1、早期、评估、规范、滴定-阿片类药物及芬太尼透皮贴剂的临床使用时机,方勇浙江大学医学院附属邵逸夫医院,吗啡类物质应用简史,阿片罂粟提取物，公元前4000年即被人们所认识 16世纪用于痢疾的治疗直至18世纪，阿片的用途主要用于享受 ，部分用于医疗 1803年从阿片中分离出吗啡 至今，受国际公约管制的麻醉类药物已达100多种 既是良药，也可成为毒品,WHO家庭医师会议倡导做“五星级医生”,做有效的治疗者,做有效的沟通者,做有效的理财人,做有效的身心与社会的协调人,做有效的健康管理者,提倡“照顾医学”,肿瘤治疗呼唤人文关怀,姑息治疗的内容,“我是痛死的！” -这是一个癌症患者的临终遗言,中国社会对姑息
2、治疗的接纳一直很缓慢,目 录,阿片药物的临床使用路径 阿片类药物的产品机制和特点 权威指南对于芬太尼透皮贴剂的用药推荐 芬太尼透皮贴剂的临床使用时机 总结,the Father of modern medicine,He who knows pain, knows medicine. - William Osler,Prof. Norelle LickissAustralia,面对病人的疼痛，我们应该做什么？,治其痛,必先,知其痛,APPROACHING PAIN RELIEF OVERALL APPROACH,一阶梯药物,癌痛药物治疗,强阿片类药物,伴随药物（三环类抗抑郁药物，抗惊厥类药物，
3、解痉药物等）,缓泻剂,止吐药物,癌痛规范化治疗团队努力,宁养院,家庭,社会,姑息镇痛治疗的早期干预,阻断恶性循环,改善患者生活质量延长生存期,?,缓控释制剂与常规制剂的体内行为,控释制剂 CR,治疗窗,临床医生开具麻醉处方医嘱,打印药品发放条形码,护士扫描药物条形码,护士扫描条形码，执行医嘱,打印麻醉处方,药师审核麻醉处方医嘱,阿片类药物发放流程,针 剂,口 服,艾隆 智能存取系统,包药机,静脉药物配置中心,保险柜,无痛,疼痛影响睡眠,无法入睡,剧痛,中度,数字分级法（NRS）,早期姑息治疗，显著延长患者生存期,早期姑息(疼痛)治疗联合标准抗肿瘤治疗，患者晚期肺癌中位生存期长达11.6个月,J
4、ennifer S. Temel,et al. N Engl J Med 2010;363:733-42.,未使用过阿片药物患者癌痛治疗措施,阿片耐受：FDA的定义标准,患者已服用以下阿片药物或等效阿片药物 1周：口服吗啡 60mg/d芬太尼透皮贴剂 25mcg/h口服羟考酮 30mg/d口服氢吗啡酮 8mg/d口服羟吗啡酮 25mg/d,FDA： EXTENDED-RELEASE (ER) AND LONG-ACTING (LA) OPIOID ANALGESICS RISK EVALUATION AND MITIGATION STRATEGY (REMS) Reference ID: 37
5、84602,阿片药物耐受患者的癌痛治疗措施,自2015版开始，疼痛治疗的疗效评估由疼痛评分的变化调整为疼痛症状的改善情况,目 录,阿片药物的临床使用路径 阿片类药物的产品机制和特点 权威指南对于芬太尼透皮贴剂的用药推荐 芬太尼透皮贴剂的临床使用时机 总结,阿片受体的分型与作用,阿片受体主要有3种亚型：、阿片受体1所有这3类受体均对胃肠道动力及分泌产生抑制作用，受体是镇痛及引发胃肠道功能障碍的主要调节点2,1.沈庆./ 阿片受体相互调节作用及药物发现与设计策略.中国药理学通报. 2010 Jan;26(1)：4-82.Neurogastroenterol Motil (2004) 16, 383
6、394,常用的阿片类药物比较,1.Ricardo Vallejo .Pharmacology of Opioids in the Treatment of Chronic Pain Syndromes. Pain Physician 2011; 14:E343-E360 2.Asbjrn M. Drewes.Differences between opioids:pharmacological,experimental, clinical and economical perspectives3.杨宝峰.药理学第8版. 2013年03月.ISBN：9787117169752 :364.徐建国.
7、徐建国盐酸羟考酮的药理学和临床应用.临床麻醉学杂志2014年5月第30卷第5期：511-513,科室团队创建及示范病房癌痛规范化治疗大剂量吗啡治疗与多学科治疗,超大剂量吗啡（600mg/日）治疗的患者；大剂量吗啡（ 300mg/日）治疗的患者,NSAIDs/ APAP辅助性药物 意施丁（吲哚美辛缓释片）、消炎痛,弱阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物奇曼丁（盐酸曲马多缓释片）奥施康定（盐酸羟考酮控释片）,强阿片类药物非阿片类镇痛药辅助药物美施康定（硫酸吗啡缓释片）奥施康定（盐酸羟考酮控释片）芬太尼及贴片,疼痛,轻度,中度,重度,疼痛消失,这是指止痛药物的选择应根据疼痛程度由弱到强按顺序提高。,此外
8、，对有特殊适应症的患者如特殊性神经或精神症状患者，均应加用辅助药物。,三阶梯止痛治疗原则-按阶梯给药,癌痛治疗指南,口服片剂,液剂,舌下含片直肠栓剂透皮贴剂,皮下注射脊神经麻醉止痛,给药途径,合并神经病理性癌痛治疗指南,糖皮质激素,Step 1,三环类抗抑郁剂或抗癫痫药,Step 2,Step 3,Step 4,Step 5,三环类抗抑郁剂和抗癫痫药,NMDA受体通道阻滞剂,脊神经麻醉,神经性疼痛辅助用药,29,镇痛治疗和疼痛程度相关,重度疼痛（VAS：7-10分）：经阿片药滴定，在24小时内止痛。中度疼痛（VAS：4- 7分）：经阿片药滴定，在48小时内止痛。轻度疼痛（VAS：1- 3分）：
9、酌情用阿片药或其他药物止痛。 已使用过阿片药物的患者，滴定前换算成 吗啡或用于滴定的工具药。 Opioid Tolerance and Naive,剂量滴定需熟练掌握的数据（一）,剂量滴定需熟练掌握的数据（二）,口服：非口服方式给药=3:1美施康定：奥施康定=1.52:1,不同强阿片类药物剂量转换,奥施康定与芬太尼贴剂之间的剂量转换,1.2008 NCCN 成人癌痛临床实践指南,羟考酮是吗啡镇痛强度的1.5-2倍,剂量滴定需熟练掌握的数据（四）,轻度疼痛（VSA 13）阿片药物加量025% 中度疼痛（VSA 46）阿片药物加量2550%重度疼痛（VSA 710）阿片药物加量50100%,1.S
10、unshine A,et al. J Clin Pharmacol 1996;36:595-6032.Curtis GB, et al. Euro J Clin Pharmacol 1999;55:425-429,奥施康定1小时内起效快速镇痛,常见阿片类药物起效时间比较,1、MegensAAHP,et al. Comparison of the analgesic and intestinal effects of fentanyl and morphine in rats. J Pain Symptom Manage 1998;15:253258.2. 于翠萍.如何防治阿片类药物引起的便秘.
11、 中国处方药. 2008,(8): 74-76.,不良反应,芬太尼透皮贴剂,口服阿片类药物,受体（中枢）,镇痛,受体（消化道）,胃排空延迟,抑制小肠推进功能,抑制大肠推进功能,恶心/呕吐,药物吸收延迟,便秘/腹胀,疗效,1,3.4,1,1.1,芬太尼透皮贴剂发挥镇痛作用的同时较少影响胃肠道受体,研究表明1,2，在治疗剂量下，不同阿片药物与中枢/胃肠道阿片受体的结合比值差异导致了止痛效应/胃肠道不良反应的差异。芬太尼中枢与胃肠道分布比例较高（1 : 1.1），在同等结合中枢受体发挥镇痛作用的同时较少影响胃肠道受体，减少了消化道不良反应的可能性。,Cochrane荟萃分析：芬太尼透皮贴剂的便秘发生
12、率低于口服缓释吗啡,Hadley G, et al. Transdermalfentanylforcancerpain. Cochrane Database Syst Rev. 2013 Oct 5;10:CD010270.,这是一项2013发表的，由Cochrane开展的荟萃分析。纳入9项随机对照试验，比较芬太尼透皮贴剂与安慰剂或其他镇痛药物用于成人和儿童癌痛患者，共1244例患者，其中600例患者使用了芬太尼透皮贴剂。,芬太尼代谢产物无活性，长期用药无蓄积,Coffman BL, et al. The glucuronidation of opioids, other xenobiotic
13、s, and androgens by human UGT2B7Y(268) and UGT2B7H(268). Drug Metab Dispos. 1998;26(1):73-77.Gertrud A, et al. Relationships among morphine metabolism, pain and side effects during long-term treatment: an update. J Pain Symptom Manage.2003; 25(1): 74-91OxyContin (oxycodone HCl controlled-release tab
14、lets) package insert.Stamford, CT: Purdue Pharma LP; 2007.Duragesic (fentanyl transdermal system) package insert. Titusville,NJ: Janssen Pharmaceuticals, Inc; 2008.Flockhart DA. Indiana University School of Medicine. Accessed March 5, 2009.Muijsers RB,Wagstaff AJ. Transdermal fentanyl: an updated re
15、view of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs.2001;61(51):2289-2307.Inturrisi CE. Clinical pharmacologyofopioidsforpain. Clin J Pain.2002;18(4 Suppl):S3-13.,1.硫酸吗啡缓释片说明书. 2.盐酸羟考酮控释片说明书. 3.芬太尼透皮贴剂说明书.,：表示说明书无禁忌*芬太尼透皮贴剂说明书（2016版）指出： 避免用于重度肝/肾损害；轻
16、中度肝/肾损害患者应避免以过高剂量开始治疗,常见阿片类药物说明书禁忌症比较,芬太尼透皮贴剂成本效果优于缓释吗啡,K. Lehmann.Costs of opioid therapy for chronic nonmalignant pain in Germany: an economic model comparing transdermal fentanyl (Durogesic)with controlled-release morphine. Eur J Health Econom 2002 3:111119,德国一项为期一年的研究搭建了决策分析模型，比较芬太尼透皮贴剂和缓释吗啡治疗门诊
17、中重度非恶性疼痛的治疗成本效果。结果显示，使用芬太尼透皮贴剂预计比缓释吗啡成本更高（DM 6950 vs.DM 6186），但使用芬太尼透皮贴剂与更多的质量调整生命天有关（234 vs.216）。结论：芬太尼透皮贴剂是治疗门诊中重度非恶性疼痛的有利成本效果选择。,芬太尼透皮贴剂的成本效果优于氨酚羟考酮,* 治疗组：氨酚羟考酮 对照组：芬太尼透皮贴剂,李士平.芬太尼贴剂和氨酚氢考酮在癌痛治疗中的药物经济学分析.药物经济学.2013年3月第3卷第6期,芬太尼透皮贴剂和氨酚氢考酮在癌痛治疗中都有明显的镇痛效果，芬太尼透皮贴剂的成本效果更好。治疗组有效率为93.3%，对照组（芬太尼透皮贴剂）有效率为9
18、1.7%，两组对比差异无统计学意义（x2=0.685， P0.05），见表 1。经过成本效果对比（C/E），治疗组的C/E值为5.21，对照组（芬太尼透皮贴剂）为2.82，对比差异有统计学意义（P0.05），见表2。,目 录,阿片药物的临床使用路径 阿片类药物的产品机制和特点 权威指南对于芬太尼透皮贴剂的用药推荐 芬太尼透皮贴剂的临床使用时机 总结,芬太尼透皮贴剂：优选非口服阿片药物治疗疼痛的患者,除口服途径给药外，其他无创性途径给药的应用日趋广泛，如芬太尼透皮贴剂。若患者有吞咽困难、严重呕吐或胃肠梗阻，可以首选芬太尼透皮贴剂或其它直肠栓剂等。 麻醉药品和精神药品规范化临床应用和管理,卫生部2
19、007年8月颁布，为各级卫生行政部门和医疗机构组织的培训教材编写：中国医院协会药事管理专业委员会 卫生部医院管理研究所药事管理研究部主编：徐建国于世英,芬太尼透皮贴剂用于癌痛治疗,2016版NCCN成人癌痛指南指出：一般而言，口服途径给药是最常见的给药方式，为了给患者提供最大化的舒适度可以考虑其他给药途径如：如经皮给药、静脉给药、皮下给药、经粘膜给药、直肠给药等。芬太尼透皮贴剂通常是以下癌痛患者的治疗选择：无法吞咽对吗啡耐受性差治疗依从性差,欧洲姑息协会（EAPC）阿片类药物治疗癌痛,对于无法吞咽的患者，芬太尼透皮贴剂是一种有效的、无创的阿片药物给药方式。肾功能不全的癌痛患者首选芬太尼，应从低
20、剂量开始谨慎滴定。,Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain: evidence-based recommendations from the EAPC.Lancet Oncol 2012; 13: e5868,欧洲肿瘤内科学会 癌痛管理指南（ESMO）2012,芬太尼透皮贴剂最适合对阿片类药物需求稳定的患者，通常是如下患者的治疗选择：无法吞咽对吗啡耐受性差治疗依从性差,Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines Annals of Oncolo
21、gy 23 (Supplement 7): vii139vii154, 2012,目 录,阿片药物的临床使用路径 阿片类药物的产品机制和特点 权威指南对于芬太尼透皮贴剂的用药推荐 芬太尼透皮贴剂的临床使用时机 总结,阿片类药物可全程应用,轻度疼痛: 如非阿片类药物或弱阿片类药物不能充分控制，应根据患者的个体需要，加用低剂量强阿片类药物镇痛；中度疼痛: 起始即应用低剂量强阿片类药物镇痛治疗，加用或不加用非阿片类药物； 重度疼痛:治疗需要立即使用强阿片类药物，加用或不加用非阿片类药物；,澳大利亚25年间阿片药物处方情况调查显示：芬太尼及透皮给药的方式逐年增加,DDD/1000 pop/day：DD
22、D-研究定义的日剂量，pop-population。,Karanges EA,et al. Br J Clin Pharmacol. 2016 Jul;82(1):255-67.,2016年发表在Br J Clin Pharmacol杂志，关于澳大利亚1990-2014年，25年间阿片类药物的处方情况调查研究显示：芬太尼及透皮给药的方式逐年增加,在德国初用芬太尼透皮贴剂的患者中有84.5%的患者为初次使用强阿片药物,Garbe E,et al. Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2012 Feb;21(2):191-8.,研究收集了2004-2006年德国4个医疗保险机构
23、患者的数据信息，纳入了35262例初用芬太尼透皮贴剂患者的数据进行分析，旨在评估德国芬太尼透皮贴剂的具体使用情况。,我国阿片药物使用比例有所增加但仍然不足,王薇.北京市癌痛控制20年进步与挑战北京市多中心癌痛状况调查(FENPAl4090)中国疼痛医学杂志.2014;20(1):5-17,在我国，口服止痛药物仍然是目前最普遍的止痛治疗方式。使用强阿片类药物的患者占 48.85%，这一比例在 20 年前是 36%。对阿片类药物成瘾性（精神依赖性）的过分担心，严重影响了患者使用药物的依从性，已经成为制约癌痛治疗的主要障碍之一。,如果每天处理爆发痛超过4次，建议背景用药选择缓释剂型的阿片类药物,20
24、12 ESMO指南滴定方案,Management of cancer pain: ESMO Clinical Practice Guidelines Annals of Oncology 23 (Supplement 7): vii139vii154, 2012,If more than four breakthrough doses per day are necessary, the baseline opioid treatment with a slow-release formulation has to be adapted.,NCCN成人癌痛指南（中国版）的滴定,对疼痛程度相对稳
25、定的患者， 可考虑使用阿片类药物控释剂作为背景给药， 在此基础上备用短效阿片类药物， 用于滴定剂量。,芬太尼透皮贴剂有效平稳止痛，提高生活质量,于世英,等.芬太尼透皮贴剂治疗4492例癌痛的临床疗效分析. 中华肿瘤杂志. 2005;27(6):369-371.王科等.芬太尼透皮贴剂治疗537例中重度癌痛疗效及安全性的临床分析.中国肿瘤临床. 2008,35(19): 1085-1087,1092.Ljuca D, et al. Bosn J Basic Med Sci. 2010; 10(2): 158-64Tawfik MO, et al. Use of transdermal fentan
26、yl without prior opioid stabilization in patients with cancer pain. Curr Med Res Opin.2004 Mar;20(3):259-67.,未用过阿片药物患者多瑞吉的剂量确定1，2,1.癌症三阶梯镇痛指导原则2.NCCN成人癌痛指南（中国版）2010,次日疼痛缓解不明显的患者，仍以即释吗啡常规解救，72小时后计算24小时内总阿片剂量，即得出多瑞吉第二贴应用的剂量1,阿片药物耐受患者多瑞吉的剂量确定,Adult Cancer Pain.Version 2.2016. NCCN Clinical Practice Gui
27、delines in Oncology (NCCN Guidelines),正在使用其他类阿片类药物的患者,确定24小时内当前阿片类药物的总量,换算出芬太尼透皮贴剂的剂量,注意： 200mg/d吗啡口服=100mcg/h芬太尼透皮贴剂,便 秘,恶心呕吐,镇 静,尿潴留,成瘾性,瘙痒,呼吸抑制,癌痛全程管理的主要环节8预防与积极处理不良反应,疼痛治疗必须规范化评估,规范化评估是治疗的前提,示范病房创建是优质医疗服务的内容之一,患者无痛才是我们创建无痛病房最终目标,总结,早期、评估、规范、滴定,癌痛 一个沉重的话题让癌症患者无疼痛 一个急迫的目标三阶梯止痛 一个行之有效的止痛措施阿片类控缓释制剂 一个可靠止痛的有力武器与口服阿片药物相比，芬太尼透皮贴剂恶心、便秘、嗜睡等副反应发生率低对于无法吞咽、对口服药物耐受性差、治疗依从性差的慢性中重度疼痛患者，芬太尼透皮贴剂是一线治疗选择,患者及家属良好的依从性,护士正确的指导和宣教,医生规范化的疼痛治疗,政府 支持制度 保障社会 关注,总结：携手共创无痛世界,60,癌痛治疗 规范化是前提， 个体化是关键， 人文化是保证。,
