1、宫颈癌前病变的诊治,复旦大学附属妇产科医院（200011）虹口区卫生局（200434）徐爱娣,子 宫 颈 上 皮 内 瘤 样 病 变 (Cervical Intraepithelial Neoplasia,CIN）,宫颈癌是常见的妇科恶性肿瘤之一，发病率居全球女性恶性肿瘤第二位。每年约有50万宫颈癌新发病例，其中80的病例发生在发展中国家。我国每年仍有新发病例约1315万例，占世界宫颈癌新发病例总数的288。近年来，有研究发现宫颈癌的年轻病例数有逐年增加的趋势，发病年龄呈年轻化趋势；而宫颈癌的早期发现和早期治疗是降低宫颈癌发病率和提高疗效的关键。,宫颈癌的预防研究方面取得了三大突破性进展,一是
2、确立了高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌发生的必要条件，其相对危险度或比值比高达250；二是宫颈癌Papsmear筛查方法的突破目前新发展的薄层液基细胞学和检测HPV DNA的新技术，提高识别高度病变的敏感度1530，大大降低了假阴性，可用于粗筛高风险人群，如果合理运用可查出98以上的早期病人；三是HPV预防性疫苗已获准进行临床验证，正进行三期临床试验。宫颈癌有望成为人类通过多种方法来全面预防和根除的第一个恶性肿瘤。,高危型人乳头瘤病毒（HPV）感染是宫颈癌发生的必要条件,且从HPV感染到发展为宫颈癌前病变，甚至浸润癌有一相当长的时间，约需10至20年不等。这就给临床医生提供了一个干预疾
3、病发生发展的机会。 加之现阶段诊断CIN及早期癌的水平较以前明显提高，子宫颈不典型增生约有2050能发生逆转。 引用美国医学妇女协会（由女性医生和医科学生组成的一个全国性机构）的说法，如果能及时发现子宫颈癌前病变，子宫颈癌是100%可以治愈的。,定义：子宫颈上皮细胞部分或大部分被不同程度的异形细胞所替代，异形细胞起于基底膜向鳞状上皮表面延伸。病变局限于宫颈上皮，可累及腺体。,组织学分级,CINI级,CINII级,CINIII级,CIN形态学分形,大细胞角化形大细胞非角化形小细胞形,临床症状,白带增多接触性出血子宫颈糜烂型无典型的临床特征,子宫颈癌筛查,与妇科的其他部位肿瘤相比，子宫颈与外界相通
4、，子宫颈病变可通过对病灶直接观察或取样得以早期筛查诊断，使子宫颈癌成为可以早期诊断早期治疗的肿瘤。 子宫颈细胞学检查一直是早期筛查子宫颈病变的方法，已经应用50多年的历史，在90年代又有了技术的改良，出现液基细胞学检查。 随着宫颈癌病因学的深入研究，高危型HPV DNA检测已被引入到宫颈癌的筛查中。 阴道镜对病变部位的直接观察，镜下定位活检可提高诊断的准确性，这些检测手段的合理和灵活应用，是提高早期诊断的途径。,1细胞学检查：（1）传统的宫颈巴氏涂片 二十世纪四十年代george papanicolaou 的细胞涂片巴氏染色法诞生了，持续了40年的巴氏5级分类法使子宫颈癌的发病率降低了70-8
5、0%。人们又发现传统的宫颈巴氏5级分类法细胞学有较高的假阴性率和局限性，假阴性率约为15-40%不等。1988年伯塞斯达系统（The Bzthesda system TBS）诞生了，并正逐渐取代传统的宫颈巴氏5级分类法。,（2）液基细胞学检查 传统的宫颈巴氏涂片的假阴性率大约有50-60%是由于制片误差所致，1996年美国的FDA批准了改善制片质量的技术薄层液基细胞学技术。此法在制片的过程中去除了血液、粘液及过多的炎症细胞的干扰，避免了细胞的过度重叠，使得不正常的细胞易于观察，有助于鉴别诊断，识别细胞高度病变的灵敏度和特异度分别为85%和90%左右。使发现低度和高度病变的敏感度提高了10-15
6、%。且可发现约10%左右的亚临床型HPV感染的形态学特征。先进的制片技术和TBS的施行大大增加了对子宫颈癌前病变的检出率。,2. 肉眼观察（简称VIA：visual inspection with acetic acid ） 位于美国马里兰州巴尔的摩市(Baltimore)约翰斯霍普金斯大学(The Johns Hopkins University)与津巴布韦哈拉雷市(Harare)的 津巴布韦大学(University of Zimbabwe)的研究人员用醋酸溶液（食醋）擦拭子宫颈，然后用肉眼观察，即可发现宫颈组织癌前病变其阳性率大于75%。若较有经验的临床医师观察则敏感度、特异度和准确性等
7、都较高，如中美两国专家对山西省襄阳县作的宫颈癌筛查结果分别为70.9%、74.3%和74.2%。此法的优点是易于培训、费用低廉、快速可行，适用于大批人群的筛查。但其缺点是灵敏度和特异度均较低，分别为50%-70%左右。,3.高危型HPV DNA检测 杂交捕获试验(HC-2) 是用于检测HPV DNA的新技术，已获FDA批准上市。其原理是利用化学发光对抗体捕获的信号加以放大，可同时检测13种高危型HPV（16，18，31，33，35，39，45，51，52，56，58，59及68）。目前该法已经得到世界范围的认可，广泛地用于子宫颈癌的筛查和随诊。HPV DNA检测(HC-2) 发现子宫颈高度以上
8、病变的灵敏度为95%左右，明显优于液基细胞学，但特异度为85%左右，略低于液基细胞学。检测HPV DNA有如下意义:,(1) 高危型HPV DNA检测可有效地、极大地减少细胞学检查的假阴性结果。HPV检测作为初筛手段可浓缩高风险人群，比通常采用的细胞学检测更有效。可根据感染的HPV类型预测受检者的发病风险度，决定其筛查间隔。杂交捕获法HC2对高危型HPV检测的阴性预测值达99.7%，可减低或消除由于巴氏涂片假阴性所造成的漏诊。细胞学阴性而高危型HPV阳性者，发病风险度较高，应定期随访。,(2) 作为对细胞学检查提示不典型鳞状细胞(ASCUS)和低度鳞状上皮内病变(LSIL)的随访分流，减少阴道
9、镜检查及病理活检率。在宫颈细胞学检查中存在不确定结果，如ASCUS，大量的研究结果显示ASCUS可能是反应性变化，也可能隐藏着CIN，对ASCUS患者应4-6月后重复细胞学检查，连续3次正常后改为每年定期复查，若细胞学结果阳性立即阴道镜和病理活检。这其中大约只有10%-20%转变成CIN3，大部分妇女在复查等待中承受着严重的焦虑及精神压力。美国一项涉及3488例ASCUS的多中心随机试验结果显示，对于ASCUS的妇女，杂交捕获试验HC2是一种很好的选择，与单纯重复细胞学检查方法比较，对于发现CIN3或宫颈癌有更高的敏感度和特异性，其检出CIN3的敏感度比单纯巴氏涂片复查法要高10%-15%，且
10、特异性没有降低，这将大大减少复查巴氏涂片和阴道镜检查的数量。,(3) HPV DNA检测与细胞学检查联合进行宫颈癌及宫颈上皮内瘤变的筛查，其筛查效率高于单独使用细胞学检查。研究结果提示联合两种方法的检测率几乎可达100%，且可延长筛查间隔，在子宫颈癌高危人群中进行大规模的初筛更具价值，开辟了子宫颈癌筛查方法的新途径。美国FDA已经允许在30岁以上妇女的宫颈癌筛查中使用高危型HPV DNA检测联合细胞学检查。,(4) 作为宫颈病变治疗后的随访指标。由于HPV是CIN的主要病因，利用HPV DNA监测治疗效果、评价不同治疗方法是可行的。研究表明子宫颈锥切后应用HPV DNA检测可预测残余CIN，并
11、具很高的灵敏度和阴性预测值，术后6月的HPV阳性率比细胞学异常结果更具预测价值。,4阴道镜检查 国内外大量的研究发现，细胞学检查结果是“细胞学结果不明确的不典型鳞状细胞（ASCUS）”的病例时，需作阴道镜检查。阴道镜检查与HPV检测或细胞学合用可大大减少假阴性率的发生。文献报道阴道镜诊断的敏感度和组织学的符合率优于传统的细胞学。但也有学者研究发现其敏感度和特异度低于薄层液基细胞学。尤其低于宫颈鳞柱交界内移的患者。,5子宫颈活组织检查 子宫颈活组织检查是子宫颈癌前病变诊断的金标准。但如何作活检，是肉眼下常规取活检，还是阴道镜下异常部位取活检，这直接影响到诊断结果，我国在山西省的宫颈癌筛查研究中发
12、现，阴道镜下活检诊断灵敏度、特异度、准确度分别为81.4%、76.5%和76.7%。研究同时指出对阴道镜下无异常图象的患者，除在子宫颈上常规取活检标本外，刮取颈管细胞（ECC）一起送检尤为重要。,处理规范,ASC-US的处理,HR-HPV检测 HR-HPV（-）：6月后复查细胞学检查； HR-HPV（+）：行阴道镜检查。HR-HPV检测+阴道镜检查 满意阴道镜检查： HR-HPV（+）、病理学（-）：6月后复查细胞学、HR-HPV，必要时进行阴道镜检查。 HR-HPV（+）、病理学（+）：进行相应的处理（见宫颈病变处理原则）。 注：阴道镜检查宜在有HR-HPV检测结果后进行。 不满意阴道镜检查
13、： 同时行颈管诊断性搔刮术（endocervical curetage , ECC）及病理学检查，处理同上。,ASC-H的处理,HR-HPV检测 均进行HR-HPV检测。 阴道镜检查 无论HR-HPV阴性或阳性，均行阴道镜检查。 满意阴道镜检查： HR-HPV（-）、病理学（-）：46月后复查细胞学。 HR-HPV（-）、病理学（+）：进行相应的处理（见宫颈病变处理原则）。 HR-HPV（+）、病理学（-）：46月后复查细胞学、HR-HPV，必要时再进行阴道镜检查。 HR-HPV（+）、病理学（+）：进行相应的处理（见宫颈病变处理原则）。 不满意阴道镜检查： 不满意阴道镜检查：同时行ECC，处
14、理同上。注：ASC-H病理学结果未发现病变者，复习或会诊细胞学、HR-HPV、阴道镜和病理学检查的结果。如仍为ASC-H，在随诊46个月重复宫颈细胞学涂片+阴道镜检查。也可酌情行诊断性高频电刀宫颈环切术（LEEP）。为了避免过度治疗，当缺乏组织学CIN证据时，不应常规行LEEP治疗ASC。,AGC和AIS的处理,均行HR-HPV检测+阴道镜检查+ECC HR-HPV（-）、病理学（-）：46个月后复查细胞学。 HR-HPV（-）、病理学（+）：进行相应的处理（见宫颈病变处理原则）。 HR-HPV（+）、病理学（-）：46月后复查细胞学、HR-HPV，必要时阴道镜检查。 HR-HPV（+）、病理
15、学（+）：进行相应的处理（见宫颈病变处理原则）。 注：不能除外子宫内膜病变、或年龄在40岁以上者，行分段刮宫。,LSIL的处理,满意阴道镜检查 HR-HPV（-）、病理学（-）：46个月后复查细胞学。 HR-HPV（-）、病理学（+）：进行相应的处理（见宫颈病变处理原则）。 HR-HPV（+）、病理学 （-）：46个月后复查细胞学、HR-HPV，必要时进行阴道镜检查。 HR-HPV（+）、病理学（+）：进行相应的处理（见宫颈病变处理原则）。不满意阴道镜检查同时行ECC，处理同上。,HSIL的处理,均行HR-HPV检测+阴道镜检查 满意阴道镜检查 HR-HPV（-）、病理学（-）：4-6个月后复查细胞学。 HR-HPV（-）、病理学（+）：进行相应的处理。 HR-HPV（+）、病理学（-）：4-6个月后复查细胞学、HR-HPV、阴道镜。 HR-HPV（+）、病理学（+）：进行相应的处理。 不满意阴道镜检查同时行ECC，处理同上。 注：细胞学HSIL，病理学阴性未行ECC者，应补做ECC，复习或会诊细胞学、阴道镜和病理学检查结果，必要时重复检查。如仍为HSIL，病理学阴性，随诊4-6个月重复宫颈细胞学涂片、HR-HPV、阴道镜检查；如仍为HSIL，病理学阴性，必要时行诊断性LEEP术。,
