周神经系统药物的发展概况。重点与难点：重点：硫酸阿托品、肾上腺素、盐酸麻黄碱等难点：化学结构 理化性质媒体与教具：教材，多媒体课件，CAL 教学光碟第 2 页 共 28 页教 学 内 容 提 要 教 学 方 法 时 间分 配外周神经系统包括传入神经系统和传出神经系统。传出神经按神经末梢释放的递质不同分为胆碱能神经和去甲肾上腺素能神经。目前临床使用的外周神经系统药物大部分作用于传出神经系统，产生拟似或拮抗作用。按照药理作用的不同，将影响传出神经系统的药物分为影
3、响胆碱能神经系统药物和影响肾上腺素能神经系统药物。组胺是广泛存在于人体组织细胞中的一种自身活性物质，是释放细胞和邻近效应细胞之间的局部化学递质，可参与多种复杂的生理过程。抗组胺医药费主要分为 H1受体拮抗剂和 H2受体拮抗剂，本章介绍临床常用的抗变态反应药- H1受体拮抗剂。局部麻醉药是一类重要的外周神经系统药物，能可逆性地阻断神经冲动的产生和传导，在意识清醒的条件下使局部痛觉消失，以便进行外科手术。第一节 影响胆碱能神经系统药物一、拟胆碱药拟胆碱药是一类与乙酰胆碱作用相似的药物。根据作用机制的不同，临床使用的拟胆碱药可分为胆碱受体激动剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂。（一） 胆碱受体激动剂胆碱受体激动
4、剂分为 M 受体激动剂和 N 受体激动剂。乙酰胆碱因分子内有酯键，性质不稳定，在体内极易水解，且其作用对胆碱受体无选择性，故无临床实用价值。胆碱受体激动剂就是对乙酰胆碱的结构进行必要的改造以增加其稳定性，提高其选择性，并能与胆碱受体结合产生生理效应的药物。将乙酰胆碱的乙酰基部分、季铵氮原子修饰得到了用于临床的胆碱受体激动剂，如卡巴胆碱、氯贝胆碱等。乙酰胆碱讲授法270minCH3 COO CH2 CH2N+CH3CH3CH3 Cl -第 3 页 共 28 页从植物中提取分离得到的一些生物碱，如毛果芸香碱、毒蕈碱等，它们的结构虽与乙酰胆碱有较大差别，但都具有拟胆碱作用，均为 M 受体激动剂，无
5、N 样作用。硝酸毛果芸香碱OC2H5CH2NCH3*.NO3化学名：4-(1-甲基-1 H-5-基)甲基-3-乙基二氢-2(3 H)-呋喃酮硝酸盐1.物理性质本品为无色结晶或白色结晶性粉末；无臭；遇光易变质，应避光密封保存。本品易溶于水，微溶于乙醇，不溶于三氯甲烷或乙醚。熔点为 174178，熔融时同时分解。比旋度比旋度+80+83。毛果芸香碱含有咪咪环，具有碱性，N-3 和 N-1 的 Pka 值分别为 7.15 和12.57。本品为顺式结构，受热或碱性条件下 C-3 位可发生差向异构化，生成较稳定的异毛果芸香碱。后者的生理活性仅为毛果芸香碱的 1/201/6。本品分子中具有羧酸内酯环，在碱
6、性条件下，易水解生成无活性毛果芸香酸钠而溶解，PH 为 4.05.5 时较稳定。本品具有硝酸盐的特征反应。第 4 页 共 28 页本品具有缩瞳、降低眼内压作用、兴奋汗腺和唾腺分泌的作用。临床主要用于治疗原发性青光眼。阿托品亦能与多数生物碱显色剂及沉淀试剂反应。本品的水溶液显硫酸盐的鉴别反应。本品具有外周及中枢 M 胆碱受体阻断作用，临床常用于胃肠痉挛引起的绞痛、眼科诊疗、抗心律失常、抗休克、也可用于有机磷中毒的解救和手术前麻醉给药等。2.合成类 颠茄生物碱类抗胆碱药的不良反应较多，因此对阿托品进行结构改造，目的是寻找选择性高、作用强、毒性低的合成类抗胆碱药。阿托品的酰基部分取代基较大，大取代基
7、对阻断 M 受体功能十分重要。根据这一设计思想合成了多种叔胺类和季铵类抗胆碱药。叔胺类 M 受体拮抗剂的解痉作用较明显，同时也具有抑制胃酸分泌作用。常见的药物如贝那替嗪、苯海索、丙环定、哌仑西平等。苯海索、丙环定属于双环苯丙醇胺类，没有酯的结构。因其疏水性大，更易进入中枢，抑制中枢内乙酰胆碱的作用，临床用于治疗帕金森病。哌仑西平为含内酰胺的三环化合物，对胃及十二指肠溃疡疗效显著。季铵类药物因不易通过血脑屏障，因此对中枢副作用减少。该类药物对胃肠道平滑肌的解痉作用较强，并具有不同程度的神经节阻断作用，临床主要用于胃及十二指肠溃疡、胃炎等。如溴丙胺太林等。溴丙胺太林化学名：溴化 N-甲基-N-(1
8、-甲基乙基)-N-2-(9 H-呫吨-9-甲酰氧基)乙基-2-丙铵。又名普鲁苯辛。本品为白色或类白色结晶性粉末；无臭，味极苦；微有引湿性。本品易溶于水、乙醇或三氯甲烷，不溶于乙醚。熔点为 157164，熔融时同时分解。本品分子中含有酯键，与氢氧化钠试液煮沸则水解生成呫吨酸钠，用稀盐第 5 页 共 28 页酸中和，析出呫吨酸固体。经稀乙醇重结晶，熔点为 213219，呫吨酸遇硫酸即显亮黄色或橙黄色，并显微绿色荧光。本品为季铵类抗胆碱药，具有较强的外周抗胆碱药作用，主要用于胃肠道痉挛、胃及十二指肠溃疡、胃炎、胰腺炎等疾病的治疗。（一） N 受体拮抗剂N 受体拮抗剂可分为 N1受体拮抗剂和 N2受体
9、拮抗剂。1. N1受体拮抗剂 N 1受体拮抗剂又称为神经节阻断剂，早期用于治疗重症高血压。但因作用广泛，不良反应多，现已少用。N2受体拮抗剂 N 2受体拮抗剂又称为神经肌肉阻断剂，N 2受体存在骨骼肌细胞上，N 2受体拮抗剂可使骨骼肌松弛，临床作为肌松2. 药用于辅助麻醉。该类药物按照作用机制可分为非去极化型和去极化型两大类。非去极化型药物按来源又可分为生物碱类和合成类。主要药物有氯化筒箭毒碱，是从南美洲产防己科植物中提取出的最早应用于临床的骨骼肌松弛药，广泛用于骨骼肌松弛及辅助麻醉。泮库溴铵为甾体合成肌松药。去极化肌松药是通过对氯化筒箭毒碱的构效关系的研究而设计的一系列结构较简单的双季铵化合
10、物，称为烃铵盐类，如氯化琥珀胆碱。第 6 页 共 28 页化学名：二氯化 2,2-(1,4-二氧代-1,4-亚丁基)双(氧)双N,N,N-三甲基乙铵二水合物，又名司可林。本品为白色或几乎白色的结晶性粉末；无臭，味咸，有引湿性。本品极易溶于水，微溶于乙醇和三氯甲烷，不溶于乙醚。熔点为 157163。本品水溶液呈 酸性，PH 约为 4。本品分子中有酯键，水溶液不稳定，易发生水解反应，PH 和温度是主要影响因素。PH 35 时较稳定，PH7.4 时缓慢水解，碱性条件下很快被水解。此外，温度升高，水解也加快。水解产物为一分子的琥珀酸和两分子的氯化胆碱。本品为去极化性骨骼肌松弛药，起效快，持续时间短，易
11、于控制。临床作为全身麻醉的辅助药，但大剂量时可引起呼吸肌麻痹，而且不能用抗胆碱酯酶药对抗。泮库溴铵化学名 1,1- 3,17 双-(乙酰氧基)-5-雄甾烷-2,16-二基双-(1-甲基哌啶鎓)二溴物本品为白色或近白色结晶或结晶性粉末；无臭，味苦，有引湿性。本品易溶于水（1：1） ，能溶于乙醇（1：5） 、三氯甲烷（1：5）和二氯甲烷（1：4） ，几乎不溶于乙醚。熔点 213218。本品水溶液呈右旋性。本品为大手术辅助药的首选药物。第 7 页 共 28 页教 学 内 容 提 要教 学 方 法时 间分 配第 8 页 共 28 页教 学 内 容 提 要教 学 方 法时 间分 配第二节 影响肾上腺素能
12、神经系统药物肾上腺素能药物作用于人体内肾上腺素受体而产生生理效应，主要包括拟肾上腺素药和肾上腺互受体拮抗拮抗剂。一、 拟肾上腺素药（一） 发展、分类肾上腺素是由肾上腺髓质分泌的主要激素，具有明显的升高血压作用。20 世纪初，首次人工合成了肾上腺素的消旋体，随后消旋体拆分成功，并证实人工合成的左旋体与天然品完全相同。后来，人们逐步发现除肾上腺素外，人体内还广泛存在去甲肾上腺素和多巴胺两种与之作用相似的化合物。麻黄（二） 典型药物肾上腺素化学名： (R)-4-2-(甲氨基)-1-羟基乙基-1,2-苯二酚。性质：（1）结构中有一个手性碳原子，为 R 构型，具左旋光性。R(-)-异构体的作用强于S(+
13、)-异构体。肾上腺素水溶液在室温放置或加热后，易发生消旋化反应，使活性降低。pH4 以下消旋化反应速度较快。（2）稳定性：分子结构中具有儿茶酚（邻苯二酚）结构，性质不稳定，接触空气或受日光照射，极易被氧化变质，生成红色的肾上腺素红，进一步聚合成棕色多聚物。碱性条件下加速氧化，中性及酸性条件下，也易发生氧化，但相对碱性下较稳定。在相同条件下，温度越高，氧化速度越快。金属离子催化此反应。制备注射剂时应加抗氧剂，避免与空气接触并避光保存。去甲肾上腺素、异丙肾上腺素、多巴胺等分子结构中也具有儿茶酚结构，也易被氧化变质。 第 9 页 共 28 页教 学 内 容 提 要教 学 方 法时 间分 配（3）溶于
14、稀盐酸后，与过氧化氢试液反应被氧化，显血红色。第 10 页 共 28 页教 学 内 容 提 要 教 学 方 法 时 间分 配（4）在 pH3-3.5 时与碘试液反应，再加硫代硫酸钠试液使过量碘的颜色消退，溶液呈红色。（5）与三氯化铁试液反应，即显翠绿色（酚羟基与铁离子络合呈色）；再加氨试液后变为紫色，最后变为紫红色。 用途：肾上腺素对 和 受体均有较强的激动作用，主要用于治疗过敏性休克、心脏骤停的急救、支气管哮喘等。肾上腺素口服无效，常用剂型为盐酸肾上腺素注射液。 盐酸麻黄碱(Ephedrine Hydrochloride)化学名：(1 R,2S)-2-甲氨基-苯丙烷-1-醇盐酸盐 麻黄碱是从草麻黄等植物中分离出的一种生物碱。结构中有两个手性碳原子，有四个光学异 构体，手性碳原子的构型分别为(1 R,2S)、(1 R,2R)、 (1 S,2R)、 (1 S,2S)。 四个光学异构体中只有(-)-麻黄碱(1 R,2S)有显著活性。(+)-伪麻黄碱(1 S,2S)的作用比麻黄碱弱，常用于复方感冒药中用于减轻鼻出血等。性质： 讲授法 45min
