1、山东省千佛山医院解建,重症医院获得性肺炎的经验性治疗,医院内获得性肺炎（hospital acquired pneumonia，HAP），是我国医院感染中最为常见的类型，平均发病率为2.33%，约占医院感染的23.3%42.0%。全球住院患者中HAP发病率为0.5%5.0%，约占医院感染的15%。病死率高达2540，约占住院患者感染性死因的60%。老年、ICU和接受机械通气的患者，HAP的发病率分别为普通病房患者的5.39、12.78、43.27倍。,近些年，随着机械通气技术的迅速发展，接受机械通气的患者越来越多，由此所产生的呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pne
2、umonia，VAP)也明显增多。据报道，应用机械通气的患者VAP的发生率在18%60%之间，病死率30%50%，是普通HAP病死率的1.75倍，机械通气可使HAP的发生率增加321倍。,患者入院时不存在，也不处在感染潜伏期，而于入院48h后在医院内发生的肺炎。,入院时有肺炎的存在，但住院治疗好转后又出现肺炎的表现，X线胸片出现新的病灶，痰培养出现新的病原菌。,HAP定义,中国卫生部，2001年,误吸 口咽部定植菌误吸是HAP的最主要发病因素，50%70%的健康人睡眠时可有口咽部分泌物吸入下呼吸道。约有10%的健康人口咽部有G-生存，而危重患者则高达70%75%。G-在口咽部的定植与病情严重程
3、度有关，且随着住院时间的延长其变化更趋显著。,发病机制,口咽部定植菌主要来自胃肠道。当胃液pH4.0时细菌检出率为59%，肠道菌群的逆向移动是口咽部定植菌的主要来源。,胃内容物返流入口腔后通过误吸进入肺内，也是造成HAP的重要原因。,食物残渣进入肺内，堵塞小支气管，造成局限性肺不张,酸性胃液使支气管痉挛以及灭活肺泡型细胞表面活性物质,大量定植菌尤其是耐药菌进入肺内，导致严重的肺内感染,误吸,吸入 HAP也可由吸入带微生物气溶胶(MA)而引起。MA是空气及其中悬浮的微生物粒子所形成的胶体系统。医院内MA的种类甚多，不论细菌、真菌、病毒、立克次氏体、支原体，还是原生动物、花粉等，几乎所有病原体都可
4、形成MA。这是ICU交叉感染的主要原因。,发病机制,另外，HAP还多见于接受呼吸治疗的患者，包括吸入雾化器中被污染的气雾剂。特别是湿化瓶污染问题十分严重，有报道湿化瓶水污染率高达80%。使用12d的湿化瓶水，微生物污染率45%，其中约半数为临床常见的肺部感染病原菌。,机械通气 VAP的发生与下列因素有关,呼吸道与全身防御机制受损,气囊上方含病原菌潴留物进入下呼吸道,反复吸痰,呼吸机雾化装置污染,气管切开,发病机制,气囊充气后，声门下间隙可有较多脓性分泌物聚集，这些分泌物随时可从气囊和气管之间的间隙进入肺部。另外，在为气囊放气时，这些分泌物也非常容易进入肺部，造成VAP。,口咽部分泌物直接侵入肺
5、部,气管与气囊之间的间隙,气管套管,导致胃肠道菌群失调,长期使用广谱抗生素,导致宿主粒细胞吞噬功能下降,已证实98100%的真菌菌血症患者，主要致病因素是大量使用广谱抗生素,Harvey RL, Myers JP, Nosocomial fungemia in a large community teaching hospital. Arch Med. 1987.147:2117-2120. Klein JJ. Watanakunakorn C. Hospital-acquired fungemia: its natural course and clinical significance.
6、Am J Med. 1979.67:51-58.,发病机制,免疫抑制性治疗免疫抑制剂、皮质类激素、恶性肿瘤患者、器官移植、化疗、放疗,免疫抑制性疾病,发病机制,免疫功能低下,体内留置导管,长期住ICU,创伤、烧伤、腹部手术,病原菌 例 % 排列顺序 真菌 55 56.70 1鲍氏不动杆菌 9 9.28 2表皮葡萄球菌 8 8.25 3粪肠球菌 6 6.91 4金黄色葡萄球菌 5 5.15 5产碱假单胞菌 3 3.09 6大肠杆菌 3 3.09 6铜绿假单孢 3 3.09 6嗜麦芽假单孢 3 3.09 6克雷伯杆菌 1 1.03 7腐生葡萄球菌 1 1.03 7,山东省千佛山医院ICU,2000
7、.1-2005.1,阳性率48.02%(97/202),202例中心静脉导管细菌培养结果,咳嗽、痰粘稠，肺部出现罗音，并有下列情况之一,HAP诊断标准,符合下列两条之一者即可诊断,发热,白细胞总数和(或)中性粒细胞比例增高,X线显示肺部有炎性浸润性病变,临床诊断,中国卫生部，2001年,慢性呼吸道疾患患者稳定期继发急性感染，并有病原学改变，或X线胸片显示与入院时比较有明显改变或新病变。,中国卫生部，2001年,病原学诊断,临床诊断基础上，符合下述六条之一者即可诊断,痰细菌定量培养分离病原菌数106CFUml,血培养或并发胸腔积液者的胸液分离到病原菌,经筛选的痰液，连续两次分离到相同病原菌,痰或
8、下呼吸道采样标本中分离到通常非呼吸道定植的细菌或其它特殊病原菌,免疫血清学、组织病理学的病原学诊断证据,经纤维支气管镜或人工气道吸引采集的下呼吸道分泌物病原菌数Lo5cfu/ml；经支气管肺泡灌洗(BAL)分离到病原菌数104CFU/ml；或经防污染标本刷(PSB)、防污染支气管肺泡灌洗(PBAL)采集的下呼吸道分泌物分离到病原菌，而原有慢性阻塞性肺病包括支气管扩张者病原菌数必须103CFU/ml。,中国卫生部，2001年,HAP严重程度分级,一般状态较好，生命体征稳定,器官功能无明显异常,中国卫生部，2001年,轻、中症HAP,重症HAP,胸片双侧或多肺叶受累，或入院48h内病变扩大50%,
9、意识障碍,呼吸频率30次/min,血压 90/60mmHg,少尿尿量 20ml/h，或 80ml/4h，或急性肾功能衰竭需透析治疗,PaO2 60mmHg，PaO2/FiO2 300mmHg，需行机械通气治疗,中国卫生部，2001年,G-仍占主导地位，G+逐渐增加，约2/3为G- 感染,我国院内感染致病菌流行分布,肠杆菌科： 埃希菌属的大肠埃希菌 克雷伯菌属的肺炎克雷伯菌 肠杆菌属的阴沟肠杆菌,非发酵菌群： 假单胞菌属的铜绿假单胞菌 不动杆菌属的鲍曼不动杆菌 嗜麦芽窄食假单胞菌近年有所增加,当前院内感染面临的耐药菌,G+球菌,G杆菌 肠杆菌科：ESBL（肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌等） AmpC（
10、阴沟肠杆菌等）,MRSA(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌)MRCNS(耐甲氧西林凝固酶阴性葡萄球菌) VRE (耐万古霉素肠球菌),7年间最常见的革兰阴性菌（株数）,绿脓杆菌大肠埃希菌克雷伯菌属不动杆菌属肠杆菌属嗜麦芽窄食单胞菌变形杆菌属沙雷菌属其它假单胞菌属枸橼酸杆菌属,时间：1994年2001年医院：14家菌株：1949株,多重耐药菌株增多,重症HAP的细菌学特征,条件致病菌增加,难治性细菌常见耐甲氧西林金葡菌(MRSA)、铜绿假单胞菌、不动杆菌、嗜麦芽窄食假单胞菌、释放超广谱内酰胺酶(ESBLs)的致病菌如大肠埃希菌和肺炎克累伯氏菌等,真菌,混合感染,重症HAP的早期死亡率非常高，因此，对患者
11、是否采取早期(入院后的2448h内)经验性治疗以及抗生素选择得当与否等，往往直接决定患者的预后。,重症HAP的治疗,在获得病原学结果以前，根据患者的感染情况以及本区域的细菌耐药监测数据， 结合治疗经验推断可能的致病菌，然后选用合适的抗生素，以覆盖所有可能的致病菌。,何为经验性治疗,经验性治疗的同时进行细菌培养，根据培养结果及临床情况，调整抗生素的使用，使之更有针对性。,Dr. Luciano GattinoniProfessor of Anesthesiology,Institute of Emergency Surgery,University of Milan, Italy,经验性治疗时要
12、注意的问题,当地药敏和流行病学资料根据药敏资料，并考虑既往的抗生素治疗。,起始抗生素治疗的剂量及疗程选择对感染部位穿透性较好，能够覆盖所有致病菌且具有很好耐受性的抗生素，剂量及疗程一定足够。,患者特点根据感染部位，严重程度，医生对疾病恶化及死亡危险性的评估。,不主张保留广谱抗生素作为最后的武器。,Kollef MH et al. Chest 1999;115:462-474.,ATS和美国感染病协会(DSA)特别提醒要注意有否多药耐药菌(MDR)的感染,90d前的抗生素治疗史,住院时间5d以上,当地MDR分离率高,存在医疗机构获得性肺炎(HCAP)危险：本次感染前90d内在医院住院2d；住养老
13、院或康复医院；本次感染前30d接受过静脉抗生素；化疗或伤口护理；定期到医院接受血液透析。,免疫缺陷或接受免疫抑制剂治疗,可能MDR感染的高危因素,American Thoracic Society,Infectious Diseases Society of America Guidelines for the managenent of adults with hospital-acquired, ventilator-associated,and healthcare-associated pneumonia Am J Respir Cair med,2005,171:388-416,提高
14、治愈率和存活率,防止细菌产生耐药性,减小肺的损伤,减少反复的感染,经验性治疗的意义,较合理的药效经济学？,不同时间给予适当抗生素治疗的病死率,BAL=支气管肺泡灌洗,Adapted from Luna CM et al Chest 1997;111(3):676-685.,未用抗生素治疗 60%(9/15)适当抗生素治疗 38%(6/16) 71%(30/42) 57%(21/37)不充分抗生素治疗 91%(31/34) 70%(16/23) 40%(2/5),医院死亡率(%),P0.001,P5d或有危险因素的早发重症HAP)致病菌除早发HAP的核心菌外，可能的致病菌有绿脓杆菌、不动杆菌属和
15、MRSA。治疗方案包括一种氨基糖苷类或环丙沙星加下列一种抗生素：抗假单胞菌青霉素、 -内酰胺类/-内酰胺酶抑制剂、头孢他啶或头孢哌酮、碳青酶烯类或氨曲南。如疑为MRSA，应加用万古霉素。,美国胸科协会(ATS),Adapted from Campbell GD Jr et al Am J Respir Crit Care Med 1995 ; 153 : 1711-1725.,无危险因素*的迟发重症HAP或伴危险因素的早发重症HAP治疗指南(ATS),加绿脓杆菌 氨基糖苷类或环丙沙星不动杆菌属 加下列一种抗生素 抗假单胞菌青霉素-内酰胺类/ -内酰胺酶抑制剂头孢他啶或头孢哌酮碳青酶烯类氨曲南*
16、考虑是MRSA +/-万古霉素,*不包括免疫抑制患者*仅对肠道G-有效；如考虑G+或流感嗜血杆菌感染不应加用氨基糖苷类。,Adapted from Campbell GD Jr et al AM J Respir Crit Care Med 1995;153:1711-1725.,核心致病菌 核心抗生素,铜绿假单孢菌、ESBL(+) 肺炎克雷伯杆菌、不动杆菌属、MRSA、嗜肺军团菌,ATS. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388-416,有MDR危险因素的经验性治疗,可能病原体,治疗,抗假单孢菌头孢菌素(头孢吡肟,头孢他定),或抗假单孢菌活性碳青霉烯(亚
17、胺培南、美罗培南),+环丙沙星或+左氧氟沙星、或+氨基糖苷或+利奈唑烷或万古霉素或+新喹诺酮或+新大环内酯,或哌拉西林-他唑巴坦,要求经验性治疗所使用的抗生素必须有足够宽广的抗菌谱以保证覆盖所有可能的致病菌。为避免不适当的抗生素治疗，及诱导耐药菌的产生，最安全可靠的方法是早期既应用强有力的广谱抗生素以杀灭致病菌，然后结合病原学结果及临床表现缩窄抗菌谱。,强有力的抗生素,细菌对4种抗生素的平均敏感率(%),抗生素名称 所有细菌 所有G+ 所有G-,碳青酶烯类 90.3% 95.5% 80.9%头孢他啶 68.9% 89.2% 32.7%头孢曲松 68.5% 75.5% 56.1%环丙沙星 82.
18、9% 92.1% 66.6%,-碳青酶烯类,8种常用抗生素抗菌活性比较(美国),细菌对抗生素的平均敏感率(%)抗生素名称 所有细菌 所有革兰氏阴性菌 所有革兰氏阳性菌 E M E/M E M E/M E M E/M头孢吡肟 82.0* 81.1 81.5 93.6 92.5 93.1 62.0 60.9 61.2头孢他啶 62.9 74.9 68.9 89.1 89.3 89.2 17.2 48.3 32.7头孢曲松 66.2 70.9 68.5 74.2 76.8 75.5 52.3 60.0 56.1环丙沙星 81.2 84.6 82.9 92.4 91.8 92.1 61.9 71.4
19、66.6亚胺培南 90.8 89.8 90.3 94.8 96.2 95.5 83.5 77.8 80.9头孢噻肟 - 70.1 - - 73.7 - - 63.6 -庆大霉素 - 80.1 - - 90.7 - - 60.6 -哌拉西林 - 66.0 - - 68.5 - - 61.3 -,E-E试验结果;M=微量肉汤稀释试验结果;E/M=E试验结果和微量肉汤稀释试验结果结合判断的结果* 平均敏感率（NCCLS折点浓度）,Adapted from Thomsberry C, Yee C Am J Med 1996; 100( suppl 6A):26S-38S.,产ESBLs菌株对8种抗生素
20、的敏感性,2004年，中国10家医院(MIC),S,重症HAP的治疗,碳青霉烯类+万古霉素(替考拉宁)或加抗真菌药物(争取覆盖全部致病菌)。,带酶抑制剂的-内酰胺类抗生素(舒普深、特治星等)或马斯平(产AmpC 酶肠杆菌属及部分产ESBLs G-敏感)+氨基糖苷类、喹诺酮类、万古霉素。,Dr.David PatersonVisiting Associate Professor, Department of Medicine,University of Pittsburgh Medical Center Pittsburgh,Pennsylvania,USA,对于产AmpC酶的肠杆菌科细菌，头孢
21、菌素和酶抑制剂复合制剂的治疗失败率也非常高。,有关肠杆菌同时产生 ESBLs的报道也越来越多，因此，头孢吡肟也不是治疗肠杆菌的最佳选择。,对于ESBLs，头孢菌素并不是经验治疗的好选择，其中头孢吡肟的治疗失败率和三代头孢一样高。,ESBLs菌株感染治疗药物,头霉素也可应用，但有30%的菌株无效,环丙沙星、阿米卡星应根据药敏结果进行选择,复合内酰胺类抗生素(头孢哌酮舒巴坦、派拉西林+他唑巴坦等)剂量应适当加大，但有少部分病例无效,碳青酶烯类是最有效的抗生素,产ESBLs细菌感染治疗结果,治疗,% 死亡率,没有应用有效抗菌药物 71,内酰胺类 44,喹诺酮类 36,碳青酶烯类 8,Paterson
22、 DL. IDSA 1998.,对产AmpC 酶细菌的治疗,头孢菌素或酶抑制复合制剂无效,氟喹诺酮类左氧氟沙星等(部分有效),氨基糖苷类阿米卡星等(部分有效),四代头孢菌素头孢吡肟是疗效可靠的药物,碳青霉烯类是最可靠、最有效的药物,抗菌谱广具有均衡的抗菌谱，覆盖大部分G-、G+和厌氧菌,杀菌力强不受各种耐药酶(如ESBLs、AmpC)的影响，杀菌迅速而有效,早期使用敏感率较高，有效降低死亡率,较为理想的药价/药效比,对嗜麦芽窄食单胞菌、粪肠球菌、 MRSA耐药,碳青酶烯类是治疗重症HAP的最佳选择,亚胺培南(泰能) Tienem,碳青酶烯类抗生素的种类,帕尼培南(克倍宁) Carbenim,美
23、罗培南(美平) Meopenem,必安培南(倍能),碳青霉烯类药物的分类,Shah PM 52:538-542,2类碳青霉烯特性,Holzheimer RG. J Chemotherapy 2001; 13: 159; Drusano GL Curr Opinion Inf Dis 1994:7 (Suppl1),广谱抗菌活性(G-、厌氧菌)，泰能对G+的活性更强,能阻挡-内酰胺酶与-内酰胺环结合,对细菌胞壁穿透性更好,对质粒或染色体介导的-内酰胺酶高度稳定(ESBL、AmpC),与青霉素结合蛋白(PBP)结合(泰能主要与PBP-2结合;美罗培南与PBP-2和PBP-3结合)，而与PBP-3结
24、合可能会导致更多内毒素和炎症介质的释放,三种碳青霉烯抗生素体外抗菌活性总结,抗肠科杆菌活性美罗培南帕尼培南亚胺培南,抗铜绿假单胞菌活性亚胺培南=美罗培南帕尼培南,抗葡萄球菌，肠球菌等活性帕尼培南亚胺培南美罗培南,碳青酶烯类抗生素比较,亚胺培南抗菌谱极广，对G+和G-、需氧菌和厌氧菌均有良好抗菌活性。可抑制和杀灭98%以上的主要致病菌，对败血症、尿路感染和妇产科感染的临床疗效在95%以上，可抑制多种-内酰胺酶。,美罗培南 对G+和G-均敏感，尤其对G-有很强的抗菌活性。约90%肠杆菌属和90%以上的铜绿假单胞菌对其高度敏感。可抑制多种-内酰胺酶。,碳青霉烯类 -重症HAP经验性治疗的最佳选择,选
25、择碳青霉烯作为经验性治疗有如下优势,疗效确切对繁殖期和静止期细菌均有强大杀菌作用,低耐药性对绝大多数-内酰胺酶高度稳定,良好的耐受性,广谱抗菌活性对G+/G-菌、需氧菌/厌氧菌均有抗菌活性,万古霉素 去甲万古 替考拉宁 夫西地酸抗菌G+菌作用 强 相似 相似 对MRSA较强 凝固酶(-) 对其他稍差 葡菌稍差耐药 少 少 已出现 单用，易产生入CSF 少 少 少 少T1/2(h) 6 6 47 14毒性(耳肾) 轻微 较重 轻微、红 轻微 人综合症给药途径 .IM. .PO.外用,强有力的抗生素 -糖肽类抗生素,万古霉素治疗HAP的合理性,MRSA对10 抗生素的药敏结果,抗生素 R I MI
26、C90 平均值万古霉素 0 0 2 1.2替考拉宁 0 0 2 1.2磷霉素 / / 256 52.2 利福平 14 4 32 0.2氧氟沙星 69 1 64 9.9 红霉素 91 0 64 39.0庆大霉素 88 8 256 67.4 甲氧苄啶 42 0 128 10.8磺胺甲恶唑 63 0 1024 426.3,山东省千佛山医院葡萄球菌耐药情况,药品 金葡菌 表葡菌 腐葡菌 溶葡菌 人葡菌耐药率(%) 414(株) 105(株) 6(株) 21(株) 7(株),阿米卡星 86 4.7 0 0 14.3青霉素 99.5 93.3 100 90.5 100苯唑西林 95.6 80.9 100
27、90.5 100氨苄/舒巴坦 72.2 29 80 68.4 100头孢唑林 86.4 67.6 33.3 66.7 100庆大霉素 93 56.6 66.7 63.2氨苄西林 92 68 80 75 100氧氟沙星 62.8 51.6 83.3 80.9 100SME 90.5 60.2 26.7 85.7万古 0 0 0 0 0红霉素 92.8 91.9 100 76.2 100可林霉素 87.3 67.6 83.5 42.9 85.7,时间:2003.7-2005.7；MRSA检出率45.43%；ICU占68.4%,氨曲南 30(70) 氨曲南 55(80),哌拉西林-他唑巴坦 56(7
28、8) 哌拉西林-他唑巴坦 62(85),+阿米卡星(+万古霉素) + 环丙沙星(+万古霉素),ATS推荐的迟发型VAP治疗指南,替卡西林 34(57) 替卡西林 59(82),头孢他定 52(76) 头孢他定 59(83),亚胺配南 64(88) 亚胺配南 68(91),ATS consensus statement Am J Resp Crit Care Ned 1995:153:1711 C Figliolini.Licaac Sept 1999:631 abstr,疗法 合理性(%) 疗法 合理性(%),Trouillet J-L et al. Am J Respir Crit Care Med 1998;157:531-539.,重症HAP的联合用药,所有患者均接受机械通气7d或以上，既往曾使用抗生素,氨曲南+阿米卡星+万古霉素,哌拉西林-他唑巴坦+阿米卡星+万古霉素,
