1、ESBLs应对策略：中国专家共识,目录,目的和意义,ESBLs实验室检测,3,ESBLs流行概况,1,2,ESBLs治疗药物,4,ESBLs的经验治疗,5,不同感染部位的治疗,6,ESBLs感染的管理,7,目的和意义,肠杆菌科细菌是临床感染性疾病中最重要的致病菌，耐药肠杆菌科细菌最重要的耐药机制是产生超广谱-内酰胺酶（extended-spectrum beta-lactamases，ESBLs）。ESBLs是由质粒介导的2be、2ber，2de和2e类-内酰胺酶；除了能水解青霉素类和一二代头孢菌素外，还能水解三代头孢菌素及单环酰胺类氨曲南；能被-内酰胺酶抑制剂所抑制。（国内常见CTX-M）针
2、对产ESBLs肠杆菌科细菌引起感染如何进行早期诊断、合理治疗等已成为临床急需解决的重要问题。因此制定此共识为临床医生提供可以借鉴并具有一定操作性的指导意见，以进一步规范并提高我国在产ESBLs菌株感染诊治和防控的水平。,常见产ESBLs菌株,大肠埃希菌肺炎克雷伯菌产酸克雷伯菌变形杆菌,俞云松. 中华医学杂志，2006,86（9）: 641-644.,目录,目的和意义,ESBLs实验室检测,3,ESBLs流行概况,2,1,ESBLs治疗药物,4,ESBLs的经验治疗,5,不同感染部位的治疗,6,ESBLs感染的管理,7,ESBLs在各国流行情况,日本3.1%,俄罗斯47%,德国1-5%,印度76
3、.8%,Diagn Microbiol Infect Dis 2001; 41: 183189.Jpn J Antibiot. 2011 Apr; 64(2):53-95.Eur J Intern Med. 2012 Mar;23(2):192-5.,我国ESBLs检出率高,2005-2011 CHINET细菌耐药性监测,社区感染产ESBLs细菌的比例,Antimicrob Agents Chemother. 2013 Aug;57(8):4010-8. Antimicrob Agents Chemother. 2006 Jan;50(1):374-8.Antimicrob Agents Ch
4、emother. 2009 Aug;53(8):3280-4.中华结核和呼吸杂志.2012，35（2）:113-119中华医院感染学杂志.2008，18（11）：1627-1631,CTM基因型占ESBLs基因型的比例,美国85.4%,中国70%,Antimicrob Agents Chemother. 2013 Aug;57(8):4010-8.中华检验医学杂志. 2004, 27(9)：590-593J Infect. 2007 Jan;54(1):53-7.中华检验医学杂志 2009;32(10)：1114-1119,近10年中国CTX-M型ESBLs占ESBLs所有基因型的70%以上1
5、6-18。CTX-M-15型ESBLs比例明显上升18,19。携带CTX-M-15型ESBLs的细菌常常仅对碳青霉烯类、头孢哌酮/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦等敏感性保持在80%以上.,目录,目的和意义,ESBLs实验室检测,2,ESBLs流行概况,3,1,ESBLs治疗药物,4,ESBLs的经验治疗,5,不同感染部位的治疗,6,ESBLs感染的管理,7,CLSI推荐ESBSL检测方法,Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testin
6、g: Twentieth Informational Supplement M100-S19. CLSI, Wayne, PA, USA, 2009.,CLSI和EUCAST部分头孢菌素对肠杆菌科细菌折点的变化,注：CTX,头孢噻肟； CRO,头孢曲松；FEP,头孢吡肟；CAZ,头孢他啶；ATM,氨曲南；S,敏感； R,耐药,Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing: Twentieth Informational Sup
7、plement M100-S20. CLSI, Wayne, PA, USA, 2010.EUCAST expert rules in antimicrobial susceptibility testing. Clin Microbiol Infect 2013;19: 141-160.,对ESBLs实验室检测的建议,目前国内大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌中流行的ESBLs基因型主要为CTX-M型，对头孢噻肟和头孢曲松水解能力强，对头孢他啶和头孢吡肟也有水解能力，但按照CLSI折点和解释标准，将有相当部分产ESBLs菌株报告对头孢他啶和头孢吡肟敏感。需要注意的是EUCAST关于头孢他啶和头孢吡肟的
8、折点与CLSI存在明显的差异，而且目前也缺乏足够的临床数据证明新折点能较好的预测临床疗效。CLSI 和EUCAST将头孢菌素的折点降到14g/ml比较狭窄的范围，对药敏方法准确性要求较高，而实验室通常采用自动化仪器报告MIC，可能会产生较大误差，E试验法准确性较高但限于成本难以在实验室常规开展。建议国内实验室可以根据CLSI新折点解释和报告药敏结果，但仍需常规检测和报告ESBLs，以指导临床合理选择抗菌药物。如果实验室未常规报告ESBLs检测结果，临床可根据CLSI初筛结果推测可能的产酶株。,Scand J Infect Dis 2002; 34: 56773.J Antimicrob Che
9、mother. 2013 May 12.,目录,目的和意义,ESBLs实验室检测,2,ESBLs流行概况,4,1,ESBLs治疗药物,3,ESBLs的经验治疗,5,不同感染部位的治疗,6,ESBLs感染的管理,7,产ESBL菌株所致感染的抗菌治疗原则,早期进行病原诊断及药敏试验，确定患者是否存在产ESBL细菌感染；及时进行经验治疗：产ESBL细菌感染的经验治疗需要综合当地ESBL发生率、感染来源（医院或社区获得）、患者基础疾病及ESBL感染危险因素等，推测ESBL发生的可能性大小，从而决定选用抗菌药是否需要覆盖产ESBL细菌；根据感染的严重程度选用抗菌药：对于重症感染如产ESBL细菌所致血流感
10、染宜选用碳青霉烯类，轻中度感染也可根据药物敏感试验结果选用哌拉西林/他唑巴坦、头孢哌酮/舒巴坦、头霉素类等；必要时进行联合用药：多数产ESBL细菌感染可单药治疗，严重感染患者也可联合用药如碳青霉烯类或喹诺酮类联合氨基糖苷类；根据患者的病理生理状况及抗菌药物药动学/药效学(PK/PD)特点，确定抗菌药的最佳给药方案，包括给药剂量、间期和疗程。,ESBLs治疗药物,目录,目的和意义,ESBLs实验室检测,2,ESBLs流行概况,5,1,ESBLs治疗药物,3,ESBLs的经验治疗,4,不同感染部位的治疗,6,ESBLs感染的管理,7,ESBLs经验治疗的步骤,危险因素分析病情危重性判断个体化药物选
11、择,ESBLs感染的危险因素,反复使用抗菌药物留置管道（包括中心静脉或动脉置管、经皮胃或空肠造篓管、导尿管等）既往曾有产ESBLs细菌感染反复住院（包括护理中心）曾入住ICU基础疾病（糖尿病、免疫功能低下等）呼吸机辅助通气 等,抗菌治疗是否需要覆盖ESBLs主要根据对危险因素的分析。如果患者不存在上述危险因素，针对肠杆菌科细菌引起的常见感染往往不需要覆盖ESBLs。否则，经验治疗需酌情考虑选择覆盖ESBLs的抗菌药物。,病情危重性的判断标准,依据国际脓毒症标准进行判断分为：脓毒症、严重脓毒症、脓毒性休克达到严重脓毒症和脓毒性休克的首选碳青霉烯,Int J Antimicrob Agents 2
12、008;31(5): 467-71.,产ESBL细菌体外敏感的抗菌药物包括碳青霉烯类、-内酰胺/-内酰胺酶抑制剂复合制剂、头霉素类等，具体药物选择时应判断病情危重性。,病情严重程度的判断,严重脓毒症由感染引起的下列任一情况：低血压乳酸升高充分液体复苏下尿量少于0.5ml/kg/h超过2小时肌酐超过176.8umol/LALL胆红素大于34.2umol/L血小板降低INR超过1.5,2012年国际严重脓毒症和脓毒症休克诊疗指南,个体化药物选择,产ESBL细菌引起的重症感染首选碳青霉烯类抗生素：社区获得感染推荐厄他培南；医院获得感染推荐亚胺培南、美罗培南或帕尼培南。非重症感染患者可选择-内酰胺/-
13、内酰胺酶抑制剂复合制剂，如头孢哌酮/舒巴坦和哌拉西林/他唑巴坦，二者治疗产ESBL细菌感染均需加大剂量。头霉素类并不作为治疗产ESBL细菌感染的一线药物选择，可用于产ESBL细菌感染的降阶梯治疗。抗菌治疗方案应该每日评估疗效，密切观察临床症状、体征的变化。经验治疗前、治疗中、治疗后均应积极采样送培养，尽可能获取病原学诊断，从而将经验治疗转换为目标治疗。,ESBLs经验治疗的推荐意见,目录,目的和意义,ESBLs实验室检测,2,ESBLs流行概况,6,1,ESBLs治疗药物,3,ESBLs的经验治疗,4,不同感染部位的治疗,5,ESBLs感染的管理,7,不同感染部位的治疗,血流感染尿路感染腹腔感
14、染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他,产ESBLs细菌在院内获得性血流感染中的地位,2010年CHINET显示在14家医院送检血培养细菌中大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌检出率为15%和6.0%，分占阴性菌的第一位和第二位。其中产ESBLs株分别为50.7和38.5 。,2010年中国CHINET血流感染的病原菌分布及耐药性。中国感染与化疗杂志，2012;12:251-258,产ESBLs菌感染的危险因素,严重疾病长期住院有创性手术或操作之前的抗菌药物暴露,Clin Microbiol Infect. 2012 Jul;18(7):646-55.中华内科杂志，2012;51:366-370,医院获得
15、性血流感染有一部分为继发血流感染，下呼吸道、腹腔和中心静脉置管是最常见的原发部位。原发病的控制与血流感染的发生及预后密切相关。,产ESBLs细菌引起的COSBI(社区发作血流感染)发生率,Clin Infect Dis. 2010 Jan 1; 50(1):40-8.Microb Drug Resist. 2011 Jun; 17(2):267-73.,西班牙13家三甲医院2004.102006.16000,000病人,产ESBL大肠埃希菌引起社区感染危险因素,Clin Infect Dis. 2010;50(1):40-8.,高危因素：年龄大于65女性医疗机构相关感染肝硬化阻塞性尿路疾病抗生
16、素尤其是喹诺酮使用入住护理机构,产ESBLs细菌血流感染的治疗,产ESBLs细菌血流感染的治疗的推荐,对于血流感染，若处置不及时，病死率将明显升高。治疗上应明确感染的来源。继发性血流感染要积极处理原发病灶。如血管内导管相关血流感染，应拔除导管，同时给予有效的抗菌药物治疗。如何选择药物需结合当地的流行病学资料，患者之前用药情况、细菌药敏以及患者病情严重程度等综合考虑。产ESBLs细菌血流感染抗菌治疗的疗程取决于患者感染严重程度、并发症、病原菌的耐药性。无植入物及免疫力正常的单纯血流感染，若治疗反应好，则抗感染治疗至末次血培养阳性和症状体征好转后1014天。若出现迁徙性感染，应延长疗程，必要时进行
17、外科手术干预。引起COBSI革兰阴性菌产ESBL比例不高，需根据高危因素决定是否覆盖ESBL；重症患者推荐应用碳青霉烯类抗生素，-内酰胺/酶抑制剂需加大剂量使用。,不同感染部位的治疗,血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他,尿路感染病原菌分离率,我国尿路感染占社区感染的第2位，约占院内感染的20.831.7%,王枢群，张邦燮. 医院感染学. 重庆: 科学技术文献出版社重庆分社. 1990年.中华医院感染学杂志, 1998, 8:121.中华泌尿外科杂志. 2012; 33 (2): 132-137.,泌尿系感染大肠埃希菌和肺炎克雷伯菌产ESBLs的比例,中华泌尿外科杂志.
18、 2012; 33 (2): 132-137.国际检验医学杂志 2012; 3 (16): 1974-1977.中国卫生检验杂志 2010；6: 1319-1321.,产ESBLs细菌尿路感染的治疗,不同感染部位的治疗,血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他,腹腔感染的治疗时机,腹腔感染强调早期治疗，研究表明，抗生素治疗延迟一小时，病死率可能增加7%。一旦患者被诊断或疑为腹腔感染，应尽快开始抗感染治疗。伴感染性休克者, 应立即给予抗感染治疗，无感染性休克的患者, 应在急诊开始抗感染治疗需要对感染病灶进行外科干预者，最好在外科手术开始之前，给予足够的抗感染药物治疗。,产ES
19、BLs细菌腹腔感染的治疗,抗菌药物治疗疗程,对于无基础疾病，无弥漫性腹膜炎，且感染病灶得到有效控制或清除的腹腔感染，抗菌药物的使用疗程通常为47天。对于有复杂因素或有严重基础疾病（如肿瘤等）、免疫缺陷、并发多器官功能衰竭、或感染病灶（如脓肿）没有得到有效控制或清除的患者，可延长疗程，待腹腔感染的症状和体征消失再停止抗菌治疗。产ESBLs菌株所致的腹腔感染通常病情较重，治疗时间需要延长。,抗菌药物的腹腔内使用,静脉使用抗菌药物及清除感染病灶是治疗腹腔感染的关键。许多抗菌药物经静脉给药后在腹腔内能达到有效的抗菌浓度，且腹腔内给药可能增加感染机会，并造成给药部位的局部炎性刺激，因此，一般不推荐腹腔内
20、注射抗菌药物。,不同感染部位的治疗,血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他,610例HAP患者细菌分离情况,HAP中肠杆菌科细菌所占比例升高，肺炎克雷伯菌是第4位的原因。,中华结核和呼吸杂志. 2012,29:739-746,产ESBLs细菌呼吸系统及胸腔纵膈感染的治疗,产ESBLs细菌呼吸系统及胸腔纵膈感染的治疗的推荐,肠杆菌科细菌是下呼吸道标本中分离的主要病原体，下呼吸道的标本，除了我们认为有意义的无菌标本如防污染的支气管毛刷、防污染的支气管灌洗等以外，痰液标本易被口咽部细菌污染，我们判断其临床意义，必须区分污染、定植和感染3种情况。,产ESBLs细菌呼吸系统及胸腔纵
21、膈感染感染的治疗的推荐,不同感染部位的治疗,血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴发热其他,粒缺伴发热的定义,流行病学,10%-50%的实体瘤患者和80%的造血系统恶性肿瘤患者在1个疗程化疗后会发生与中性粒细胞缺乏有关的发热。在国内的医疗条件下，当出现中性粒细胞缺乏时，感染发生率可能达到95.3%- 98.1%。血液肿瘤患者出现粒缺伴感染中，ESBLs阳性大肠埃希菌和克雷伯菌属阳性率分别达到50-60%和40-50%，死亡率高达11.0%。,危险度分层,注：不符合严格低危标准的任何患者均应按照高危患者指南进行治疗,粒缺伴产ESBLs细菌感染的治疗原则,去除产ESBLs细菌产生的诱
22、因，尽快缩短粒缺时间。及时拨除各种侵入性导管（如外周静脉置管PICC，中心静脉置管等）、尽量缩短住院时间、严格广谱抗菌药物的使用等。做好手卫生及多重耐药菌的消毒，减少院内传播。推荐对每位发热和中性粒细胞减少的患者在出现临床表现后立即应用经验性抗菌药物治疗，以防止感染扩散和病情恶化。抗生素的选择应该覆盖产ESBLs细菌。推荐使用的抗菌药物包括碳青霉烯类联合氨基糖苷类抗生素（特别是高危患者），也可以根据药敏试验和病情选择酶抑制剂复合制剂、头霉素类等联合氨基糖苷类抗菌药物或氟喹诺酮类。,粒缺伴产ESBLs细菌感染的治疗推荐方案,不同感染部位的治疗,血流感染尿路感染腹腔感染呼吸系统及胸腔纵膈感染粒缺伴
23、发热其他,盆腔和中枢感染的治疗推荐,目录,目的和意义,ESBLs实验室检测,2,ESBLs流行概况,7,1,ESBLs治疗药物,3,ESBLs的经验治疗,4,不同感染部位的治疗,5,ESBLs感染的管理,6,ESBL之抗生素管理策略,1、持续不断开展抗菌药物合理应用的教育和继续教育，从总体上减少抗生素使用同时，提高抗生素合理使用水平。2、高ESBL发生率的背景下引导头孢菌素、特别是三代头孢菌素临床合理应用3、努力实现产ESBL 细菌感染治疗的多样性4、针对ESBL的爆发流行之治疗性替代 (therapeutic substitution),持续不断开展抗菌药物合理应用的教育和继续教育，从总体上
24、减少抗生素使用同时，提高抗生素合理使用水平,1.1、正确的诊断是正确治疗的前提。1.2、努力实现经验性治疗和目标治疗的统一。1.3、努力做到耐药背景下经验性抗感染治疗的个体化。,高ESBL发生率的背景下引导头孢菌素、特别是三代头孢菌素临床合理应用,2.1、选择性使用三代头孢菌素治疗非ESBL介导的多 重耐药菌感染。2.2、限制三代头孢菌素在围手术期预防用药的使用。,努力实现产ESBL 细菌感染治疗的多样性,收录了48例肠杆菌科血流感染，治疗成功的病例中碳青霉烯占33%，哌拉西林/他唑巴坦占28%，首次证明了体外敏感时可以期待酶抑制剂复合制剂临床成功。,对产CTX-M-14型ESBL大肠埃希菌血
25、流感染进行的研究6发现，其对碳青霉烯敏感性为100%、对哌拉西林/他唑巴坦敏感性为95%,AAC 2006; 50: 498504 .Clin Infect Dis 2006; 43: 14071414.,针对ESBL的爆发流行之治疗性替代,P=0.012,P=0.013,Antimicrob Agents Chemother, 2004,48:392-5.,治疗性替换的药物中，酶抑制剂复合制剂可能更为理想,作为-内酰胺和-内酰胺酶抑制剂复合制剂，药代动力学上的配伍非常合理体外对青霉素酶和氧亚胺头孢菌素酶、头孢菌素酶具有抑制活性对产ESBLs细菌有较高敏感性,替换策略不可能彻底解决耐药问题,不使用抗菌药物并非总能消除耐药。如在未使用链霉素情况下，肠杆菌科细菌约有20%对链霉素耐药人们可能仅报道了阳性结果，而未报告阴性结果。各种研究之间在研究对象、研究区域、研究方法、研究持续时间等方面缺乏标准化指标来评价结果。抗生素替换使一种耐药病原体减少的同时可能带来其它耐药问题。从实际操作的角度出发，多重耐药质粒使替换药物的选择十分困难，替换持续时间无从把握。,J Antimicrob Chemother, 1998,41:247-51.,谢 谢,
