1、成人Stills病诊疗策略,肖卫国,George F. Still（1897年报道） “全身型”幼年型类风湿关节炎（JRA） Still病 都为16岁以前的病例 提示临床特点关节炎 临床酷似败血症或感染引起的变态反应 变应性亚败血症 提示临床特点发热、白细胞升高、皮疹,病名由来及演变,Eric Bywaters (Ann Rheum Dis 30:121,1971)首次报道成人发病病例成人Still病（adult onset Stills disease,AOSD）,疾病特点临床上以高热、关节痛/关节炎、咽痛、 一过性皮疹、淋巴结和肝脾肿大为主要表现。实验室可见白细胞和铁蛋白升高。临床诊断应建
2、立在排除肿瘤、感染和其他自身免疫性疾病的基础上。,57例AOSD病人临床表现,严重合并症,DICHPS肾损害肝损害肺损伤 胸膜炎 间质性肺炎心损伤 心包炎 淀粉样变,临床常用检测疾病活动的指标,ESRWBCCRP血清铁蛋白2000 ng/mLIL-18、IL-6、IL-8、TNF-、IL-1 等水平显著增高,常见热型 弛张热、间歇热 初发或复发时可见回归热稽留热罕见，一般不考虑Still病热型连续几日发热，热退期症状逍遥，无消耗。,发热：,皮疹：,典型 橙色、淡红色斑丘疹，多与发热相伴，全 身、散在（非弥漫性）同一患者不同部位形状可不同一过性，同一部位固定超过24h者少见通常不痒，划痕症（ko
3、ebrers phenomenon）阳性,皮疹：,非典型 固定，瘙痒性，慢性荨麻疹样皮疹 少见，见于伴发皮肤血管炎的Still病不伴发热出现Still病药物过敏多见，可与药疹重叠， 而药疹形态呈多样化Still病一般不出现紫癜,关节症状：,几乎100%，不一定伴发热出现，某一时期 10%一过性大中关节多见：膝、腕，手指关节常见PIP、MCP，可有骶髂关节炎一般为非破坏性天鹅颈样变形Jaccoud关节炎部分有类似RA的骨糜烂、腕关节侵蚀/融合、跖骨侵蚀、颈椎受累（C2-3融合）,咽痛： 特点 与发热同时出现（问诊！） 肉眼可无异常淋巴结肿大： 不一定出现,检查所见,白细胞增加 可超过5万，可出现
4、类白血病反应， 主要为中性粒细胞增加（特异性）不会出现 淋巴细胞性类白反应病毒感染 单核细胞性类白反应结核感染 嗜酸粒细胞性类白反应过敏性疾病 寄生虫感染 淋巴增生性疾病 血管炎 嗜碱粒细胞性类白反应骨髓增殖性疾病,检查所见,血清铁蛋白升高 多明显升高，可达3000ng/ml以上，接近半数可超过正常10倍，超过5倍以上应考虑本病而糖基化铁蛋白比率降低更为特异。 单核细胞巨噬细胞 产生 释放,血清铁蛋白 显著增高Stiil病，淋巴瘤、 嗜血细胞综合症（HPS） 中等度增高肿瘤（铁貯留） 一过性增高梗塞、外伤（细胞破坏）,检查所见,肝功异常 ALT、AST、LDH升高 其中LDH升高频率更高 本病
5、肝损伤80%可逆，恢复期23周NSAIDs肝损伤,表1 中国人AOSD患者与国外患者临床特征的比较,J Rheumatol 2009;36:102631;,表 2. 中国人AOSD患者与国外患者实验室指标的比较,诊断或分类标准,Cush分类标准：必备条件发热39关节痛或关节炎类风湿因子1：80抗核抗体=2且总条件=5,排除性诊断,发热待查（FUO）的5%- AOSDFUO 粒缺免疫功能低下（HIV感染, 肿瘤, 自免病, 器官 移植, 终末期肾病、糖尿病）院内发生老年人亚洲FUO 感染 肿瘤 风湿病AOSD首先要鉴别 结核、淋巴瘤、血管炎,不易鉴别的疾病,Schnizler综合征 间歇性发热，
6、慢性荨麻疹样皮疹伴IgM型M蛋白，关节痛，肝脾淋巴结肿大，可有WBC、ESR升高MLSweet综合征 急性发热性嗜中性皮病 急性高出皮面的痛性红斑、结节，急性多关节炎，发热，中性粒细胞升高，真皮大量中性粒细胞浸润而无血管炎证据血液系统肿瘤,自身炎症反应性疾病 TNF受体相关的周期热综合征（TNF receptor-associated periodic syndrome TRAPS）反复发热，皮疹，关节肌肉疼痛，胸腹部疼痛，结膜炎，眶周水肿等。WBC、ESR、CRP、SF升高淀粉样变,AOSD的治疗原则,NSAIDs（特别注意诱发肝损害甚至肝衰可能）糖皮质激素 剂量根据病情0.52 mg/kg
7、冲击治疗。体温恢复正常及CRP明显降低（不一定正常）后可考虑减量，每周减原基础量的10%为原则。二线免疫抑制剂 激素疗效不佳或减药复发者，预后不良因素多者，应尽早使用二线药物。这些药物包括MTX, CsA, MMF, CTX。生物制剂 TNF-拮抗剂，IL-6, IL-1，CD20单抗对难治性患者可能有效。,治疗方法选择,目标：退热Aspirine， NSAIDs有效一般需用激素，浆膜炎（脏器损害） 激素适应证,轻症：只有发热，脏器损害（-）， 关节炎（+）or（-） NSAIDs中等量激素 or NSAIDs+中等 量以下激素 体温正常后，CRP下降（不一定转阴）， 激素减量；若持续在10m
8、g/dl以上， 需强化治疗,中症：体温正常化困难 脏器损害（+）or（-） 严重关节炎（+）or（-） DIC（+）or（-） 中等大剂量激素 MP冲击 并用MTX 若DIC(+)DIC治疗,重症：脏器损害（+） 激素冲击+大剂量泼尼松 并用DMARDs 血液净化(二重膜过滤 DFPP) CsA CTX 皮肤血管炎（一般不用）,难治性高热：激素冲击+大剂量泼尼松DMARDs(MTX)？血液净化(二重膜过滤 DFPP),难治性AOSD的治疗,1、CTX（对激素反应差及MTX无效的患者可能有效,无定论）。2、抗CD20单抗（对激素及二线免疫抑制剂无效者，个案报告有效）。3、肿瘤坏死因子抗体/受体抗
9、体融合蛋白（对部分激素及二线免疫抑制剂无效者可能有效，尤其对于慢性关节炎型患者可优先考虑）。4、IL-6单抗（对激素冲击加CTX治疗无效的AOSD有效，个案1例报道）。5、IL-1单抗（对激素、 CTX 、etanercept无效患者显效；对AOSD肝损害有效）。,妊娠期患者治疗,选择安全性糖皮质激素禁忌 MTX 胎儿致畸性不可 倍他米松、地塞米松、甲强龙片 对胎儿有影响不主张 DMARDs、NSAIDs （3rd trimester）,药物使用原则,NSAIDs: 常规量，定时口服1周不能退热激素药物性肝损害激素激素：泼尼松2060mg/d,分bidtid,治疗目标：体温降至正常，CRP明显
10、降低（不一定正常）初始剂量退热后，CRP会再次上升，再次发热。（并非诊断错误）剂量不足？初始剂量不足长期持续，不如增加剂量，热退后快速减量（12周内）若CRP降低不明显，早晚有发热增加激素剂量,激素减量原则：不同于其他风湿病（2W减10%），可快速减量，以CRP为目标，明显降低（不一定正常）即开始减量。一旦开始激素治疗，多数情况下不用NSAIDs，激素减量时可考虑使用超过泼尼松60mg/d仍不能退热MP冲击,MTX及其他DMARDs：MTX常用于儿童病例，成人也有效，激素抵抗病例可试用退热困难的困惑病例：CoA、CTX 一般不主张用TNF拮抗剂：效果不明DFPP：用于难以控制的炎症反应,出院后
11、维持治疗：,不需长期使用，最小剂量维持 隔日减量隔日口服停用CRP正常停药，不需维持治疗（不同于SLE,RA等）复发重新治疗（初始剂量较小）偶有发热，皮疹，轻度CRP升高观察 明确的连续发热开始治疗,AOSD转归及预后,AOSD 达到临床和实验室指标缓解的中位 数时间为10个月达到缓解停药中位数时间为32个月1/3自限性（69个月内缓解不再复发），预后良好一部分（约1/4）患者表现为still 病型RA一部分患者转归为自身免疫性肝病，肝、胆损害较突出，临床用药要慎重少部分患者（约1/101/5)预后很差,表 4. AOSD患者预后因素的比较,死亡原因,MAS多脏器功能衰竭（肝衰竭、ARDS、心衰 )DIC感染淀粉样变 TTP 癫痫持续状态韩国一回顾研究报告在71例AOSD中（12.7%）死亡。,AODS可以是一种独立的疾病；也可以是某些疾病，如RA，PBC，血液病等恶性疾病的一种发展状态。就AODS本身而言，预后差别很大。部分患者（10%以上)预后凶险。对糖皮质激素反应不佳者，应早选用二线免疫抑制剂（主要为MTX） 。生物制剂可控制部分难治性AOSD的病情。长期治疗效果不佳者，感染是死亡的主要原因。,小 结,
