1、一个不断进展的关系,菌群和糖尿病,简介,1.菌群：人体肠道内一群独特的微生物群落，包括众多的细菌、古生菌、病毒，总量超过1.5Kg，其基因组合种类是人类基因组的100多倍。最近的研究表明：菌群在健康者与患者体内调节代谢途径中起到了至关重要的作用。2.肥胖和胰岛素抵抗是2型糖尿病的显著病理生理因素，其中炎症途径极其重要的参与了胰岛素抵抗的演变。而改变了的肠道菌群是炎症发生的主要启动因素，继而改变脂肪的代谢引起肝脏脂肪变性，最终造成全身性炎症。3.代谢性感染：局部的肠道菌群可能影响全身脂肪组织的炎症。已证实代谢综合征患者和2型糖尿病患者可发生严重的内毒素血症。,肠道菌群在肥胖中的作用,既往的动物模
2、型研究证明：菌群在肥胖发生发展中可能是一个重要的参与者。Ridaura等人的研究：源自不同肥胖程度的双胞胎体内菌群会影响小鼠的代谢，其中饮食是实验中有决定性作用的因素，实验结果表明饮食最终决定了表型。另一项大型临床研究发现：低细菌量（低基因量（LGC）、肥胖、胰岛素抵抗、脂肪肝的受试者，初级的炎症较之高基因量（HGC）的受试者更普遍。即在肥胖中，潜在的促炎细菌如活泼瘤胃球菌属或拟杆菌属占主导地位，而抗炎细菌如普拉氏梭杆菌则较为少见。以上两项研究均表明：肠道菌群的组成和潜在的基因多样性将有助于明确伴有代谢和炎症并发症的肥胖患者。,肠道菌群在2型糖尿病中的作用,2型糖尿病患者宏观基因组关联分析（M
3、GWAS）研究的主要发现：.产丁酸盐的肠道罗氏菌和柔嫩梭菌浓度在2型糖尿病中降低.加氏乳酸杆菌、变异型链球菌和一些梭菌的浓度在2型糖尿病中升高.变形菌门浓度在2型糖尿病中升高.肠道菌群基因在氧化应激中过度表达，也就是说，肠道菌群基因的过度表达是一种促炎信号.菌群基因参与了维生素的合成，例如，它使2型糖尿病患者体内的维生素B2合成减少.这项研究存在的缺陷有：人群的异质性，关于糖尿病药物治疗的数据不够完整，作用机制也不明确，存在性别不平衡，未研究粘膜相关的肠道菌群菌群,Akkermansia muciniphila 有益于代谢功能的证据研究：作为一种粘蛋白-降解革兰氏阴性菌，它占到肠道菌群总量的3
4、-5%.在大量的基础和临床试验中，它的浓度与肥胖和糖尿病呈负相关.益生元物质例如低聚果糖有利于代谢，并且可以增加A muciniphila的浓度.服用了A muciniphila的老鼠体重会进一步下降，代谢进程和脂肪组织的炎症也得到了有效的控制.二甲双胍可以提高该细菌的浓度.该菌可以改善葡聚糖硫酸盐性结肠炎.争论：有一些动物/临床研究显示了不同的结论；在一些实验研究中发现它反而起到了促进炎症发生的作用,上述两项研究清楚的展示了肠道细菌特异性，更多的功能研究揭示了促炎过程的发生可能起于肠道。反映了2型糖尿病中初级全身性炎症的起点来自肠道。,菌群调控的免疫系统代谢,短链脂肪酸和G蛋白偶联受体短链脂
5、肪酸：可溶性的纤维被肠道菌群消化而成，如醋酸、丁酸和丙酸，提供健康人群5-10%的人体能量。高纤维饮食已证实可提高偏瘦或肥胖的糖尿病患者的胰岛素敏感性。G蛋白偶联受体：可表达于肠道上皮细胞、脂肪细胞、免疫细胞等。多项研究表明：瘦小老鼠体内的肠道菌群产生较多的短链脂肪酸，特别是丁酸和丙酸，通过抑制脂肪组织堆积和增加能量消耗使小鼠变得消瘦。,肠道菌群调控的代谢途径：（1）细菌糖苷水解酶将膳食纤维中的碳水化合物水解成短链脂肪酸例如乙酸，丙酸和丁酸。这些短链脂肪酸可以通过不同的途径影响机体的代谢。（2）短链脂肪酸激活Gpr41从而表达酪酪肽，一种抑制胃肠蠕动的肠道激素，它可以增加肠道转运率，降低食物中
6、的能量吸收。（3）这些由短链脂肪酸激活的Gpr43和Gpr41已被证明可以促进肠道肠促胰岛素（Incretin）如胰高糖素样肽（GLP-1）的生成从而增加了胰岛素的敏感性。（4）被短链脂肪酸激活的Gpr43可以抑制脂肪细胞中的胰岛素信号，从而抑制了脂肪组织中脂质的堆积。（5）丁酸和丙酸可以促进肠道的糖异生；其中丁酸是通过环磷酸腺苷通路实现的，而丙酸则是通过脑肠神经环路达到的，这其中涉及到Gpr41的参与。（6）肠道菌群抑制了饥饿诱导脂肪因子表达，该因子是一种肠道上皮细胞来源的脂蛋白酶循环抑制剂。,天然免疫系统代谢综合征：通过各种遗传因素和环境因素之间的相互作用而产生的，包括了肠道菌群和天然免疫
7、系统之间复杂的相互作用。模式识别受体如toll样受体（TLR）5已被证实在代谢综合征中具有重要地位。TLR5缺陷小鼠表现出多食、严重的高脂血症、高血压、胰岛素抵抗、肥胖和肠道菌群的改变。炎症复合体：包括上游传感器nod样受体蛋白，衔接蛋白Asc和效应器蛋白半胱天冬酶-1。有研究表明炎性复合体可能会影响肠道菌群、代谢综合征和脂肪肝。,肠道菌群与宿主通过相互影响调节粘膜免疫和全身性炎症：（1）短链脂肪酸，特别是丁酸，可以促进外周调节性T细胞（Treg）的形成。丁酸是天然的组蛋白去乙酰酶抑制剂6和9的组成成分。丁酸可以通过这种方式使组蛋白 H3的去乙酰化进而促进了特异性调节性T细胞叉头转录因子Fox
8、P3的表达。（2）Toll样受体5是一种鞭毛蛋白的模式识别受体，鞭毛蛋白是细菌鞭毛上的蛋白单体。来自于TLR5的信号在肠道稳态的维持中起到了重要的作用。（3）相应的，来源于Nod样受体（NLR）家族热蛋白结构域3和结构域6的细胞内传导信号以这种方式发挥着作用。这些信号分子的缺失会导致肠道菌群向有害的方向变化从而促进了胰岛素抵抗和代谢综合征的发生。这些特征性变化可以在肠道菌群失调的野生型动物模型中得到重现。（4）肠道微生态平衡的缺失和失调会造成肠道功能的受损从而导致了肠道细菌移位，例如，可以导致细菌上的脂多糖甚至细菌本身进入到体循环和门脉循环中去。上述的变化可以促进器官例如脂肪组织和肝脏局部炎症
9、的发生。AMP，抗菌肽；ASC，一种含有胱天蛋白寡集域的凋亡相关斑点样蛋白；HDAC，组蛋白脱乙酰酶。,代谢性感染的概念,在肥胖和脂肪肝相关的疾病中，脂肪组织是促炎细胞因子最重要的来源，其促炎细胞因子表达水平更高。最新研究表明代谢性感染可能是存在的，提示肠道菌群可能是初级全身性炎症和胰岛素抵抗发展过程的一个相关因素。细菌DNA在不同组织如血液、肝脏和脂肪组织中的发现，提供了代谢性炎症包括脂肪组织炎症演化的一个新视角。,内毒素代谢性炎症中一种重要的肠源性因素,最新研究表明肠源性内毒素（脂多糖，LPS）可能在2型糖尿病已知的慢性炎症反应中起了至关重要的作用。Cani等人的研究发现：高脂饮食会增加肠
10、道菌群脂多糖的合成从而导致了代谢性内毒素血症。而小鼠皮下注射脂多糖导致胰岛素抵抗和肥胖，这与高脂饮食导致的结果相似。携带C57B1/6的小鼠在高脂饮食下发展为糖尿病，糖尿病的表现型与肠道通透性增加、内毒素血症和特定的肠道菌群有关。临床研究发现代谢综合征和2型糖尿病会发展成内毒素血症。因此，内毒素是肠道菌群影响验证相关的代谢功能的一个相关参与因素。,一些特定细菌的作用,Akkermansia muciniphila一种寄居在粘液层的具有粘蛋白降解功能的革兰阴性菌，约占肠道细菌总数的3-5%。相关小鼠和临床研究发现：它的浓度分别与超重和糖尿病发病成负相关性。它可能在维持粘液层完整性、修复受损粘液层
11、、改善肠道通透性方面起到了关键性作用，并具有减轻炎症、抑制肥胖和2型糖尿病进展的潜能。二甲双胍可以导致A muciniphila浓度的增加进一步表明它可以改善各种代谢功能，包括糖耐量和脂肪组织炎症。而来自中国的宏基因组关联研究中该种细菌的保护性作用无法被证实，在其他一些研究中甚至得出A muciniphila能促进肠道炎症反应的结果。有关A muciniphila不一致的结论仍需进一步的研究和阐明。,柔嫩梭菌群普拉氏梭杆菌是典型的抗炎菌群成员。一些研究证实了普拉氏梭杆菌在代谢综合征和糖尿病患者体内的浓度较低。与纤瘦个体相比，肥胖患者和2型糖尿病患者的菌群多样性以及普拉氏梭杆菌的含量均明显的降低
12、。至今尚未对代谢性炎症的不同疾病模型中普拉氏梭杆菌的功能进行研究，也未对有益功能进行测试。,肠道菌群的治疗方向：饮食，药物和粪便移植,饮食饮食调整已被证实可快速影响肠道菌群。Wu等人研究发现：拟杆菌群与动物蛋白、多种氨基酸和饱和脂肪酸高度相关，普氏菌群在碳水化合物饮食中数量更多。与纤维相关的菌属是拟杆菌门和放线菌门，而厚壁菌门和变形菌门则与之相反。David等人研究发现：短期的饮食干预也可以大幅度地改变肠道菌群。其中动物性饮食比植物性饮食对肠道菌群有更大的影响，其中沃式嗜胆菌属、Alistipes putredinis和拟杆菌群增加明显，它们均有抗胆汁功能，进而导致短链脂肪酸减少。目前对是否可
13、以通过选择饮食来改变2型糖尿病患者微生态失调从而调节和增强对代谢的控制尚不清楚。,药物证据表明某些药物可能影响肠道菌群。其中二甲双胍可减缓秀丽隐杆线虫衰老，其常见的副作用包括胃肠道不适。且二甲双胍的摄入改变了小鼠菌群的组成，如它能升高A muciniphila 的浓度，还增加了分泌粘蛋白的杯状细胞数量。该研究表明二甲双胍之类的药物之所以能发挥它们的功效，至少部分是通过调整肠道菌群来达到的。,粪便移植最新的一项报道显示：将纤瘦供者的粪便通过胃十二指肠移植到有代谢综合征的肥胖受试者，结果受试者胰岛素敏感性得到了改善，粪便移植6周后受试者肠道菌群多样性增加。关于粪便移植方面，仍需更多的信息来设计更大
14、更好的研究。,肠道菌群与怀孕,怀孕时激素、免疫和代谢均发生了显著的变化，大约20%或更多的孕妇会发展成前期糖尿病期或明显的2型糖尿病。已有研究表明肠道菌群的组成在整个怀孕期间都在发生着变化。一项重大研究发现：孕妇在怀孕期间许多代谢参数都发生了显著改变，如血清中瘦素，胆固醇，胰岛素，稳态模型评估指数和糖化血红蛋白的水平增高。其中，妊娠早期粪便中厚壁细菌门的梭菌目较多，妊娠晚期出现更多的是肠杆菌科和链球菌。妊娠晚期粪便中细胞因子水平升高，提示黏膜炎症一定程度上是由于菌群组成成分改变而引起的。妊娠小鼠粪便移植实验清楚的表明怀孕伴随着肠道菌群的变化，这种变化的方向是朝着促炎反应进行的，最终导致粘膜和全身性的炎症，并可能促进妊娠期糖尿病的发生。,结论,肠道菌群被认为是一个“新器官”而影响着全身的许多系统及功能，包括免疫系统，代谢功能和神经系统。最新的研究已明确肠道菌群及内毒素在代谢性疾病如肥胖和2型糖尿病中的角色。研究证明越来越多的肠道菌群特征性标志存在于人类的肥胖和2型糖尿病中。关于肠道菌群与代谢性疾病的关系，目前的研究尚处于起步阶段，已有的研究数据大多来自于啮齿动物模型。未来需要更多的、大量的、设计完善的来自于临床的实验研究来探索它们之间的关系。,谢谢！,
