1、第六章 基于前药原理的药物设计,吸收差,代谢快,半衰期短,毒性大,其它问题,第一节 前药设计的基本原理,Timolol噻吗洛尔治疗青光眼,脂溶性差，角膜通透性差,第一节 前药设计的基本原理,Epinephrine肾上腺素治疗青光眼,极性大，容易被代谢,第一节 前药设计的基本原理,Fluorouracil5-氟尿嘧啶抗癌药,半衰期短，20min,第一节 前药设计的基本原理,Piroxicam吡罗昔康抗炎镇痛,胃肠道副反应大,第一节 前药设计的基本原理,Chloramphenicol氯霉素,味苦,第一节 前药设计的基本原理,5-氨基水杨酸治疗溃疡性结肠炎,在小肠几乎完全吸收,第一节 前药设计的基本
2、原理,前药原理(principles of prodrug)：用化学方法把具有生物活性的药物转变为体外无活性的衍生物（前药），后者在体内经酶或非酶作用而释放出原药并发挥药效。前药(前体药物，prodrug)：体外活性较小或无活性，在体内经酶或非酶作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化合物。,载体前药：将原药分子与载体暂时连接（载体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化合物。,第一节 前药设计的基本原理,第一节 前药设计的基本原理,前药设计的一般原则： 1. 原药分子与载体一般以共价键连接，在体内经酶或非酶反应而裂解，定量快速地转化为原药。 2. 前药本身无生
3、理活性或活性很低。 3. 载体分子无毒性或无生理活性。,第一节 前药设计的基本原理,原药分子与载体的连接方式,原药中的官能团：羧基羟基氨基醛基酮基,前药：酯酰胺亚胺半缩醛（缩醛）缩酮,载体前药举例,OH,Timolol 噻吗洛尔由于脂溶性差，治疗青光眼的角膜通透性差,Timolol butyrate噻吗洛尔丁酸酯,载体前药举例,t-C4H9OCO,t-C4H9OCO,Dipivefrine地匹福林活性增大20倍,Epinephrine肾上腺素治疗青光眼吸收差，代谢快,HO,HO,载体前药举例,呋喃氟尿嘧啶（替加氟）毒性下降36倍，半衰期5h,H,载体前药举例,OH,Piroxicam吡罗昔康,
4、Cinnoxicam辛诺昔康胃肠道副反应小,载体前药举例,Chloramphenicol氯霉素,Chloramphenicol palmitate无味氯霉素,OH,载体前药举例,5-氨基水杨酸甘氨酸酯在小肠难吸收，到结肠水解,OH,5-氨基水杨酸治疗溃疡性结肠炎,载体前药举例（芍药苷）,载体前药举例（芍药苷前药）,载体前药举例（芍药苷前药）,双前药,双前药（前药的前药、前-前药, double prodrug, pro-prodrug）：体外活性较小或无活性，在体内需要经过两步酶或非酶作用而释放出原药并发挥药效的化合物。,生物前体药物（bioprecursor）：体外活性较小或无活性，在体内经
5、过生物转化后才发挥药效的化合物。,第一节 前药设计的基本原理,生物前体药物（bioprecursor）：体外活性较小或无活性，在体内经过生物转化后才发挥药效的化合物。,第一节 前药设计的基本原理,载体前药：将原药分子与载体暂时连接（载体部分常具有亲酯性），在体内经酶或非酶作用而释放出原药（母药）并发挥药效的化合物。,第一节 前药设计的基本原理,生物前体药物举例,氯沙坦，血管紧张素转化酶受体拮抗剂,O,生物前体药物举例,氯沙坦，血管紧张素转化酶受体拮抗剂,活性显著增强，选择性提高,O,OH,COOH,生物前体药物举例,舒林酸，抗炎药,本身无活性,H,呈现抗炎活性,第二节 软药,药物毒性的来源：1
6、. 药物本身 2. 药物代谢物,第二节 软药,软药(soft drug)：本身具有治疗作用的化学实体，能在体内完成治疗作用后，经预定的可控制的代谢作用，经一步简单反应转化为无活性、无毒性的化合物。硬药（hard drug): 不受任何酶攻击的有效药物。,第二节 软药,一、软类似物：与已知有效药物的化学结构相似，但分子中存在特定易代谢结构部分的软药。 设计方法：在已知有效药物的化学结构中引入易代谢的基团。 先导化合物：指已知化学结构和生物活性，并以其结构为基础进行药物设计、发现更好性能新药的化合物。,一、软类似物,软类似物设计一般原则： 1. 与先导化合物结构相似 2. 易代谢部分处于分子的非关
7、键部位，对药物的转运、亲和力和活性影响小。 3. 虽然易代谢部分能被酶水解，但分子骨架稳定。 4. 易代谢部分的代谢是药物失活的唯一或主要途径。 5. 代谢过程中不产生高度反应活性的中间体，代谢产物无毒、低毒或没有明显的生物活性。,一、软类似物,西吡氯铵，抗菌活性高，毒性大,毒性下降40倍,二、活化软药,活化软药：在已知的无毒或无活性的化合物中引入活性基团所得到的软药，该活性基团能够在体内发挥药理作用后离去而回复到原来的化合物或进一步分解成其它无毒产物。 设计方法：在已知的无毒或无活性的化合物中引入活性基团。,二、活化软药,无活性,1肾上腺素受体拮抗剂,三、活性代谢物软药,有些药物的代谢产物比
8、较复杂：1. 多级代谢2. 代谢产物有较大活性（药理活性或/和毒性） 问题：安全可控？,三、活性代谢物软药,无活性,受体拮抗剂，有活性,有活性,有活性,三、活性代谢物软药,无活性,受体拮抗剂，有活性,有活性,有活性,选作活性代谢物软药,三、活性代谢物软药,活性代谢物软药：最接近无活性最终代谢物的有活性中间代谢物作为软药。,四、无活性代谢物软药,泼尼松龙酸，无活性,泼尼松龙，有活性,无活性,四、无活性代谢物软药,泼尼松龙酸，无活性,泼尼松龙，有活性,无活性,四、无活性代谢物软药,泼尼松龙酸，无活性,泼尼松龙，有活性,无活性,四、无活性代谢物软药,泼尼松龙酸，无活性,泼尼松龙，有活性,有活性,氯替
9、泼诺，治疗指数比氢化可的松提高20倍,四、无活性代谢物软药,无活性代谢物软药：以已知无活性的代谢物为先导化合物，经结构修饰得到有活性的化合物。该化合物在体内发挥药理作用后代谢为结构修饰前的无活性代谢物。这样的化合物称为无活性代谢物软药。 设计方法：以已知无活性的代谢物为先导化合物，经结构修饰得到有活性的化合物。,五、前体软药,前体软药：本身没有活性，体内经生物转化后变成有活性的化合物，发挥药理作用后代谢为无活性、无毒性的化合物。,五、前体软药,孪药 （twin drugs)：两个相同或不同的药物通过共价键连接所形成的新分子。同孪药：由两个相同药效基团或药效结构单位结 合而成的孪药。异孪药：由两
10、个不同药效基团或药效结构单位结 合而成的孪药。,第三节 孪药,一、同孪药,胆碱酯酶抑制剂,活性提高1000倍,硝苯地平，钙通道抑制剂,活性提高10倍,有些受点是对称的二倍体结构,协同前药：为了兼容两种药物的性质、强化药理作用、减少各自的毒副作用，或使两者取长补短，发挥各自的药理作用，协同完成治疗过程，将两种药物的结构拼合在同一分子内，或将两者的药效基团兼容于同一分子中所形成的前药。,二、异孪药,拼合原理（principles of hybridization)：将两种药物的结构拼合在同一分子内，或将两者的药效基团兼容于同一分子中，使兼容两者的性质、强化药理作用、减少各自的毒副作用，或使两者取长
11、补短，发挥各自的药理作用，协同完成治疗过程。,二、异孪药,Acetylsalicylic acid乙酰水杨酸,aspirin阿司匹林解热镇痛药,对胃粘膜有刺激性,长期使用可引起溃疡。,异孪药举例,acetaminophen对乙酰氨基酚,paracetamol扑热息痛解热镇痛药,长期使用可导致肾脏毒性,异孪药举例,benorilate扑炎痛（贝诺酯）,两者的毒副作用都降低,异孪药举例,Nicotinic acid烟酸,抑制脂肪组织中的脂水解,副作用：潮红和肝毒性,异孪药举例,Inositol肌醇,促进脂肪代谢,异孪药举例,Inositol nicotinate肌醇烟酸酯,避免了烟酸的副作用,异孪
12、药举例,第四节 靶向抗癌前药的设计,靶向给药系统(Target-oriented drug delivery systems)，是指借助载体、配体或抗体将药物通过局部给药、胃肠道给药或全身血液循环而选择性地浓集于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内的制剂。,第四节 靶向抗癌前药的设计,第四节 靶向前药,药物靶向传递方式： 颗粒药物传递系统 大分子药物传递系统,第四节 靶向前药,颗粒药物传递系统： 药物分子掺入或包裹在载体（微粒、纳米粒、脂质体、胶团等）基质内，利用这些载体具有倾向于特定组织（肝和脾中的网状内皮系统）分布的特征而实现靶向给药。,第四节 靶向前药,颗粒药物传递系统： 药物分子掺入或包裹在
13、载体（微粒、纳米粒、脂质体、胶团等）基质内，利用这些载体具有倾向于特定组织（肝和脾中的网状内皮系统）分布的特征而实现靶向给药。,1990年， 第一个上市的脂质体注射型药物：“AmBisome” (两性霉素B脂质体),两性霉素B是一种多烯类广谱抗真菌抗生素，是目前临床上治疗全身性隐球菌、曲霉菌等真菌感染的一种有效的药物，但该药在治疗剂量下存在比较严重的毒副作用，特别是容易引起急性肾毒性。限制了它在临床上的使用。两性霉素B制成脂质体后，具有被动靶向性，主要聚集于网状内皮系统，大大降低肾毒性，但保存其显著的体内外抗真菌活性。,复方氟脲嘧啶脂质体口服液、注射液,氟脲嘧啶是细胞S期的周期特异性药物，可干
14、扰DNA、RNA和蛋白质的合成，使癌细胞不能生长。但氟脲嘧啶的毒性较大，主要为肠胃道反应及骨髓抑制，常因出现严重的毒副反应而被迫停药。氟脲嘧啶脂质体比氟脲嘧啶水溶液，在各肝器组织中的分布量明显提高，尤其在瘤体中分布量提高更多，提高抗癌疗效，明显减轻毒副作用。,磷 脂,分子中同时具有亲水和亲油基团的两性物质。,1024个碳原子, 06个双键,脂质体（Liposomes）,脂质体：磷脂在水中自发而形成的具有单层或多层结构的封闭的微型囊泡。,内水相,磷脂双分子层,水溶性药物,脂溶性药物,第四节 靶向前药,大分子药物传递系统： 药物与大分子偶联，形成“大分子前药”，利用大分子的识别作用，到达靶部位，在
15、靶部位药物与大分子分离，发挥治疗作用。,第四节 靶向前药,靶向给药系统分类（靶向原理）： 1. 被动靶向 2. 主动靶向 3. 物理化学靶向,第四节 靶向前药,被动靶向： 指颗粒给药系统具有倾向于特定组织分布的特征。如脂质体静脉注射主要分布于肝和脾中的网状内皮系统。（网状内皮系统靶向） 例：阿霉素脂质体在小鼠静脉注射后，在肝脾中浓度是游离药物对照组的10倍，很少进入心肌和神经系统，对肝脾恶性肿瘤的治疗具有重大意义。,第四节 靶向前药,被动靶向： 实质性肿瘤、炎症组织、高血压血管损伤部位等的毛细血管的通透性比正常血管高，脂质体比游离药物更容易聚集在这些部位。（肿瘤靶向）,阿糖胞苷脂质体16小时后
16、在肝中的浓度比游离药物高68倍。,第四节 靶向前药,被动靶向： 实质性肿瘤、炎症组织、高血压血管损伤部位等的毛细血管的通透性比正常血管高，脂质体比游离药物更容易聚集在这些部位。（肿瘤靶向）,甲氨蝶呤的脂质体给小鼠性静脉注射后，被巨噬细胞天噬速度快，6小时后在肝、脾、肾、肠、肺等组织中的浓度比游药物高20倍。,第四节 靶向前药,被动靶向： 实质性肿瘤、炎症组织、高血压血管损伤部位等的毛细血管的通透性比正常血管高，脂质体比游离药物更容易聚集在这些部位。（肿瘤靶向）,用阿霉素脂质体治疗大鼠脑瘤，脂质体能促进阿霉素进入肿瘤，而水溶性的阿霉素难以透过细胞膜。,第四节 靶向前药,主动靶向： 应用修饰、嫁接
17、等技术，将能够特异性识别特定靶细胞的配体（糖、多肽、单克隆抗体等）接到药物或载体上，使药物能够定向地输送到病变部位。,第四节 靶向前药,半乳糖受体： 肝实质细胞表面，能专一识别半乳糖残基和N-乙酰半乳糖残基并与之结合，定向转运到肝细胞内的溶酶体进行代谢，释放出负载药物。肝靶向的主要介导系统。,以半乳糖修饰的阿霉素脂质体对肝癌细胞的杀伤作用是未修饰的脂质体的24倍,第四节 靶向前药,甘露糖受体： 主要在肝Kupffer细胞，能识别甘露糖、岩藻糖、半乳糖、N-乙酰葡萄糖胺残基并与之结合，定向转运到肝细胞内，在酸性环境中释放出负载药物。肝非实质细胞靶向的主要介导系统。,第四节 靶向前药,低密度脂蛋白
18、受体： 低密度脂蛋白受体在某些肿瘤（如肝癌、胃癌、白血病、子宫癌等）细胞膜表面的数量和活性比正常细胞高20倍以上。 可以用低密度脂蛋白负载抗肿瘤药物。,第四节 靶向前药,肿瘤细胞表面相关性抗原（已发现100多种）： 以胃癌细胞M85为靶细胞，在丝裂霉素C脂质体上结合鼠抗胃癌细胞表面抗原的单克隆抗体3G，其抑制胃癌细胞M85活性比相同剂量的游离丝裂霉素C提高4倍。,第四节 靶向前药,肿瘤细胞表面相关性抗原（已发现100多种）： 多柔比星与抗大鼠乳腺肿瘤SP4细胞表面抗原的单克隆抗体偶联，抑制大鼠乳腺癌细胞增殖作用只需游离药物的1/25。,第四节 靶向前药,肿瘤细胞表面相关性抗原（已发现100多种
19、）： 柔红霉素与抗CEA（癌胚抗原）单克隆抗体偶联，抑制结肠癌细胞是游离药物的16倍。,第四节 靶向前药,物理化学靶向： 在载体上掺入或选用能够响应外界环境变化的材料，当载体所处的环境发生变化时，即可实现将药物传输到特定的部位。,第四节 靶向前药,物理化学靶向： 如温敏靶向、pH敏感靶向是分别选用能够响应温度和环境pH变化的材料，磁性靶向制剂则是应用磁性材料将药物制成磁导向给药制剂等。,第四节 靶向前药,温敏靶向： 在低于相变温度(Tc) 时，脂质体膜呈致密排列的胶晶态，药物很难透过脂质体膜而扩散出来。当达到或超过相变温度时，膜的流动性增大，通透性增加，脂质体内部包封的药物大量扩散到靶器官中。
20、,第四节 靶向前药,第四节 靶向前药,温敏靶向： 甲氨蝶呤热敏脂质体注入荷Lewis肺癌小鼠的尾静脉，然后用微波器加热肿瘤部位至42，4小时后在循环系统中的放射活性为对照组的4倍。,第四节 靶向前药,pH敏感靶向： 某些磷脂（如二油酰磷酯酰乙醇胺，DOPE）制备的脂质体具有pH敏感性。当 pH为中性时，脂质体稳定；当pH降低时，脂质体膜破裂，释放出其中的药物。肿瘤或炎症部位的pH比正常组织低， pH敏感脂质体可以将药物靶向到这些部位释放。,第四节 靶向前药,pH敏感靶向： 例如：由12%L-高半胱氨酸（PHC）和88%二棕榈酰磷脂酰胆碱（DPPC）制备的pH敏感脂质体，药物在pH6.5和pH6.0时的释放量分别是pH7.4时释放量的3倍和5倍。,第四节 靶向前药,磁性靶向： 脂质体内加入磁性物质（如Fe3O4)，用磁场控制脂质体在体内的分布。如在肿瘤部位加磁铁，将磁性脂质体导向肿瘤部位。,第四节 靶向前药,磁性靶向： 例如：用磁性阿霉素脂质体治疗仓鼠骨肉瘤，在恶性肿瘤内植入磁场，静脉注射磁性阿霉素脂质体，恶性肿瘤内阿霉素浓度比对照组（同剂量的游离阿霉素）高4倍，而心脏、肾脏内的阿霉素浓度比对照组低。,
