1、疟 疾 malaria,协和医院感染科 郭春霞 讲师,2,主要内容,概述病原学流行病学发病机制临床表现,诊断鉴别诊断治疗预防,3,概 述,人类疟原虫(plasmodium)感染引起的寄生虫病由雌性按蚊(anopheline mosquito)叮咬传播，为虫媒传染病疟疾历来都是全球流行最广泛和最严重的寄生虫病，迄今每年仍有大约300万人死于该病其中对儿童危害最大 每30秒钟世界上就有一个儿童因患疟疾而丧生。,4,概 述,疟原虫 经血 肝细胞发育繁殖 红细胞内寄生增殖 红细胞周期性大批破坏 发病临床以间歇性寒战、高热、继之大汗后缓解为特征，故又名打摆子可反复发作，并出现贫血和脾肿大恶性疟疾发热不规
2、则，可引起脑型疟等凶险发作。,5,人类对疟原虫的认识过程,远在殷商时代，我国就把“疟”字作为疾病记录在甲骨文和青铜器上，但古人认为疟疾与污浊气体有关，称为“瘴气”；而英文中的疟疾一词(malaria)也是由意大利语“坏的”和“空气”两字组成。,6,人类对疟原虫的认识过程,1880年，法国军医拉弗兰 (Laveran)在血液中查到疟原虫并证实：疟疾是由疟原虫寄生于红细胞内所引起的，于1907年获得诺贝尔生理与医学奖,Dr. Alphonse Laveran(1845-1922),7,人类对疟原虫的认识过程,1897年，英国军医罗斯（R0ss）证实按蚊是疟疾的传播媒介，阐明了疟原虫在按蚊体内的生活
3、周期及通过叮咬进行传播，于1902年获得诺贝尔生理与医学奖。奥地利精神科医生尧雷格以疟原虫接种来治疗第三期梅毒引起的麻痹性痴呆症，也意外地获得了1927年的诺贝尔生理或医学奖；,JuliusWagner-Jauregg（1857-1940）,8,病原学,感染人类的疟原虫共有4种 ： 间日疟原虫（Plasmodium vivax） 卵形疟原虫 (P. ovale) 三日疟原虫 (P. malariae) 恶性疟原虫 (P. falciparum),9,疟原虫的生活史,两个宿主：按蚊（终宿主）、人（中间宿主） 两个阶段： 蚊体内：有性繁殖 人体内：无性繁殖,10,疟原虫的生活史,（一）疟原虫在人体
4、内的发育增殖 1红细胞外期（exoeryghrocytic stage） 2红细胞内期（eryghrocytic stage）（二）疟原虫在蚊体内的发育 四种疟原虫的生活史基本相同,11,无性繁殖期（人体内）,1.肝细胞内（红细胞外期）蚊虫叮人吸血 感染性子孢子 随蚊虫唾液腺分泌物 人血循环约 30分钟 进入肝脏 裂殖体 裂殖子 肝细胞破裂释放裂殖子,一部分被巨噬细胞吞噬一部分侵入红细胞，进行裂体增 殖，引起临床发作,12,无性繁殖期（人体内）,具有两种不同遗传型的子孢子：速发型子孢子、迟发型子孢子(休眠子)迟发型子孢子约经611月休眠状态，才开始并完成裂体增殖，成为间日疟和卵形疟复发的根源三
5、日疟及恶性疟无迟发型子孢子，无复发,1.肝细胞内（红细胞外期）,疟原虫子孢子多型性假说,13,无性繁殖期（人体内）,裂殖子侵入红细胞环状体 大滋养休 裂殖体 裂殖子 红细胞破裂释出裂殖子 继续侵犯其他未被感染红细胞，重复无性增殖； 经过几代增殖后，部分裂殖子在红细胞内发育为雌雄配子体，为有性生殖的开始。,2.红细胞内期,14,间日疟原虫 Plasmodium vivax,15,卵形疟原虫Plasmodium ovale,环状体 Ring stage,大滋养体 Trophozoite,裂殖体Schizont,配子体Gametocyte,16,三日疟原虫Plasmodium malariae,17
6、,恶性疟原虫Plasmodium falciparum,环状体 Ring stage,裂殖体Schizont,配子体Gametocyte,18,无性繁殖期（人体内）,红细胞内发育周期间日疟48h卵形疟48h三日疟72h恶性疟3648h，且发育先后不一，故临床发作也不规则,19,有性繁殖期（蚊体内）,雌蚊吸人血入胃 雌、雄性配子体结合 偶合子 动合子 钻至胃壁外层 囊合子 孢子囊（内含感染性子孢子） 穿过体腔集中于唾液腺，经蚊叮咬入人体。,20,生活史小结,雌按蚊肝细胞（子孢子、裂殖体、裂殖子）红细胞（小滋养体大滋养体裂殖体裂殖子、配子体）雌按蚊,21,疟原虫的生活史应明确以下几点:(1)当疟原
7、虫在人体肝细胞和红细胞内增殖时,临床 上无明显表现.(2)迟发型子孢子在肝细胞内的发育是复发的根源.(3)间日疟和卵形疟有复发，恶性疟和三日疟无复发.(4)红细胞破坏,大量裂殖子、疟色素及代谢产物释 放入血,引起疟疾发作.,22,疟原虫的生活史应明确以下几点:(5)周期性发作:一部分裂殖子再侵入红细胞内增殖 后再释放入血. (6)裂殖子经3-6代增殖后发育成雌雄配子体时,具 有传染性.(7)人为中间宿主,蚊为终宿主. (8)肝细胞内期：复发、潜伏期有关.(9) RBC内期：周期性发作有关.,23,流行病学,传染源(Source of infection) 疟疾患者 带疟原虫者 出现配子体即有传
8、染性,24,流行病学,传播途径(Route of transmission)主要途径：蚊虫叮咬皮肤 传播媒介：雌性按蚊 中华按蚊：平原（间日疟） 微小按蚊：山区 嗜人按蚊：丘陵 大劣按蚊：海南岛山林地区 极少数途径：输血传播、母婴传播,25,按蚊成蚊与库蚊、伊蚊的区别,按蚊 库蚊 伊蚊 体色： 大多灰色 大多棕黄色 多黑有白斑 活动： 多在夜间 多在夜间 多在白天,26,按蚊成蚊与库蚊、伊蚊的区别,按蚊 库蚊 伊蚊 静态:蚊体与停落面 蚊体与停落面 蚊体与停落面 成角度 平行 平行,27,流行病学,人群易感性(Susceptibility)普遍易感 感染后虽有一定免疫力，但不持久 各型疟疾间无
9、交叉免疫性 经反复多次感染后，再感染时症状较轻，甚至无症状非流行区来的外来人员较易感染，且症状较重,28,流行病学,流行特征 (Epidemiological characteristics) （与生态环境及媒介因素关系密切）流行区域：热带和亚热带，温带其次流行季节：夏秋季多发病原流行病学：间日疟最广 恶性疟最重（热带） 三日疟及卵形疟较少,29,1955年，世界卫生大会曾经乐观地把原来的“疟疾控制规划”改为“疟疾消灭规划”，由于这一规划全面受挫，在1978年的第31届世界卫生大会上，又正式通过了把“疟疾消灭规划”改回为“疟疾控制规划”的决议。究其原因，很重要的一点就在于疟原虫在不断地变化中千
10、方百计对抗药物对它的抑制，以至于疟原虫的耐药性问题至今未能完全解决，抗疟药的研制成为人类与疟原虫斗争的一场马拉松式的竞赛。,流行病学,30,发病机制,感染之初，疟原虫在红细胞内发育阶段一般无症状。随着成批红细胞破裂、释放出裂殖子同时，亦伴随诱生多种细胞因子及代谢产物入血，以上物质被巨噬细胞吞噬，产生内源性致热源，作用于体温调节中枢引起临床寒战、高热、继之大汗缓解的典型症状。,31,发病机制,反复发作或重复感染后获得一定免疫力，此时虽有小量疟原虫增殖，可无疟疾发作的临床症状，成为带疟原虫者。,32,发病机制,严重程度主要取决于原虫血症的数量 恶性疟原虫：任何年龄的红细胞 106/ mm3 间日疟
11、和卵形疟原虫：幼稚红细胞 25000/mm3 三日疟：衰老的红细胞 10000/mm3,33,病理解剖,疟原虫在人体内增殖引起强烈的吞噬反应，以致全身单核巨噬细胞系统显著增生，红细胞破坏释出疟色素，积聚于组织间隙及吞噬细胞内，使血管发生阻塞性充血，导致肝脾肿大。间日疟与三日疟原虫的RBC内期裂体增殖多在周围血管中进行，其病变主要在单核巨噬细胞系统。恶性疟原虫的RBC内期裂体增殖多在内脏血管内进行，容易导致内脏损害。,34,病理解剖,疟疾累及的器官包括：外周血和骨髓脾肝脑肾肺,35,临床表现,潜伏期 间日疟及卵形疟：1315天 三日疟：2430天 恶性疟：712天,36,临床表现典型发作,寒战期
12、：突发，持续2060分钟高热期：体温迅速上升，通常可达40以上，全身酸痛乏力，头痛，但神智清楚。持续26小时大汗期：高热后期大汗，体温骤降，自觉明显缓解，仍感乏力、口干，持续30分钟1小时 间歇期：间日疟和卵形疟：48小时 三日疟：72小时 恶性疟：不定，3648小时 间歇期系指前后两次发作的间隔时间,37,临床表现,间日疟热型,40,39,38,37,日期,1 3 5 7 9 11 13 天,38,临床表现,其他症状与体征贫血（anemia）脾肿大（splenomegaly）肝肿大,39,临床表现,冷 来 时 ，冷 的 冰 凌 上 卧 ，热 来 时 ，热 的 蒸 笼 里 坐 。抖 时 节 ，
13、抖 的 牙 关 挫 ，痛 时 节 ，痛 的 天 灵 破 。,40,临床表现,其他症状与体征贫血（anemia）脾肿大（splenomegaly）肝肿大( ),41,42,43,44,恶性疟病人（巨脾）,45,恶性疟病人脾脏,46,临床表现,恶性疟：起病急缓不一，寒战可能不明显，发热则较高，其热型呈不规则，常无明显的缓解间歇期；有明显贫血，可凶险发作。（受感染的红细胞堵塞微血管） - 脑：脑型疟 -肾：溶血性尿毒综合征,亦称黑尿热 - 肺：非心源性肺水肿 - 肠道：腹痛,47,临床表现,脑型疟是恶性疟的严重类型，偶见于间日疟剧烈头痛、发热、常出现不同程度的意识障碍病情凶险，病死率较高与受感染的红
14、细胞堵塞微血管有关，也与低血糖（进食少、消耗多）、细胞因子参与有关,48,临床表现,黑尿热（black water fever）主要由于疟原虫感染、或先天缺乏G-6-PD或其他红细胞酶有关急性血管内溶血：大量被疟原虫寄生的红细胞在血管内裂解，引起高血红蛋白血症起病急骤，出现寒战高热、腰痛、酱油色尿、严重者可出现中度以上贫血、黄疸，甚至发生急性肾衰竭，称为溶血性尿毒综合征（hemolytic syndrome）也可由抗疟药物如伯氨喹诱发尿中出现白蛋白、管型、上皮细胞及血红蛋白,49,疟疾性肾病,急性肾功能衰竭：恶性疟反复发作，可出现进行性少尿和尿闭抗疟治疗和血透析治疗有效肾病综合征：三日疟长期反
15、复发作后，表现为进行性蛋白尿、贫血与水肿为疟疾抗原抗体复合物沉积于肾小球毛细血管基底膜与血管间质所致抗疟药治疗在肾病早期可获明显效果，晚期效果差,临床表现,50,不典型发作的原因：疟疾初发阶段恶性疟同种疟原虫的重复感染不同种疟原虫的混合感染免疫力增强抗疟治疗不充足,临床表现,51,临床表现,输血后疟疾国内主要为间日疟由于输入的疟原虫红细胞内期直接进行裂体增殖，故无传统上的潜伏期，常发生于输入含疟原虫血后710天临床表现与蚊传疟疾相同无肝细胞内繁殖阶段，缺乏迟发型子孢子，故无远期复发,52,临床表现,婴幼儿疟疾发热不规则呕吐、腹泻多见脾肿大显著贫血病死率较高,53,临床表现,再燃与复发再燃(re
16、crudescence)：某些传染病患者进入恢复期，临床症状和体症逐渐消失，而体温尚未恢复正常，由于潜伏体内病原体再度繁殖到一定程度，使体温再一次升高，出现与上次相似的症状和体症。复发（relapse）：有些传染病患者进入恢复期后，已稳定退热一段时间，由于潜伏于组织内的病原体再度繁殖至一定程度，使初发病的症状再度出现。,54,临床表现,再燃与复发再燃 血液中残余的疟原虫(红内期)引起 四种疟疾都可能出现 病愈后14周复发 （肝细胞内）迟发型子孢子引起 间日疟和卵形疟 病愈后36月,55,实验室检查,血象 RBC减少 疟原虫检查（确诊依据） 血涂片 厚片：寻找疟原虫 薄片：鉴定疟原虫种类 骨髓涂
17、片血清学检查 ELISA查抗体：用于流行病学检查,56,57,诊 断,流行病学资料 是否到过疟疾流行区，蚊虫叮咬史，近期有无输血史临床表现 典型：间歇性寒战、高热与大量出汗，贫血，脾大实验室检查 血涂片/骨髓涂片吉姆萨染色：疟原虫阳性可确诊诊断性治疗,58,鉴别诊断,一般疟疾 与败血症、伤寒、钩端螺旋体病、出血热、胆道感染、尿路感染等多种发热疾病相鉴别脑型疟 与乙型脑炎、中毒性痢疾等鉴别黑尿热 与其他急性溶血性贫血鉴别，如蚕豆病,59,预 后,间日疟、卵形疟与三日疟预后良好恶性疟病死率高婴幼儿疟疾病死率高脑型疟病死率高(9%31)，病后可出现后遗症黑尿热的病死率亦高,60,治疗,病原治疗（抗疟
18、原虫治疗）对症及支持治疗预防复发,61,治疗原则,应用抗疟药愈早愈好适当选用抗疟药，要求安全、有效、简便易行 在已发现耐氯喹虫株的地区，对重症及恶性疟患者，尽量避免采用氯喹 对有溶血病史或红细胞缺乏G-6-PD的病人忌用伯氨喹啉类药物。力争根治，以免复发及转成慢性。重视对症治疗与护理，尤其是凶险发作患者，更应注意。,62,抗疟原虫治疗,杀灭红细胞内疟原虫的药物 这类药物可有效地杀灭红细胞内疟原虫的滋养体和裂殖体，达到控制发作和消除临床症状的目的。 目前在市场上销售的各种抗疟药除伯氨喹外均属此类。,63,发病,复发,传染性,杀灭红细胞内疟原虫的滋养体和裂殖体,控制发作,杀灭配子体，减少传播,杀灭
19、迟发型子孢子预防复发,64,杀灭红细胞内疟原虫的药物,1.氯喹 (chloroquine)： 4 -氨基喹啉类药物，对各种疟原虫的红内期无性期均有较强杀灭作用。（1）杀虫机理: 抑制疟原虫DNA复制和破坏血红蛋白酶。（2）用法：磷酸氯喹1g（基质0.6 g）口服。68h后再服0.5 g(基质0.3 g)。第2、3日再各服磷酸氯喹0.5 g。3日总量2.5 g。 （3）主要的副反应：有头痛、食欲减退、恶心、呕吐、腹泻、精神异常，可抑制心肌兴奋性和房室传导，故心脏病患者慎用。,65,（1）主要药理特点:与氯喹相似，但无交叉耐药性口服吸收好，先储积于肝脏，逐渐释放入血代谢缓慢，血浆半衰期较长，约为2
20、128天（2）用法：哌喹每片含基质0.3g，磷酸哌喹每片0.25g（基质0.15g），口服首剂基质0.6g，812小时后再服0.3g（恶性疟0.6g）。（3）主要的副反应：头昏、头痛、恶心、呕吐等血清谷丙转氨酶短期升高，肝病及孕妇慎用肝内蓄积作用，连续使用不能超过4个月。,2.哌喹（piperaquine ）,杀灭红细胞内疟原虫的药物,66,倍帮萜内酯类新型抗疟药，较易通过血脑屏障，常用于治疗抗药性恶性疟作用迅速，代谢也快，复燃率较高主要有蒿甲醚，青蒿琥酯和双氢青蒿素,杀灭红细胞内疟原虫的药物,3.青蒿素类药物,67,69,3.青蒿素类衍生物,（1）蒿甲醚（artemether）具有速效、低毒
21、等优点；注射型，因脂溶性，需肌肉注射；使用简便，但保存要求高（2-10）；用法：首剂300 mg肌内注射，第2、3日各再肌内注射150 mg,70,3.青蒿素类衍生物,（2）青蒿琥酯（artesunate）有口服型和注射型使用要求高（临用前稀释），但保持简便（常温保存）静脉注射时，先用5%碳酸氢钠溶液溶解，再用适量葡萄糖稀释后静脉注射。成人第一天100 mg，每日服2次，第25天50 mg，每日服2次，总量为600 mg。疟原虫对青蒿琥酯的耐药率很低，尤其适用于孕妇和脑型疟患者的治疗。,71,3.青蒿素类衍生物,（3）双氢青蒿素（cotecxin）口服型，口服后吸收良好，1-1.5小时即达血高
22、峰浓度，具有吸收快、分布广的特点。血浆半衰期仅为2小时，代谢和排泄迅速的特点。,72,杀灭红细胞内配子体和迟发型子孢子的药物,伯氨喹(primaquine)特芬喹（tafenoquine）：新药（国内无）0.3 qd 7天,防治传播和复发,73,杀灭红细胞内配子体和迟发型子孢子的药物,伯氨喹(primaquine) 8-氨基喹啉类药物，是目前临床用于间日疟根治的唯一药物。（1）杀虫机理：抑制线粒体氧化和消耗还原性辅酶而破坏红外期的糖代谢和氧化作用。（2）主要副反应：6-磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）缺陷者，可致严重急性血管内溶血。（3）用法：紧接控制发作药物后口服,每日39.6mg (基质22.
23、5 mg),连服8天。主要用于间日疟及卵形疟控制复发。恶性疟、三日疟患者服24天以杀灭配子体防止传播。,74,脑型疟疾的病原治疗,青蒿琥酯、氯喹 、奎宁、磷酸咯萘啶国内最常应用青蒿琥酯的静脉注射剂型,75,病原治疗,1.控制发作（杀灭红细胞内裂殖体）：氯喹或青蒿琥酯2.作G-6PD活性检测，若正常，3.再用杀灭红细胞内配子体和迟发型子孢子的药物：伯氨喹 对间日疟和卵形疟必须用伯氨喹，防止传播和复发： 对恶性疟或三日疟，可不用伯氨喹或仅用24天，以杀灭配子体，防止传播,76,对症支持治疗,保暖与物理降温 脱水：脑型疟疾脑水肿时 检测、纠正低血糖：恶性疟 改善微血管堵塞：低分子右旋糖酐（5）严重贫
24、血者，可输血、铁剂及高蛋白饮食,77,预 防,控制传染源 切断传染途径 保护易感人群,78,预 防,控制传染源： 根治疟疾患者及带疟原虫者 杀灭红细胞内裂体增殖的疟原虫 氯喹 青蒿琥酯 杀灭配子体和迟发型子孢子 伯氨喹 特芬喹,79,预 防,切断传染途径 灭蚊、防止被蚊叮咬,80,81,预 防,保护易感人群 疫苗接种（研究中） 化学药物预防 氯喹 0.5 qw 甲氟喹 0.25 qw 乙胺嘧啶 25mg qw 多西环素 0.2 qw,82,预 防,2005年6月30日，美国总统布什说：“疟疾（malaria）问题是非常悲剧性的，因为该疾病本身是高度可治、可防的。,83,病例,患者，男性，44岁
25、，因发冷、发热4天于2006年7月15日入院患者于2个月前出国去非洲某国工作，于半月前回国。近4天来突感发冷、发热，开始每日均有发热，最高可达40，发热前有明显寒战，一般在下午发热较明显，并持续至晚上。伴头痛、全身肌肉酸痛、乏力，大汗后热退。曾到当地医院诊治，按上呼吸道感染进行治疗，但每日仍有发冷、发热而来就诊。,84,病例,体格检查：急性病容，T39.6,P120次/分，BP130/80mmHg，皮肤无皮疹，全身表浅淋巴结无肿大，颈软，心肺检查无异常，腹部平软，无压痛，肝脏右肋下1cm，脾肋下3cm实验室检查：血常规WBC12.0G/L,N0.78,L0.22,Hb130g/L,PLT101
26、G/L,85,病例,患者入院后仍有发冷、发热，伴头痛、全身肌肉酸痛、乏力，发热最高达40.5，一般下午发热明显，并持续至晚上。晚上大汗后热退至正常，但仍觉十分困倦，能入睡，隔日类似症状再次发作。,86,病例,入院第3天，血常规：WBC8.0G/L,Hb120g/L,RBC4.2,PLT131肝功能：TBil 36mol/L,DBil 20 mol/L,ALT68，AST56厚血涂片中发现红细胞内疟原虫，经薄血涂片鉴定为间日疟。临床诊断：间日疟,87,病例,给予氯喹加伯氨喹治疗，症状逐渐好转用药第4天，患者突发寒战高热、腰痛、呕吐、尿量减少，尿呈酱油色，巩膜中度黄染。实验室检查：Hb76g/L,RBC3.0,ALT80,AST50,TBil 98 mol/L, DBil 36 mol/L, 血红蛋白尿阳性，G-6-PD定量为0；,88,病例,考虑患者并发黑尿热，立即停用伯氨喹，予地塞米松静脉滴注，并与碳酸氢钠、利尿治疗、护肝治疗，患者症状逐渐好转，黄疸消退，十天后恢复出院。,谢谢！,
