1、,长托宁,R,长托宁在急诊、ICU的临床应用,湖北拓朋医药 2006年4月,严重创伤大手术,呼衰,昏迷,肝衰,心率失常,心肺复苏,心衰,败血症,肾衰,休克,TOP,医学背景与前提,ICU 收治对象,感染infection,菌血症,病毒血症,真菌血症,寄生虫血症,脓毒血症,sepsis,全身炎症反应,SIRS,创伤,胰腺炎,烧伤,缺血,SIRS由感染引起则称为脓毒血症（sepsis）,TOP,感染与宿主炎症反应的相互关系,医学背景与前提,SIRS的发生率,美国 Rangel-Frans一项前瞻性研究急诊及ICU病房中SIRS68%意大利 sepsis 研究中心50%的ICU病人1年内都符合SIR
2、S诊断Pillet等发现外科ICUSIRS50%,TOP,医学背景与前提,美国衣阿华（Iowa）大学调查ICU和普通病房3708例： 68符合SIRS 随SIRS严重程度增高，病死率增高。,TOP,医学背景与前提,病死率随宿主反应的进展而上,TOP,医学背景与前提,发生率,美国胸科医师学会、危重病医学学会（ACCP/SCCM）报告： 脓毒血症 75 万（例/年）！ 22.5 万/年的死亡与之有关！ 中国约有 300 万（例/年）！,TOP,医学背景与前提,脓毒血症并发MODS、MOF的死亡率 3050% 5090% （涉及内科、外科、围手术期范围等）,TOP,医学背景与前提,死亡率,TOP,直
3、接或间接的远离脏器损伤或障碍,内环境机制紊乱,体液或细胞介质激活和释放,休克,脏器的氧供障碍,肠道粘膜屏障功能障碍,感染,损伤坏死组织,病因（一次打击）,二次打击,三次打击,MODS/MOF,医学背景与前提,脓毒性休克病理生理,脓毒症和脓毒休克的临床表现,早期表现血容量不足外周血管扩张心肌抑制和高代谢状态并进一步导致氧供需失衡毛细血管渗漏,TOP,医学背景与前提,脓毒症脓毒性休克早期临床表现,炎性反应,微循环障碍,器官损害,氧供障碍,系统功能障碍,病因,医学背景与前提,TOP,脓毒症和脓毒休克的治疗,容量复苏应用血管活性药物多巴胺肾上腺素抗胆碱药,TOP,医学背景与前提,常用抗胆碱药,阿托品东
4、莨菪碱山莨菪碱（654-2）长托宁,TOP,医学背景与前提,抗胆碱药的作用,调节自主神经功能改善和疏通微循环改善血液的流变学细胞保护改善心功能和抗心率紊乱,微循环障碍与莨菪类药的临床应用.杨国栋主编.人民卫生出版社,TOP,医学背景与前提,抗胆碱药的作用,调节免疫功能兴奋呼吸中枢中枢神经系统作用解除全身平滑肌痉挛及封闭M和受体的作用类肾上腺皮质激素样作用,微循环障碍与莨菪类药的临床应用.杨国栋主编.人民卫生出版社,TOP,医学背景与前提,抗胆碱药的临床应用,1959年钱潮应用阿托品抢救中毒型细菌性痢疾，病死率从20下降到0.51965年祝寿河应用山莨菪碱抢救各类感染性休克，效果卓越1963年至
5、1971年杨国栋应用东莨菪碱抢救232例感染性休克，病死率从50下降至11.2,微循环障碍与莨菪类药的临床应用.杨国栋主编.人民卫生出版社,TOP,医学背景与前提,抗胆碱药的临床应用,2005年10月岳茂兴等山莨菪碱联合应用地塞米松救治腹部外科手术并发MODS -病死率较对照组明显下降 -治疗组24.44，对照组33.33% 有效遏制危重状态，重要脏器无损伤,中华急诊医学杂志.2005.10.第14卷.第10期.P.800-803,TOP,医学背景与前提,新型选择性抗胆碱药长托宁,TOP,长托宁的作用,抑制炎性反应,改善微循环障碍,细胞、器官保护,提高救治能力、遏制危重状态,降低急危重症病死率
6、,盐酸戊乙奎醚与阿托品主要动力学参数比较*,长托宁,曾凡忠.新药长托宁研究和应用概况论文集.四川，成都科技出版社.2002:4,TOP,药效更持久！,新型选择性抗胆碱药长托宁,TOP,长托宁药理作用特点,抗胆碱作用更强,作用时间更长,药副反应更少,新型选择性抗胆碱药长托宁,细胞保护作用,TOP,长托宁器官保护,长托宁影响大鼠全脑缺血再灌注后肿瘤坏死因子-表达的研究,曹锋生 韩继媛 任红刚,华中科技大学同济医学院附属协和医院急诊科,TOP,临床急诊杂志2006年第7卷第1期,长托宁脑保护,试验方法、目的,本研究参照Pulsinelli 四血管阻断法建立大鼠全脑缺血再灌注损伤模型。应用ELISA方
7、法检测脑组织TNF-的表达。探讨长托宁对全脑缺血再灌注损伤时的脑保护作用机制，并与山莨菪碱进行比较。,长托宁脑保护,TOP,结 果,与S组比较：* P 0.01；与IR组比较：P0.05 , P0.01；与A组比较：P0.05, P0.01,长托宁脑保护,全脑缺血再灌注时TNF-的表达(浓度值，ng/ml)（xs）,TOP,结 论,长托宁对大鼠全脑缺血再灌注损伤时脑组织TNF-的表达具有明显的抑制作用，较山莨菪碱效果持续时间长，作用明显，从而对抗全脑缺血再灌注损伤意义：为临床上心跳呼吸骤停后或其他原因导致的脑缺血缺氧后脑复苏提供了一个可能的有效的选择。,长托宁脑保护,TOP,长托宁对大鼠急性全
8、脑缺血再灌注后NF-B的影响,曹锋生 韩继媛 田兆兴,华中科技大学同济医学院附属协和医院急诊科,北京大学第三医院急诊科,TOP,岭南急诊医学杂志2006年2月第11卷第1期,长托宁脑保护,试验方法、目的,本研究参照Pulsinelli 四血管阻断法建立大鼠全脑缺血再灌注损伤模型。应用ELISA方法检测脑组织TNF-的表达。探讨长托宁对全脑缺血再灌注损伤时的脑保护作用机制，并与山莨菪碱进行比较。,长托宁脑保护,TOP,结 果,全脑缺血再灌注时NF-B的活化表达(光密度值，A值)（xs）,长托宁脑保护,与S组比较：# P 0.01；与IR组比较：*P0.05 ,*P0.01；与A组比较：P0.05
9、,TOP,结 论（一）,长托宁和山莨菪碱可以通过抑制脑组织NF-B的活化，在GCIR时起到脑保护作用 。为临床上心跳呼吸骤停后或其他原因导致的脑缺血缺氧后脑复苏提供了一种可能的有效的选择。,长托宁脑保护,TOP,结 论（二）,由于山莨菪碱是短效制剂，且不易通过血脑屏障，以及非选择性抗胆碱能作用，在临床上需大量持续静滴才能起到较好的脑保护作用，同时有较多的副作用如：心率增快等，使其在临床心肺脑复苏时的应用受到一定影响 。,长托宁脑保护,TOP,盐酸戊乙奎醚对腹腔感染败血症小鼠肝脏病理组织学改变及生存率的影响,武汉大学中南医院麻醉科,詹佳 王焱林 贾宝辉 雷利荣 王成夭,TOP,长托宁肝保护,试验
10、方法、目的,*方法 采用盲肠结扎并穿孔（cecal ligation and puncture,CLP）复制败血症模型。*55只小鼠随机分为对照组、CLP组和PHC 组。*模型制备成功后6h取肝脏进行光镜和电镜检查，观察48h内小鼠的生存情况。,长托宁肝保护,TOP,各组动物术后不同时间生存率比较,TOP,长托宁肝保护,光镜下CLP组肝脏（HE200 ）,光镜下PHC组肝脏（HE200）,电镜下CLP组肝脏（ 15000）,电镜下PHC组肝脏（15000）,长托宁肝保护,TOP,结论（一）,*长托宁具有与东莨菪碱等抗胆碱药类似的细胞保护作用。能提高细胞对缺血缺氧的耐受性，保持细胞膜及溶酶体和线
11、粒体等细胞器的完整性，减少溶酶体的释放和细胞因子的产生。,长托宁肝保护,TOP,结论（二）,病理形态学检查也显示，0.45 mg/kg PHC腹腔注射，小鼠肝 脏炎性反应及肝细胞凋亡现象减轻，肝细胞核较规则，细胞器的变化也相对减轻。 提示PHC有抗感染性休克作用，其机制可能与抑制细胞凋亡，保持细胞膜及细胞器的完整性有关。,TOP,长托宁肝保护,盐酸戊乙奎醚对腹腔感染脓毒症小鼠肺损伤的保护作用,武汉大学中南医院麻醉科,王焱林 雷利荣 贾宝辉 詹佳 王成夭 宋学敏,TOP,长托宁肺保护,目的方法,目的： 探讨盐酸戊乙奎醚在腹腔感染脓毒症后，肺组织超氧化物歧化酶（SOD）活性、丙二醛（MDA）含量和
12、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）mRNA的表达变化及其机制。方法：活检、电镜观察,TOP,长托宁肺保护,结果、结论,结果 ：与CLP组比较，处理组肺组织SOD活性明显升高(P 0.05)，MDA含量显著降低(P 0.05)，iNOS mRNA表达明显减弱(P0.05)。 光镜见处理组小鼠肺淤血减轻，炎细胞浸润明显轻于CLP组。电镜观察见处理组线粒体膜仞保持完好，未见破裂或空泡化，板层小体排空现象明显减轻。结论：给予0.45 mg/kg盐酸戊乙奎对腹腔感染脓毒症小鼠肺组织有明显的保护作用,长托宁肺保护,TOP,光镜下CLP组肺组织病理: 肺泡腔内大量弥漫性中性粒细胞浸润,部分有脓肿形成,可见不同程
13、度的肺不张,坏死,代偿性肺气肿（HE，400）Figure 1 Lung of CLP group a number of neutrophils infiltrate, lung abscess, pulmonary atelectasis and necrosis (HE, original magnification400),光镜下处理组肺组织病理:肺泡腔内未见明显的中性粒细胞浸润（HE，400）Figure 2 Lung of PHC group only a few neutrophils infiltrate (HE, original magnification400),长托宁肺
14、保护,TOP,电镜下CLP组肺组织病理: 板层小体排空现象明显,形成大空泡,多数线粒体膜断裂、解体、嵴粒溶解以及线粒体空泡化(铀铅染色，10000)Figure 3 Lung of CLP group mitochondria vacuolization and ridge dissolution in some alveolar epithelial cells and vascular endothelial cells and a number of emptied lamellar bodies (original magnification10000),电镜下处理组肺组织病理: 板层
15、小体排空减轻,未见线粒体膜的断裂、解体、嵴粒溶解以及线粒体空泡化 (10000)Figure 4 Lung of CLP group mitochondria vacuolization and ridge dissolution in only a few alveolar epithelial cells and vascular endothelial cells and a few emptied lamellar bodies (original magnification10000,长托宁肺保护,TOP,CLP组肺组织iNOS强阳性表达（400）Figure 5 Lung of C
16、LP group strong expression of iNOS in lung tissue（original magnification400）,处理组肺组织iNOS中等阳性表达（400）Figure 6 Lung of PHC group moderate expression of iNOS in lung tissue（original magnification400）,长托宁肺保护,TOP,盐酸戊乙奎醚对氧化乐果中毒大鼠循环系统的影响,导 师：董均树 研究生：夏 红,The effects of penehyclidime hydrochloride on the circu
17、lation of rats with omethoate poisoning,吉林大学第一医院急救医学科,长托宁心脏保护,TOP,中毒模型,A实验：给予大鼠麻醉、气管插管、左颈总动脉分离，通过BL-410实验系统监测麻醉大鼠给药前、给药后15分钟、30分钟、1小时、2小时的血压、心率、心电图，并于给药后2小时腹主动脉取血以检测CK、LDH、CHE等酶学指标。 盐水对照组：0.9%盐水1ml/kg腹腔注射， 2ml/kg肌肉注射； 中毒对照组：40%氧化乐果100mg/kg腹腔注射， 0.9%盐水2ml/kg肌肉注射； 中毒阿托品组： 40%氧化乐果100mg/kg腹腔注射， 立即给予硫酸阿托
18、品1.5 mg/kg、氯磷定10 mg/kg肌肉注射； 中毒长托宁组： 40%氧化乐果100mg/kg腹腔注射，立即给予盐酸戊乙奎醚1.5 mg/kg、氯磷定10 mg/kg肌肉注射。,长托宁心脏保护,TOP,B实验通过观察清醒大鼠给药后有机磷中毒症状的出现时间、消失时间以及给药后24小时、72小时及7天的心肌病理变化。,盐水对照组：0.9%盐水1ml/kg腹腔注射， 2ml/kg肌肉 注射；中毒对照组：40%氧化乐果100mg/kg腹腔注射， 0.9%盐水2ml/kg肌肉注射；中毒阿托品组： 40%氧化乐果100mg/kg腹腔注射， 硫酸阿托品1.5 mg/kg、氯磷定10 mg/kg肌肉注
19、射；中毒长托宁组： 40%氧化乐果100mg/kg腹腔注射， 盐酸戊乙奎醚1 mg/kg、氯磷定10 mg/kg肌肉注射。,长托宁心脏保护,TOP,三、观察指标及检测方法,、血液动力学指标、血清酶学指标、心肌标本处理（光镜、电镜观察）,长托宁心脏保护,TOP,各组大鼠不同时间点心率的变化（次/分）,盐水对照组（NO）中毒对照组（PO）中毒阿托品组（PA）中毒长托宁组（PP）,长托宁心脏保护,TOP,各组大鼠不同时间点血压的变化（mmHg）,盐水对照组（NO）中毒对照组（PO）中毒阿托品组（PA）中毒长托宁组（PP）,长托宁心脏保护,TOP,各实验组血清酶学变化（U/L）,CKCHE,长托宁心脏
20、保护,TOP,正常对照组,中毒对照组,阿托品对照组(24h),长托宁对照组(24h),光镜观察,正常心肌闰盘结构,中毒心肌闰盘结构,心肌闰盘解离,阿托品对照组,闰盘较多解离,长托宁对照组,闰盘轻度解离,电镜闰盘,盐酸戊乙奎醚（长托宁）在急诊、ICU的临床应用,TOP,长托宁急危重症,盐酸戊乙奎醚（长托宁）治疗脓毒性休克的临床研究,李昂 段美丽 翁以炳 胡滨,北京友谊医院危重病医学科,TOP,长托宁急危重症,病例选择与分组,符合脓毒性休克诊断标准40例患者 随机分为四组 A组：常规抗休克治疗，加用654-2，3050mg，30分钟重复给药；余三组在常规治疗基础上，静脉注射长托宁 B组：长托宁2m
21、g ,Q1h，连续5次C组：长托宁2mg ,Q6h，连续4次 D组：长托宁6mg ,Q6h，连续3次,TOP,长托宁急危重症,观察指标,时点：1h、6h、12h体征：心率、平均动脉压、瞳孔、末梢转暖时间、神志、肠鸣音生化指标：脉氧饱和度、血乳酸含量变化,TOP,长托宁急危重症,各组患者用药1小时心率、MAP、瞳孔、肠鸣音的变化（SD）,注： *与A组比较，P0.05,TOP,长托宁急危重症,各组患者用药6小时心率、MAP、瞳孔、肠鸣音的变化（SD）,注： *与A组比较，P0.05,TOP,长托宁急危重症,各组患者用药12小时心率、MAP、瞳孔、肠鸣音的变化（SD）,注： *与A组比较，P0.0
22、5,TOP,长托宁急危重症,各组患者脉氧饱和度、血乳酸含量及末梢转暖情况的变化（SD）,注：*与A组比较，P0.05,TOP,长托宁急危重症,不同时段各组心率的比较,次/分,*,*,*与A组比较，P0.05,TOP,长托宁急危重症,各组血乳酸含量比较,*,*与A组比较，P0.05,(mmol/l),TOP,长托宁急危重症,结论,长托宁治疗组可以明显改善休克患者末梢微循环，使脉氧饱和度增加，血乳酸水平下降（P0.05），而且患者末梢转暖持续时间较长，尤以B组疗效显著。 长托宁治疗后心率在原有基础上并无明显增加，从而降低心肌氧耗。在充分扩容基础上，长托宁可解除小血管痉挛，扩张血管，降低外周阻力及改
23、善微循环。具有细胞保护作用，能够提高细胞对缺血缺氧的耐受性，稳定溶酶体和线粒体等亚细胞结构，减少溶酶体酶的释放，抑制花生四烯酸代谢物的产生和细胞因子的形成，减轻全身炎症反应。,TOP,长托宁急危重症,盐酸戊乙奎醚治疗休克的临床与血流动力学研究,聂时南 唐文杰 孙海晨南京军区南京总医院 急诊科,TOP,长托宁急危重症,病例选择,60例休克患者创伤性休克33例感染性休克17例失血性休克7例烧伤性休克3例随机分为：长托宁组30例654-2组30例,TOP,长托宁急危重症,给药方法,654-2组：首剂量1020mg，每1530min重复给予相同剂量，直至“莨菪化”后减量维持长托宁：首剂量46mg，im
24、，每8小时重复给药2mg，直至“莨菪化”后减量维持,TOP,长托宁急危重症,监测指标,血流动力学指标平均动脉压（MAP）心率（HR）心排指数（CI）肺毛细血管楔嵌压（PCWP） 血气分析动脉血氧含量（CaO2）静脉血乳酸（VBL） 细胞因子TNFIL-1IL-6,TOP,长托宁急危重症,监测指标,每个指标监测4个时间点入院时1h12h24h,TOP,长托宁急危重症,临床疗效,长托宁组：抢救成功28例，死亡2例，治愈率93.3%，病死率6.7%654-2 组：抢救成功27例，死亡3例，治愈率90.0%，病死率10.0% 两组无显著性差异（p0.05）,TOP,长托宁急危重症,血流动力学变化,两组
25、血流动力学指标经过治疗后均明显好转，两组间无显著性差异（p0.05）过快的心率增加心肌氧耗，将不利于休克治疗,TOP,长托宁急危重症,两组血流动力学比较表,TOP,长托宁急危重症,两组心率的比较,P0.05）,对照组氧代谢指标CjvO2、SjvO2、ABL、JVBL2、DLA-V进行性增高，CERO2进行性降低，尤其在48h、72h两个时段更明显，与30min时段比较有显著或非常显著的差异(P0.05），ABL、JVBL2在48h、72h两个时段明显降低，与30min时段比较有显著或非常显著的差异(P0.05或P0.01)与对照组相比，在48h、72h两个时段，试验组氧代谢指标CjvO2、Sj
26、vO2、ABL、JVBL2、DLA-V显著降低，CERO2显著增高，在统计学上有显著或非常显著的差异(P0.05或P0.01),TOP,长托宁急危重症,两组脑氧供需平衡的变化(S),项目 组别 30min 12h 24h 48h 72hCaO2 C 159.424.8 158.424.6 161.423.3 158.424.8 156.425.7(mlL -1 ) T 157.425.8 157.425.8 157.425.8 157.425.8 157.425.8CjvO2 C 99.725.3 101.318.1 99.227.2 120.316.4* 123.926.4*(mlL -1
27、) T 100.319.4 102.221.2 101.318.1 95.423.2 102.720.7CERO2 C 36.25.6 35.25.8 28.24.1* 22.23.9* 20.24.7*(% ) T 34.25.6 35.64.7 31.64.5 31.65.3 34.85.1SjvO2 C 64.15.8 65.46.8 66.27.9 77.28.9* 80.211.1*(% ) T 65.67.8 67.87.3 65.77.5 66.25.8 68.24.6ABL C 2.060.58 2.250.47 2.010.45 3.250.67* 3.630.69*(mmo
28、lL -1) T 2.210.53 2.010.34 1.980.23 1.590.54* 1.440.56* JVBL C 2.240.48 2.360.65 2.270.47 3.540.54* 3.880.58*(mmolL -1) T 2.290.33 2.180.56 2.070.24 1.730.37* 1.540.41* DLA-V C 0.180.10 0.150.09 0.23.009* 0.25.013* 0.23.015*(mmolL -1) T 0.090.06 0.110.03 0.08.005 0.19.007 0.13.005MAP C 16.23.3 16.64
29、.1 15.84.6 15.23.8 16.43.7(mmHg ) T 15.63.9 15.93.8 16.64.3 17.04.5 16.73.8Hb C 11.41.3 11.21.2 12.01.1 11.91.3 12.11.3(gL -1 ) T 11.31.0 11.31.3 1161.6 12.21.5 11.61.6组内比较：*P0.05*P0.01 与C组组间比较：P0.05 P0.01,TOP,长托宁急危重症,两组脑氧摄取率（CERO2）比较,*,*与30min比较，P0.05或P0.01,*,长托宁急危重症,TOP,两组经脉血乳酸盐（JVBL）比较,*,*,*与30mi
30、n比较，P0.05,长托宁急危重症,TOP,讨论,MODS状态下，SIRS导致组织器官微循环障碍，组织细胞摄氧能力下降，氧供需平衡失调。MODS状态下脑氧供需平衡失调是以组织性缺氧为主。,TOP,长托宁急危重症,结果,长托宁可明显提高脑氧摄取率，改善脑组织缺氧状态。从而纠正脑氧供需失衡。,TOP,长托宁急危重症,长托宁急危重症,长托宁在浅低温心不停跳体外循环 期间改善微循环功能的探讨,张炳东 秦科 黄海清 陈燕桦 周文富 广西医科大学第一附属医院心血管病研究所,TOP,纳洛酮加长托宁治疗急性水肿型胰腺炎疗程观察,罗爵云 谭同花 李鸿雁 湖南省郴州市第三人民医院,TOP,长托宁急危重症,用法用量
31、,治疗组：纳洛酮长托宁1mg，Bid，im 症状缓解后1mg，Qd，im对照组：氟脲嘧啶阿托品西米替丁,TOP,长托宁急危重症,两组疗效比较,TOP,长托宁急危重症,两组疗效比较,*,*两组比较，P0.01,长托宁急危重症,TOP,结果,治疗组总有效率96.9%，对照组总有效率76.7%,差异显著(P0.01)治疗组显效率均明显高于对照组,有极显著差异(P0.01)说明治疗组优于一般常规治疗方法,TOP,长托宁急危重症,讨论,长托宁能抑制胰腺分泌和松弛奥狄括约肌,迅速缓解疼痛。纳洛酮作用于吗啡受体,特意性增加胰腺血流量并改善血流动力学,同时在早期阻断胰酶的激活和自身消化。二种合用可迅速缓解腹痛、降低血淀粉酶、缩短疗程。,TOP,长托宁急危重症,新型选择性抗胆碱药长托宁,TOP,长托宁的作用,抑制炎性反应,改善微循环障碍,细胞、器官保护,提高救治能力、遏制危重状态,降低急危重症病死率,高效,低毒,作用时间长,用法用量,给药途径：肌注用量： （1）各种原因 致感染（脓毒症）休克、MODS、MOF：长托宁 2mg肌注，每小时一次，连续次。（）重症胰腺炎：长托宁 2mg肌注，每小时一次，连续次，病情平稳后mg肌注每日次，连续天。禁忌症：青光眼、前列腺肥大、肠麻痹。,TOP,谢 谢Thanks you for Your attention,
