1、霍奇金淋巴瘤诊断与治疗,张运涛淋巴肿瘤科北京大学临床肿瘤学院北京肿瘤医院2008.6,Thomas Hodgkin (1798 - 1866),一个以 科学贡献、高超医术 自我牺牲、热爱人类 而闻名的杰出的人 Jaffa,霍奇金淋巴瘤/霍奇金病(Hodgkin s lymphoma HL /Hodgkins disease HD),病因及发病机制临床病理特点诊断与分期评估预后因素/判断治疗: 规范/指南疗效评价与随访,一、临床病理特点,流行病学特点,地域和人种的差异,发病率 欧洲2.23/10 万，死亡率0.7/10万 美国2005年（SEER资料）新病例7500，死亡1300 中国 0.10
2、.6/10万，新病例4000?发病年龄分部：西方双峰，中国、日本呈单峰,HL 临床特征与自然病程,无痛性淋巴结肿大：最常见于颈部、纵隔 结外器官受侵表现全身症状：发热与盗汗（2050）、体重下降皮肤搔痒、皮疹，饮酒后痛易并发感染、自体免疫疾病现代化放疗可治愈大多数HL,HL 研究历程,1832 Hodgkin 报告不同于炎症病变的淋巴结肿大 伴脾肿大1865 Wilks 命名Hodgkin病 (HD)1925 Gilbert 认识 HD转移特点，开创 HD现代放疗1943 Goodman 报告N2H 治疗HD有效1950 Peters 发表论文证明放疗可治愈HD1967 Kaplan 剂量反应
3、曲线 DeVita MOPP 治愈晚期HD、 Rye分类1971 Ann Arbor分期 1975 Bonadonna ABVD 非交叉耐药方案，1996 显微切割单细胞PCR -明确B细胞起源2000 WHO新分类,HD/HL 病理分类演变,淋巴组织肿瘤WHO分类依据,组织形态 免疫学表型 细胞及分子遗传学改变 原发部位、临床表现、生物学行为 将淋巴组织肿瘤界定为各自独立的疾病实体（entity)！认识仍将继续深入！,淋巴组织肿瘤WHO分类（2001）,B细胞肿瘤（13） 前驱B细胞肿瘤、成熟B细胞肿瘤T细胞肿瘤（14） 前驱T细胞肿瘤、成熟T细胞肿瘤Hodgkin淋巴瘤（5）,淋巴组织肿瘤
4、WHO分类（2001） Hodgkin 淋巴瘤,结节性淋巴细胞为主型Hodgkin淋巴瘤（NLPHL）典型Hodgkin淋巴瘤（CHL） 结节硬化型（MS） 富于淋巴细胞典型HL 混合细胞型（MCHL） 淋巴细胞削减型（LDHL）,HL组织病理学改变,淋巴结正常结构全部或部分破坏肿瘤细胞:散在于多形性炎性细胞浸润的背景中 Reed-Sternberg( R-S )细胞 变异型: Hodgkin细胞、腔隙型、多型性R-S L & H 细胞背景：多种炎性细胞浸润、毛细血管增生和不同程度的纤维化。,霍奇金淋巴瘤特征性细胞 R-S细胞,二、病因、发病机制,Hodgkins disease HD / H
5、odgkins lymphoma HL “谜” 一样神秘的疾病？ 放、化疗成功治疗肿瘤的典范！,细胞起源与肿瘤发生机制,1898、1902 Sternberg、Reed 描述特征性多核畸形细胞“镜影”、“枭眼”细胞肿瘤性H-RS细胞数目极少（1%），表型怪异，表达多种类型细胞标志 正常组织对应细胞 ？ 曾推测可能为淋巴结稀有细胞来源：并指状树突状细胞或其与淋巴细胞融合，B/T?,细胞起源与肿瘤发生机制,1979 建立细胞系L428L540 H-RS相关抗原CD30、CD70，信号通路、新靶点药物 Kuppers 建立原代组织单细胞切割，PCR1996 通过对免疫染色切片显微切割获得的单个H-R
6、S细胞进行免疫球蛋白可变区（VAR）基因重排分析，H-RS细胞的起源最终得以确立 H-RS细胞为克隆性、起源于顿挫的生发中心B（GCB）！,如何寻找与研究R-S细胞？,Wing C ChanUniversity of Nebraska Medical Center,H-RS细胞 B表型丢失,H-RS细胞 染色体数目异常、易位，但缺乏非随机染色体异常B细胞转录因子Oct-2, Bob-1下调，表型丢失 BCR(Ig),Fig. 1. The peculiar phenotype of HRS cells.,H-RS 、L&H细胞B细胞起源相关的遗传与表型特征 Genotypic and Phen
7、otypic Features of H-RS and L&H Cells Relating to Their B-Cell Origin,HL转化机制,EBV 阳性率40LMP-1表达可能是导致核转录因子-B（NF-B）持续活性的初始原因 LMP-2，起模拟B细胞受体的作用。 推测在挽救已获得VAR基因解构性突变的H-RS前体细胞免于凋亡中发挥重要作用,细胞凋亡,凋亡的定义为 caspase介导的细胞死亡多个部分叠搭的caspase激活通路 死亡受体通路、线粒体通路、内质网通路以及grazyme B 介导的caspase 3直接激活。caspase 3激活是外源性受体通路和内源性线粒体相关通
8、路的会聚点。,H-RS细胞 抗凋亡机制,NFB持续活性赋予H-RS细胞凋亡抵抗表型 c-FLIP抑制蛋白 c-FLIP和连锁凋亡蛋白抑制物（XIAP） 导致caspase 3 未能激活，同时抑制了CD95和TNF受体凋亡诱导配体（TRAIL）诱导的凋亡 BAX活化的缺陷 、IAP1,IAP2和 survivin 丝裂原激活蛋白激酶/细胞外受体激酶（MEK/ERK）通路、AP1通路以及PI3K信号传导瀑布等,HL转化机制与抗凋亡表型,L&H细胞通常为EBV阴性细胞遗传学和分子突变研究报道极少BCL-6基因异常的研究较多，在相当多数病例中存在该基因染色体易位,H-RS细胞与环境相互作用细胞因子网络
9、,HL 细胞因子/趋化因子及其可能的生物学和临床影响,IL-1/TNF B症状 IL-5 嗜酸粒细胞增多IL-6 浆细胞反应IL-7、8 炎性细胞浸润IL-9 肿瘤细胞自分泌生长IL-13 自分泌生长、纤维化、调节Th2细胞IL-10 诱导Th2型反应TGF- 免疫抑制、纤维化,H-RS与微环境相互作用,H-RS细胞特异细胞因子谱、调节性T细胞： 保护H-RS细胞免于凋亡 调节性T细胞是HL病变特异性细胞环境的特征细胞毒性T细胞可能受抗炎细胞因子如IL-10或TGF-的抑制。,三、 诊断、分期和预后因素,诊断检查,病史及体检、影像学检查组织病理学检查 _ 确诊依据!免疫组化 有助于鉴别诊断和分
10、类,免疫组化,表达激活淋巴细胞标志: H-RS 细胞及变异型 : CD30、CD15、CD25、转铁蛋白受体： L/H 细胞 CD20、CD45RA阳性。,实验室检查,WBC 可增高，淋巴细胞可减少；ESR、LDH、ALP：可增高细胞免疫功能缺陷,鉴别诊断,1.结核病2.传染性单核细胞增多症3.结节病4.NHL：ALCL,LBCL,LBL5.转移癌6.胸腺瘤7.巨大淋巴结增生,诊断后医患共同关注的问题,疾病分期恶性程度有无不良预后因素 预后判断可选的治疗手段/方法，最适治疗决策？最后的效果，最坏的结局并发症、后遗症治疗费用,疾病评估与分期（evaluation staging）,病史、全面体检
11、全血细胞计数、ESR血液生化： CRP、ALP、ALB、LDH 胸X线、胸腹CT 、 PET！骨髓活检剖腹探查分期不推荐,疾病评估与分期（evaluation staging）,按Ann Arbor分期，记述B症状、巨大肿块、脾及结外病变，危险因素评估，帮助制定治疗决策！,Ann Arbor/Cotswolds分期法 （1971/1989）,期为淋巴结疾病期：单个淋巴结区域或淋巴样组织如脾、胸腺、韦氏环侵犯。期：膈肌同侧二个或二个以上淋巴结区域淋巴结构侵犯，侵犯部位的数目应标明( 如II 3)。 纵隔内所有的淋巴结数目考虑为单个淋巴结区域。期：膈肌两侧淋巴结区域或淋巴结构侵犯 1 脾、脾门、腹
12、腔及肺门淋巴结侵犯； 2 主动脉旁、回肠或肠系膜淋巴结侵犯 X：代表巨块疾病 E：代表结外病变期：有广泛的结外侵犯,有关分期的几个问题,CT、淋巴管造影、镓扫描假阴性率2025%纵隔大肿块伴胸水、心包积液 _ 多为局部侵犯皮疹与皮肤结节,早期HL不良预后因素 _欧洲 EORTC、 GHSG,纵隔大肿块: 胸X线1/3胸廓内径或CT 7.5cm 结外病变 结节性脾累及 ESR 50mm/h或 30mm/h伴B症状 淋巴结受累区 3个 年龄 60岁？ ESMO 2005年推荐 ！ Annals of Oncology 16 (Supplement 1): i54i55, 2005,早期HL不良预后
13、因素 _ 美国,巨大肿块 解剖分期 B症状,晚期HL国际预后评分International Prognostic Score (IPS),男性45岁以上IV期病变ALB 15X109/L淋巴细胞 5 cm 病灶及化疗后残余灶 PET呈阳性，在 3 周内给与放疗36 Gy 。,Stage IB-IIB non-bulky, Stage III-IV,ABVD 6-8 周期。 4周期评效，达CR or PR继续用2周期. 巨块病变可加巩固放疗 consolidative RT.Stanford V 用12 wks (3 cycles). 完成后评效。3周内开始巩固放疗： I-IIB, 30 Gy
14、：原发灶 II-IV, 36 Gy ： 5cm的原发灶或脾内灶性结节或残余灶 PET 阳性.,Stage IB-IIB non-bulky, Stage III-IV,BEACOPP (escalated dose) 每3周用药，4 周期与 8结束时评效。 巩固放疗 30 Gy 5 cm的原发灶 40 Gy PET 阳性残余灶,Lymphocyte-predominant Hodgkin Lymphoma,NCCN 成员单位最常用化疗:ABVD rituximabCHOP rituximabEPOCH rituximabCVP rituximabSingle agent rituximab,P
15、RINCIPLES OF RADIATION THERAPY,RT-ALONE DOSES (uncommon scenario):Involved regions: 30-44 GyUninvolved regions: 30-36 Gy COMBINED MODALITY-RT DOSES:Stage I-IV; bulky disease: 20-36 GyStage I-IV, nonbulky disease: 20-30 Gy,PRINCIPLES OF RADIATION THERAPY,二线治疗原则,根据复发方式及先前治疗药物决定常用方案包括ICE, DHAP, ESHAP,G
16、VD, IGEV，Mini-BEAM, MINE , VIM-D某些研究提示多于瘤负荷极少者移植前可不化疗，但由于瘤负荷低与疗效相关，仍给与化疗；同时化疗可检测二线药物敏感性，并且有助于采集干细胞。氮芥、甲基苄肼,BCNU和melphalan 可能影响患者干细胞采集的质量和数量。,PRINCIPLES OF RADIATION THERAPY,放疗野与技术,HL常用化疗方案,HL重要临床试验回顾,表3：早期HL进行短期化疗后IFRT的前瞻随机研究结果,放疗的比较研究,扩大野放疗可减少局部病灶10年内复发，但对总生存无影响。联合放化疗与单纯放疗10年生存率无统计学差异，但单纯放疗晚期并发症较多。
17、联合放化疗不增加心血管事件的发生率。缩小放射野或减少剂量的作用有待证实。足量足程化疗CR后有可能不必放疗。,单纯化疗的可行性,NCIC-CTG n=399 Straus n=152 5y-EFS 5y-OS 5y-EFS 5y-OS 单纯化疗 87 96 86 97% CT-RT 93 94 81 92% P=0.006 P=0.4 P0.05 P0.05,儿童早期HL治疗研究,减少或避免放疗，减少烷化剂和BLMVAMP（VLB、ADM、MTX、PDN） CR 15GY IF RT PR 25GY IF RT5年OS、 99%、 DFS 95% Donaldson SS et al. JCO
18、2002；20：3081,晚期（进展期）HL,、期，巨块、B症状 ABVD仍为标准治疗,40%治疗失败巨块病灶辅助放疗IFRT, 改善DFSBEACOPP（含辅助放疗）强度增大、疗效提高，5y OS 80%，副作用可耐受,N Engl J Med 348;24,12, 2003,Standard and Increased-Dose BEACOPPChemotherapy Compared with COPP-ABVD for Advanced Hodgkins Disease,newly diagnosed HD, in unfavorable stage IIB or IIIA or st
19、age IIIB or IV 219 hospitals and practices in Germany, Switzerland, Austria, and the Czech RepublicRandomization was stratifiedRT: initial bulky disease (those at least 5 cm in diameter) received 30 Gy of irradiation , residual tumor received 40 GyThe outcome of treatment was assessed three months a
20、fter the completion of the protocol.,N Engl J Med 348;24, 2003; 2403,Radiotherapy in advanced hodgkins lymphoma,Stanford V前瞻性试验,256例经典型HL 每周给药放疗。8年及12年疾病无进展率分别为91%和89%，OS均为95%。24例疾病进展者中16例（67%）用二线治疗获得成功；未见到继发性MDS/白血病及NHL；在34例男性和30例妇女中（不包括治疗前生殖细胞储存者），72例治疗后成功受孕， 65胎活产，另有4例妊娠中。表明Stanford V加放疗治疗有效且毒性低，
21、25%的患者治疗后成功孕育。 Horning SJ, Hoppe RT, Advani R, et al: Blood 104:abstract 308,2004,放、化疗的作用地位争论：,“各期病变化疗均有效，放疗是否必要？ 尚无最后答案！” DeVita VT, N Eng J Med 2003 “放疗作用虽然有限，但很关键。” Noordijk EM， OT 2006 综合治疗可发挥各自优势，增效减毒。,进展期（I-IIB-X/III-IV）治疗,8疗程BEACOPP优于COPP-ABVD交替方案（HD9）5y EFS/OS 87%/76%，69%/54% COPP-ABVD交替方案的疾
22、病进展，二次肿瘤及5年死亡率高于BEACOPPStanford V 1/周X12周，原发5cm IFRT36Gy 8Y-PFS 91%，8Y-OS 95%（中位随访6.9年）Stanford V方案、BEACOPP+IFRT 优于ABVD （ABVD不是金标准 ）?,大剂量化疗+造血干细胞移植,适应症：初治未获CR(约2030%)，早期/敏感复发疗效：较常规解救治疗有所提高， CR率5080，40%80的患者可长期缓解。预后因素：移植时疾病状态（复发时B症状,结外病变, 缓解2.5cm， 需放疗 PET+:区分假性肿瘤和残留的肿瘤有帮助,进展期HL放疗的适应症,HL 治疗新治疗靶点探索,疫苗：
23、 LMP1多肽疫苗诱导LMP1特性的CTL细胞治疗： EBV特异性细胞毒T细胞治疗（EBV-CTL） 14例中CR 5例，持续40个月、 PR 1例异基因细胞输注：单抗： CD30、IL-13单抗、CD20单抗（美罗华） 抗CD25放免治疗,北京肿瘤医院HL 治疗研究,根据临床分期，结合预后分层（巨大病变、年龄、性别、器官功能、）前瞻性： ABVD vs ABVD/COEP,北京肿瘤医院HL资料,N Treatment 5y OS(%)19761996 108 MOPP or ABVD 50.719962004 50 ABVD or ABVD/COEP 71.4中位年龄 30岁 （967岁）I
24、-II 15/50 30%III-IV 35/50 70% 未包括NLPHL，部分行大剂量化疗、造血干细胞移植,五、疗效评价与随访： 发现复发 远期并发症监测,疗效评价,4周期及放化疗结束评价：体查实验室检查治疗前影像学异常对于影像学仍存在的病变，活检/定期复查PET可能有助于识别早期复发高风险患者，但不能单独依赖PET结果,疗效判定标准,疗效标准 ： WHO标准 Cheson修订淋巴瘤疗效标准 评价淋巴结肿块、脾、肝、骨髓 *纳入PET检查CR、PR、SD、PD/复发,HL 治疗远期并发症,继发性肿瘤：实体瘤、ANLL、NHL；心肌病、急性心梗肺纤维化不育生长发育障碍 HL 治疗15年后,死
25、于继发肿瘤、心肺疾病、迟发感染，远高于HD本身。,随 访与远期并发症监测,目的：监测复发、远期并发症（第二肿瘤等）！随访频度： 第12年：24月一次 第35年：36月一次 第6年以后；1年一次 长期做朋友！25年,缓解后随访要点,门诊及血常规，ESR和血生化检查、X线、B超 胸X-ray/CT：头25年每612月，腹盆CT：头23年每612月免疫接种流感疫苗/年（博莱霉素和胸RT）肺炎和脑膜炎疫苗/每6年（脾RT）TSH/每6月（颈RT）,咨询（Counseling）,生育、健康习惯、心里社会、心血管、乳腺自检、皮肤癌风险及结束治疗等问题的讨论Reproduction, health habi
26、ts, psychosocial, cardiovascular, breast self-exam, skin cancer risk, end-of-treatment discussion.,HL是一类独特特点的淋巴瘤NLPHL 5%、CHL 95%HL肿瘤细胞源于B细胞，数目少、丢失B细胞特征CHL80%可治愈1520复发难治复发者比原发耐药者疗效好目前最佳的二线治疗后仍有15%进展,小 结,治疗存在问题和挑战,治疗规范化 ALL 不同医院 5yOS: 10%75%过度治疗、并发症部分（1/3）疗效不理想,展 望 缩小差距！,规范化：提高循证、规范化治疗水平! 专业化、协作！个体化：治疗个体化按预后分层安排合理治疗，使真正高危患者疗效提高，大多数低危患者避免过度治疗！开展临床试验：新靶点、新方案治疗；免疫治疗、免疫功能恢复重视生存质量：,
