1、肿瘤免疫疗法之 PD1/PDL1 通路抑制剂肿瘤免疫疗法是当前肿瘤治疗领域中最具前景的研究方向之一，各大药企纷纷寻求与其他公司合作研发肿瘤免疫相关治疗方法。初步的临床试验结果表明其治疗有效率非常高， Science杂志也将肿瘤免疫疗法评为 2013 年十大科学突破第一位。1. 理论背景目前，针对 PD1/PDL1 通路抑制剂的研究受到了特别的关注。T 细胞的激活需要两个信号，第一信号是 TCR 接收 APC 的 MHC 呈递的抗原信息，第二信号是来自细胞表面的一系列受体、配体，有共刺激信号(co-stimulatory)和共抑制信号(co-inhibitory)两类，分别行使正向、负向调节功能
2、，这些第二信号也叫免疫检查点(immune checkpoint)。两条经典的共抑制信号通路有 B7H1/B7DC-PD1 和 B7.1/B7.2/B7H2-CTLA4。PD1(programmed death-1)最初是在凋亡的 T 细胞杂交瘤中得到的，由于其和细胞凋亡相关而被命名为程序性死亡-1 受体。PD1 受体表达于 T 细胞表面和初级 B 细胞表面，在这些细胞的分化和凋亡中发挥作用。PD-1 有两个配体，分别是 PD-L1(B7-H1)和 PD-L2(B7-DC) ，属于 B7 家族蛋白。PD-L1 蛋白广泛表达于抗原提呈细(APCs)、活化 T、B 细胞、巨噬细胞、胎盘滋养层、心肌
3、内皮和胸腺皮质上皮细胞。PD-L1 与 T 细胞上的受体 PD1 相互作用，在免疫应答的负性调控方面发挥着重要作用。在许多人类肿瘤组织中均可检测到 PD-L1 蛋白的表达，肿瘤部位的微环境可诱导肿瘤细胞上的 PD-L1 的表达，表达的 PD-L1有利于肿瘤的发生和生长，诱导抗肿瘤 T 细胞的凋亡。2. 已上市免疫检查点药物共抑制信号通路既可以由 CTLA4 介导，也可以由 PD1 介导。第一个针对CTLA4 通路的 anti-CTLA4 单抗 Ipilimumab(易普利姆玛，伊匹单抗)，商品名Yervoy，由 BMS 公司开发，于 2011 年 3 月或美国 FDA 批准上市，用于治疗不可切
4、除的或转移黑色素瘤，在研的是适应症包括非小细胞肺癌、肾癌。Ipilimumab 可结合 CTLA4 并阻断其与 B7.1(CD80)或 B7.2(CD86)的相互作用，从而增强 T 细胞的活化和增殖。Ipilimumab 是全球第一个上市的免疫检查点抑制剂。3. PD1/PDL1 通路抑制剂作用机制正常情况下，机体遇到外来病原体或抗原侵犯时，抗原呈递细胞(APCs，如巨噬细胞，树突状细胞等)捕获抗原，对抗原进行加工使之成为 T 细胞可以识别的抗原表位，与 MHC 分子结合并呈现与细胞外侧供 T 细胞识别。T 细胞通过 TCR 与 APCs 的 MHC 分子结合，另外共刺激信号 CD28 受体与
5、初始 T 细胞表面的 B7.1(CD80)或 B7.2(CD86)结合，T 细胞接到正向调控信号，初始 T 细胞活化为效应 T 细胞，启动免疫应答。当有持续抗原刺激时，为了避免应答过度，活化 T 细胞表面表达 PD1，与 APCs 细胞表面的 PD-L1 结合，向 T 细胞传递负向调控信号，T 细胞增殖减少或凋亡。PD1/PDL1 通路抑制剂可以阻断 PD1 与 PDL1 的结合，阻断负向调控信号，使 T 细胞恢复活性，从而增强免疫应答。4. PD1/PDL1 通路抑制剂研究现状PD1/PDL1 通路抑制剂主要包括 anti-PD1 或 anti-PDL1 单抗，也有针对PDL2 的产品。目前
6、有国外很多大公司开始角逐 anti-PD1 或 anti-PDL1 单抗，其中最早可能上市的是 BMS 的 Nivolumab 和 Merck 的 Lambrolizumab(MK-3475)，它们均获得了 FDA 突破性药物资格。MK-3475 的临床项目包括横跨 30 种不同肿瘤类型、超过 24 项临床试验，其中包括 4 项新的 III 期研究。Merck 已经向FDA 递交 MK-3475 的上市申请，PDUFA 日期为 2014 年 10 月 28 日，MK-3475 有望成为新一类免疫检查点调节剂中的首个抗 PD-1 抗体，2020 年销售额有望达 40 亿美金。Merck 同时宣布
7、，计划于 2014 年底向 EMA 提交 MK-3475的上市许可申请。而 BMS 于 2014 年 6 月 25 日宣布 Nivolumab 在一项黑色素瘤的 III 期临床因明显改进总生存期而被提前终止。BMS 称将会和药监部门沟通这个结果，因此 BMS 的 Nivolumab 也极有可能今年上市， 2020 年销售额有望达 60 亿美金。BMS 和 Merck 似乎在争取成为第一个上市 PD-1 的公司。另外，Roche 的 anti-PDL1 单抗 MPDL3280A/MEDI4736 也获得了 FDA 突破性药物资格，有望在 2015-2016 年间上市。国内外 PD1/PDL1 抑
8、制剂研究情况详见下表：名称 靶点及种类 厂家 适应症 状态NivolumabBMS-936558anti-PD1 单抗Fully human IgG4Medarex (BMS) 黑素瘤、非小细胞肺癌Phase IIIPembrolizumab(formerly lambrolizumab)anti-PD1 单抗Humanized IgG4Organon (Merck) 黑素瘤、非小细胞肺癌Filedpidilizumab anti-PD1 单抗Humanized IgG1CureTech&Teva 淋巴瘤、白血病、实体瘤Phase IIAMP-514/MEDI0680anti-PD1 单抗 A
9、mplimmune (AstraZeneca)实体瘤VirologyPhase Iunkown anti-PD1 单抗 百济神州 unkown preclinicalunkown anti-PD1 单抗? CoStim Pharma (Novartis)unkown unkownunkown anti-PD-1 单抗 Sorrento unkown preclinicalAMP-224 PDL2-IgG1 融合蛋白 Amplimmune (AstraZeneca)/ GSK多种肿瘤 Phase IAUNP-12 PD1 抑制剂(多肽) Aurigene/ Pierre Fabreunkown
10、preclinicalMDX-1105 anti-PDL1 单抗human IgG4Medarex (BMS) 黑素瘤 Phase IMPDL3280A/ anti-PDL1 单抗 Genentech 黑素瘤 Phase IRG7446MEDI4736 anti-PDL1 单抗Fully humanMedImmune (AstraZeneca)实体瘤 Phase I-IIIunkown anti-PDL1 单抗 百济神州 unkown 先导物优化unkown anti-PDL1 单抗 Sorrento unkown preclinicalunkown anti-PDL1 单抗 恒瑞 unkow
11、n preclinicalrHIgM12B7 anti-PDL2 单抗 Mayo Clinic/NCI 黑素瘤 Phase I5. PD-1/PDL1 通路抑制剂药物 SWOT 分析Strength 对多种实体瘤有较好的客观应答。Ipilimumab 将黑素瘤患者 3-4 年生存率提升了近 1 倍，nivolumab 和 MK-3475 可能再提升 1 倍。未来可能通过筛查PDL1 等生物标志物进一步提升应答率。癌症免疫疗法的突出优势是比较难以产生耐药性。Weakness中国黑色素瘤相对欧美国家发病率较低，约有 2 万名患者。免疫疗法有较明显的免疫毒性，如皮炎、大肠炎、垂体炎等，这种副作用与免疫应答程度直接相关，很难通过剂量调整避免(anti-PD1 单抗nivolumab、MK-3475 都报道了肺炎这一严重不良反应，anti-PDL1 单抗MEDI4376、 MPDL3280A 似乎没有，可能因为它不干扰 PDL2 与 PD1 的结合)。Opportunity 药厂之间激烈的竞争表明了对该类药物高度认同，PD-1 抑制剂可能成为医药史上一个重要的里程碑。美国国家癌症研究所(NCI)将 PD-1 列为 140 种癌症免疫治疗途径和分子中的第二最有前景的潜在靶点。许多大药企借助收购研发型生物制药企业加入 PD-1 药物竞技场。Threats新技术，未知因素多，风险大
