1、抗动脉粥样硬化药物,多烯不饱和脂肪酸类：亚油酸等降低LP(a)的药物 : 烟酸等抗氧化药：普罗布考（probucol）,保护动脉内皮药：硫酸软骨素A,抗动脉粥样硬化药物分类,降血脂药（Lipid-lowering drugs ）,影响胆固醇合成: HMG-CoA还原酶抑制剂，如洛伐他汀（lovastatin）、辛伐他汀(sinvatatin) 影响胆固醇吸收和转化:胆汁酸结合树脂，如考来烯胺(colestyramine)；抑制ACAT，如甲基油酰胺3 影响脂蛋白合成、转运及分解：苯氧酸类:氯贝特(clofibrate),吉非贝齐(gemfibrozil) 烟酸类：烟酸(nicotinic ac
2、id),3-羟-3-甲戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂亦称他汀类（statins）药物，1976年被Endo等从霉菌的培养液中获得，是目前治疗高胆固醇血症的新型药物。其中美伐他汀（mevastatin）和洛伐他汀（lovastatin）是从真菌培养物中分离而来的。普伐他汀（pravastatin）和辛伐他汀（simvastatin）为人工半合成品。氟伐他汀（fluvastatin）和阿伐他汀（atorvastatin）是新近人工合成品。除美伐他汀外此类药物均广泛应用于临床。,HMG-CoA还原酶抑制剂（历史）,口服后，30%被吸收并代谢为有活性的开环羟基酸，24 h作用达高峰。血
3、浆蛋白结合率为95%，主要分布于肝脏，其次为肾、脾、睾丸、肾上腺等。83%经胆汁排泄。t 1/2约3 h。,【体内过程】,乙酰CoA,乙酰乙酰CoA,HMG-CoA,甲羟戊酸,鲨烯,HMG-CoA还原酶,胆固醇,【他汀类主要作用机制】,（他汀类，statin）,HMG-CoA还原酶,Ch合成,肝脏LDL受体表达,Apo B-100合成,LDL IDL清除,VLDL合成,他汀类药物对血脂水平的影响,药物 剂量 血脂及脂蛋白变化（%） (mg/d) TC LDL-C HDL-C TG洛伐他汀 40 -30.0 -37.9 +3.0 -20.1氟伐他汀 40 -21.4 -30.1 +11.2 -7
4、.3普伐他汀 20 -23.7 -31.5 +3.1 -12.0辛伐他汀 10 -27.4 -35.5 +4.2 -18.3阿伐他汀 20 -34.5 -44.3 +12.1 -33.2,【药理作用和机制】1、抑制HMGCoA还原酶的活性,洛伐他汀（lovastatin）,2、非调血脂作用改善血管内皮功能，提高血管内皮对扩血管物质的反应性抑制血管平滑肌细胞（VSMCs ）的增殖和迁移，促进VSMCs凋亡减少动脉壁巨噬细胞及泡沫细胞的形成，使动脉粥样硬化斑块稳定和缩小降低血浆C反应蛋白，减轻动脉粥样硬化过程的炎性反应抑制单核细胞一巨噬细胞的粘附和分泌功能抑制血小板聚集和提高纤溶活性等,1高脂蛋白
5、血症和高脂血症： a、b、型高脂蛋白血症； 型糖尿病和肾病综合征致高脂血症。 2预防心脑血管急性事件： 用于冠心病一级和二级预防，明显降 低发病率和死亡率。 3肾病综合征：调血脂及降低肾小球 膜细胞增殖，延缓肾动脉硬化。4抑制血管成形术后再狭窄。,【临床应用】,一般剂量无严重不良反应。1）少数患者有胃肠道反应、头痛或皮疹。2）约2%的患者有血清转氨酶升高，在治疗后312个月增高显著，停药后可恢复正常，故应长期监测肝功能，如转氨酶值高于正常3倍应停药，即活动性肝炎，肝功能不全者禁用。3）极少数患者可发生肌痛并伴有肌酸磷酸激酶暂时升高，多见于合用免疫抑制剂环孢素或降脂药烟酸、吉非贝齐的患者，其中有
6、些人可发生横纹肌溶解并有肾衰竭，出现这种情况应立即停药。4）因使动物致畸，孕妇和育龄妇女禁用。,【不良反应】,拜斯亭事件：,2001年8月8日，德国拜尔公司宣布停止销售拜斯亭（西立伐他汀钠），原因是美国有31例，其他国家有21例因服用该药导致横纹肌溶解症而死亡。 横纹肌溶解症是指肌细胞受损伤分解，将内容物释放入血浆，而导致肾脏损害（肾衰）的一种疾病，临床表现为肌肉痉挛性疼痛、压痛、关节疼痛和疲劳肌无力等。病人尿色异常（黑色、红色），全身不适、发热、恶心、呕吐等 。,普伐他汀（pravastatin）本身具有开环结构，因此，起效快，长期治疗药效稳定。树脂类药物的吸附反应可降低本药的生物利用度，故
7、联合应用时，应间隔一定时间。 辛伐他汀（simvastatin）为lovastatin的衍生物，本身无活性，口服吸收后转化为-羟基酸才具活性。其降低TC和LDL-C 的作用比lovastatin强。,其他同类药,氟伐他汀（fluvastatin）其吲哚环模拟HMG-CoA还原酶的底物，竞争性抑制该酶的活性，使胆固醇的前体甲羟戊酸生成减少；而其甲羟戊酸内酯链则模拟酶促反应产物甲羟戊酸，干扰后者合成胆固醇。不良反应与pravastatin类似。但与环孢素、地高辛、华法林、抗高血压药、H2受体阻断药及非甾体类抗炎药合用比其他他汀类药安全。 阿伐他汀（atorvastatin）为新合成的最有效的他汀类
8、药。与大多数statins药不同，该药对纯合子家族性高脂蛋白血症仍然有效。不良反应轻，最常见的是胃肠道反应，与剂量无关。,Gemfibrozil口服后能明显降低血浆VLDL和TG浓度；中等强度降低血浆TC和LDL-胆固醇浓度；升高HDL水平。 作用机制尚未完全阐明。目前认为：抑制脂肪酸合成的限速酶，即乙酰辅酶A羧化酶，减少脂肪组织释放脂肪酸，使肝脏合成三酰甘油的原料缺乏，进而导致肝脏合成VLDL减少；增加脂蛋白脂肪酶（lipoprotein lipase, LPL）活性，加速CM粒和VLDL的分解代谢，使TG 水平降低；减弱由胆固醇酯转移蛋白介导的脂质交换，产生颗粒大小正常的VLDL和LDL，
9、并使HDL增高；促进肠道胆固醇的排泄。,吉 非 贝 齐（gemfibrozil）【药理作用与机制】,【临床应用】主要用于IIa、IIb和IV型高脂血症患者。吉非贝齐及新一代贝特类:对高VLDL、高IDL及高TG效佳。,【不良反应】 氯贝特:皮疹、脱发、性功能减退，可致肝脏肿瘤等。 新一代苯氧酸类：不良反应较氯贝特轻，偶见胃肠道反应。,与口服抗凝血药合用，应适当减少抗凝血药的剂量。 有轻度升高血糖的作用，故对糖尿病患者应适当调整胰岛素或口服降糖药的剂量。 与lovastatin合用时约5%的患者可发生肌痛并伴有血浆肌酸磷酸激酶浓度的暂时升高。,【药物相互作用】,Benzafibrate是治疗型和
10、以TG升高为主的高脂血症的首选药，也可用于糖尿病伴有血脂增高者。 Ciprofibrate特别适应于有三酰甘油升高和HDL-胆固醇低下的患者。 Clofibrate用于型高脂血症有特效。 Fenofibrate治疗型的效果比型好。 新一代的贝特类不良反应轻微。最常见的为短暂的胃肠道反应，血清转氨酶轻度升高。Fenofibrate和benzafibrate还可使少数病人尿素氮略有增高，因此长期用药应定期检查肝、肾功能。本类药物可使部分患者出现肌肉型肌酸激酶升高，多不伴有肌痛、肌无力的症状。而clofibrate还可致皮疹、脱发、无力、乳房触痛、阳萎和性欲降低。动物实验证实，大剂量时可引起良性和恶
11、性肝脏肿瘤。,其他同类药,普罗布考(probucol, 丙丁酚),【药理作用】 1抗氧化：抑制脂蛋白的氧化修饰，阻止OX-LDL形成。 2调血脂：TC10%20%, LDL-C5%15%, HDL-C及apoAI同时明显升高。不影响TG、VLDL。 3.抗AS病变: 阻止AS发展,。,【机制】 （1）自身被氧化为丙丁酚自由基,LP(a)生成。（2）改善HDL的特性和功能，HDL的逆转运效率。,【临床应用】 用于各型高 Ch血症对继发于肾病综合征或糖尿病的型脂蛋白血症也有效。有报道普罗布考可预防PTCA后的再狭窄。,【不良反应】 1、胃肠道刺激症状， 2、偶见嗜酸性粒细胞增多，血管神经性水肿 3
12、、可发生心电图异常，故心律失常病人不用。,治疗原则,饮食控制：限制热量摄取低胆固醇、低动物脂肪，相对高的植物油抗动脉粥样硬化药,Vitamine E具有多方面的生理和药理作用，是典型的生物抗氧化剂。【药理作用与机制】 1、抑制磷酯酶A2和脂氧酶的活性，减少氧自由基的生成，进而清除自由基。2、还能防止脂质过氧化，减少其产物丙二醛（MDA）及MDA-LDL的生成。通过其抗氧化作用，阻止Ox-LDL的形成，减少由Ox-LDL引起的AS的发生，保护了膜结构，从而减轻了对动脉内皮的损伤。3、还有抗血小板聚集的作用。大剂量能促进毛细血管和小血管再生。 4、可做为AS的辅助治疗用药，一般无不良反应。大剂量应用时可有胃肠功能的紊乱，皮肤皲裂和肌无力等。剂量过大可能影响生殖功能、导致出血倾向和改变内分泌及代谢等，应予注意。【临床应用】典型的抗氧化作用；作为AS的辅助治疗药物。,维 生 素 E（vitamine E）,谢 谢 欣 赏,
