1、ICU中CRRT抗凝应用,出血,MODS,管路使用时间,血小板减少,Here we will learn,困惑？ 纠结？,维持体外循环管路系统的通畅维持滤器的有效滤过功能预防因体外循环引起凝血活化而诱发的血栓、栓塞性合并症发生减少体外循环引起凝血活化而导致的补体和细胞因子的激活，减轻炎症反应,CRRT抗凝的作用,凝血机制,a-a-Ca2+-PF3,a,a,a,a+a +PF3,Prothrombin,Thrombin,Fibrinogen,FIBRIN CLOT,Fibrin monomer,Tissue factor（TF）,a,a-TF- Ca2+,Ca2,内源凝血系统,外源凝血系统,共同
2、途径,+,CRRT中发生凝血的原因,患者因素血管因素体外循环治疗过程,CRRT中发生凝血的原因,患者因素 血小板计数和功能 组织因子凝血途径的激活 体内抗凝物质浓度的下降 抗凝血酶、 heparin cofactor II, 蛋白C、 组织因子途径抑制物（TFPI） 纤溶抑制 血液成分的输注,CRRT中发生凝血的原因,血管因素 血管充盈度 患者体位的变化 胸腔内负压 导管的位置、直径、长度,体外循环因素 滤器特性（材料、形状, 表面、空心纤维长度、孔径、肝素包被） 管路（材料、包被） 动静脉壶（ bubble trap chamber）中气血接触 血流间断,CRRT中发生凝血的原因,CRRT中
3、发生凝血的原因,治疗过程 血流速度 超滤率 前稀释or后稀释 护理因素 对报警的反应时间,CRRT中抗凝不当的危害,抗凝不足、频繁凝血更换管路 血液的损失 治疗时间缩短 治疗成本增加过度抗凝导致出血甚至危及生命,CRRT抗凝方式选择,全身性抗凝（systemic anticoagulation) 肝素、肝素类似物、Factor Xa inhibitors、凝血酶直接抑制剂最小化全身性抗凝（Minimal systemic anticoagulation） 前列环素、前列腺素E1、蛋白酶抑制剂局部抗凝（regional anticoagulation） 枸橼酸、肝素-鱼精蛋白无抗凝剂（No an
4、ticoagulation,CRRT抗凝-全身性抗凝,普通肝素（Unfractionated heparin） CRRT中最常使用的抗凝剂 酸性粘多糖，分子量 5-30 kDa 不能被透析和血液滤过清除，主要在肝脏代谢，代谢产物经肾脏排出 血浆半衰期从30min 到3h 与抗凝血酶结合，增强抗凝血酶与凝血酶的亲和力，抑制凝血酶(a因子)和a因子发挥抗凝活性,CRRT抗凝-全身性抗凝,CRRT抗凝-全身性抗凝,普通肝素 管路预冲 1000-10000Iu肝素加入1-2L的生理盐水作为预冲溶液灌满管路及滤器 配制4%肝素盐水保留灌注滤器和管路30min后，用500ml生理盐水冲洗后上机 负荷剂量加
5、维持剂量 10-20Iu/kg的首剂，治疗过程中从循环的动脉端给予3-20Iu/ kg.h的维持剂量 2000-5000Iu首剂，5-10IU/kg.h维持,CRRT抗凝-全身性抗凝,普通肝素 重症患者普通肝素的有效性、安全性、抗凝效果之间的关系非常复杂 由于抗凝血酶水平低下产生肝素抵抗 UFH与药物、细胞、蛋白非特异性结合 UFH大分子片段（anti-a)较小分子片段(anti-a)更易清除。 以APTT监测UFH的抗凝活性受到限制 以ACT监测并不确切，ACT易受干扰,CRRT抗凝-全身性抗凝,普通肝素 APTT监测仍是最常用的监测肝素抗凝和安全性的指标 将APTT维持在正常值的1-1.4
6、倍可取得较好的抗凝效果且出血风险低 APTT应当在负荷后6h监测，并根据结果调整维持剂量,CRRT抗凝-全身性抗凝,普通肝素 优点： 价格便宜 易于使用APTT监测 能够用鱼精蛋白中和 临床经验丰富 半衰期短 有效抗凝,普通肝素 缺点： 全身出血风险大 药代动力个体差异大 重症患者半衰期延长 抗凝血酶依赖 导致肝素诱导的血小板减少（HIT）,CRRT抗凝-全身性抗凝,低分子肝素（Low molecular weight heparins，LMWH） 为普通肝素的解聚产物，分子量在5kD左右（4000-8000D),CRRT抗凝-全身性抗凝,LMWH 抑制凝血酶作用降低，对a抑制作用增强 与蛋白
7、结合率低，具有稳定的药代动力学 抗a活性与剂量之间存在线性关系 平均半衰期为2-4h，肾衰患者中明显延长 不被透析和血液滤过清除，但也有报道高通量膜比低通量膜需要更多的依诺肝素,CRRT抗凝-全身性抗凝,LMWH 那屈肝素(速碧林）Natroparin 4100u 依诺肝素（克赛）Enoxaparin 20mg 达肝素钠（法安明）Dalteparin 5000u,CRRT抗凝-全身性抗凝,LMWH Natroparin, Dalteparin,方案一 15-25u/kg Loading 5-10u/kg.h Maintenance,方案二 3000-4000u 30min before CRR
8、T 1500-2000u repeat,Enoxaparin 0.15mg/kg loading 0.05mg/kg.hour maintenance,CRRT抗凝-全身性抗凝,LMWH LMWH抗a活性与延长体外循环管路的寿命在不同研究中的结论不同。 一般采用固定剂量的抗凝方式，但在慢性肾衰患者中可能发生严重出血，长时间使用时监测抗a水平，使其维持在0.25-0.35u/ml之间更为安全，大于0.45-0.8u/ml，出血明显增加,CRRT抗凝-全身性抗凝,LMWH 优点 有效抗凝效果 稳定的药代动力学特性和抗凝活性 对血小板影响小 対脂质影响小,LMWH 缺点 全身出血 仅有部分能为鱼精蛋
9、白拮抗 仍然存在HIT 抗a监测不能普遍使用,CRRT抗凝-全身性抗凝,Neither UFH nor LMWH has been denitely proven tobe superior.,CRRT抗凝-全身性抗凝,肝素类似物 达那肝素（Danaparoid，Orgaran) 是一种由 84% 硫酸乙酰肝素、 12%硫酸皮肤素和 4%硫酸软骨素所构成的糖胺聚糖的混合物 分子量为 5 .5 KDa, 通过与抗凝血酶结合而发挥抗凝作用, 具有较高的抗a 活性，抗a活性与抗a活性之比为28:1,CRRT抗凝-全身性抗凝,肝素类似物 达那肝素（Danaparoid，Orgaran) 达那肝素对血小
10、板的影响微弱,可用于 H IT 患者的抗凝治疗, 但5-10%的HIT患者中会出现交叉反应。使用前需排除交叉反应。 不能被透析清除，无拮抗剂 半衰期长，24h, 在肾衰患者中半衰期延长达48h 长时间使用需监测抗a活性,CRRT抗凝-全身性抗凝,肝素类似物 达那肝素（Danaparoid，Orgaran) 在一项小样本的研究中（13例），出血率达46% (6例)。,方案： 750u loading 1 2 U/ Kg /h maintenance 抗 Xa因子水平控制在 0 . 25 0 .35 U/ ml,肝素诱导的血小板减少（Heparin-induced thrombocytopenia
11、，HIT） HIT-为非免疫介导的早期的、有限的、可自行恢复的血小板减少 HIT-为大量血小板减少、具有出血风险、异常高凝状态、heparin/PF4 抗体形成的临床综合征 肝素结合于PF4与链长和硫酸化程度有关,CRRT抗凝-全身性抗凝,CRRT抗凝-全身性抗凝,肝素诱导的血小板减少（Heparin-induced thrombocytopenia，HIT） UFH、LMWH、 Danaparoid均可导致HIT，但LMWH较少引起、 Danaparoid只在10%的HIT中存在HIT。 UFH 2.6% LMWH 0.2%,CRRT抗凝-全身性抗凝,Factor Xa inhibitors
12、 戊多糖（Pentasaccharides） 磺达肝素钠（Fondaparinux）戊多糖的甲氧基衍生物，分子量1728kDa 通过与抗凝血酶结合而仅表现出抗 a活性, 对 ACT 和 APTT 值无影响, 需监测患者的抗 a活性,Factor Xa inhibitors 戊多糖（Pentasaccharides） 磺达肝素的半衰期为 17h 主要通过肾脏清除, 无特定的拮抗剂，重组a可逆转其效应 不与HIT抗体产生交叉反应 CRRT中使用经验有限,CRRT抗凝-全身性抗凝,CRRT抗凝-全身性抗凝,凝血酶直接抑制剂 第一代产品 重组水蛭素(recombinant hirudin） r-hir
13、udin分子量6.98kDa 不依赖于辅助因子直接抑制凝血酶 不与heparin/PF4抗体发生交叉反应 半衰期为60-100min，不能透过透析膜，但可以被血液滤过清除,CRRT抗凝-全身性抗凝,凝血酶直接抑制剂 第一代产品 重组水蛭素(recombinant hirudin） 作为HIT的一线选择，但在CRRT使用中存在以下问题： 无尿时，半衰期延长至50h 5天后，44%治疗患者产生hirudin抗体，减少了清除、增加了活性，增加了出血风险 APTT值只在低剂量时存在线性关系，高剂量时需要监测更可靠的ecarin凝血时间（ECT），该法未普遍开展 再次使用时可能存在过敏反应,CRRT抗凝
14、-全身性抗凝,凝血酶直接抑制剂 第一代产品 重组水蛭素(recombinant hirudin）,CRRT抗凝-全身性抗凝,凝血酶直接抑制剂 第二代产品 阿加曲班（argatroban) 精氨酸衍生物，直接抑制凝血酶，不与heparin/PF4抗体结合 在肝脏代谢、经胆汁排泄 半衰期短，长期透析患者的半衰期为35Min 无特效拮抗剂 APTT与剂量之间存在较好的相关性,CRRT抗凝-全身性抗凝,凝血酶直接抑制剂 第二代产品 阿加曲班（argatroban) 用于HIT和缺乏抗凝血酶出现肝素抵抗的CRRT患者,方案 ： 250ug/kg loading 0.5-2ug/kg.min mainte
15、nanc（肝衰竭时 0.5ug/kg.min) APTT在正常1-1.4倍,CRRT抗凝-全身性抗凝,凝血酶直接抑制剂 第三代产品硫酸软骨素b（dermatan sulfate） 天然的葡糖胺聚糖，通过增强内源性肝素辅助因子选择性抑制凝血酶 不与血小板产生作用 易于使用APTT监测 肾衰时延长半衰期2.5-3倍 已有用于CRRT的抗凝的报道,CRRT抗凝-最小化全身性抗凝,血小板抑制剂 前列腺素E1和I2（Prostacyclin and prostaglandin E1） 作用于血管内皮细胞，舒张血管及抑制血小板聚集，并可抑制血小板和非生物表面的依附 血管舒张作用半衰期2 min，而抗血小板
16、的效应能持续2h 常见不良反应是低血压和颅内压增高 不良反应发生与剂量和输入途径有关，5ng/kg.min较20ng/kg.min较少低血压发生，体外循环输注较静脉输注较少不良反应发生,CRRT抗凝-最小化全身性抗凝,方案： 一、5 ng/kg/min PGE1 and 6 IU/kg/hr heparin 二、 20 ng/kg/min PGE1 and 6 IU/kg/hr heparin.,血小板抑制剂： PGE1,CRRT抗凝-最小化全身性抗凝,蛋白酶抑制剂（Protease inhibitors） 甲磺酸萘莫司他（Nafamostat mesilate） 人工合成的丝氨酸蛋白酶抑制剂
17、 分子量540Da，半衰期短5-8min 直接抑制凝血酶、凝血因子a，a以及纤溶酶、激肽释放酶、血小板发挥抗凝作用 在血中和肝脏代谢，能部分为CRRT清除 能被强阴离子透析膜吸附，不推荐用于AN69膜,CRRT抗凝-最小化全身性抗凝,蛋白酶抑制剂（Protease inhibitors） 甲磺酸萘莫司他（Nafamostat mesilate） 半衰期非常短，由动脉端输入，达到滤器充分抗凝，回输入体内后，快速代谢而不影响体内凝血过程。,方案 ： no loading 0.1-0.5mg/kg.hour maintenance 滤器前APTT大于正常值2-2.5倍,主要不良反应： 粒细胞减少、过
18、敏反应、高钾血症,CRRT抗凝-局部抗凝,局部肝素化 将肝素从体外循环的动脉端持续输入, 同时在循环的静脉端以鱼精蛋白中和肝素,从而保证滤器和管路的良好抗凝, 并能避免肝素的全身抗凝效果, 减少出血的发生。 起始比例为 100 IU肝素：1 mg 鱼精蛋白,之后调整剂量以维持体内的 APTT 值在正常范围,体外循环中 APTT 值为正常值的2 倍。,CRRT抗凝-局部抗凝,局部肝素化 局部肝素化操作复杂，且出现鱼精蛋白的副作用包括过敏反应、血小板功能异常、炎性介质激活、低血压及肺动脉高压。 一些小样本研究证实了局部肝素化的可行性及安全性但在滤器使用上结论不一。,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼
19、酸盐抗凝（citrate) 枸橼酸又名柠檬酸，是体内中间代谢产物 其钠盐分子式为C6H5O7Na32H2O 分子量为294.1,局部枸橼酸盐抗凝 枸橼酸三钠（TSC）在体内代谢之前先转化为枸橼酸。 1mmol的TSC产生3mmol的碳酸氢钠,CRRT抗凝-局部抗凝,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗凝-原理 血清离子钙是重要的凝血因子 枸橼酸通过螯合钙离子降低钙离子浓度阻断凝血过程 用于CRRT体外抗凝，在血液回输入体内时补充足量钙离子，凝血功能即可恢复正常 枸橼酸钙一部分被滤器清除，剩余部分进入体内很快在肝脏、肌肉组织、肾皮质中代谢,CRRT抗凝-局部抗凝,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸
20、橼酸盐抗凝,滤器中空纤维: 肝素抗凝,Roland hofbauer, effect of anticoagulation on blood membrane interactions during hemodialysis, Kidney international,1999,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗凝,滤器中空纤维: 低分子 肝素抗凝,Roland hofbauer, effect of anticoagulation on blood membrane interactions during hemodialysis, Kidney international,1999,C
21、RRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗凝,滤器中空纤维: 枸橼酸抗凝,Roland hofbauer, effect of anticoagulation on blood membrane interactions during hemodialysis, Kidney international,1999,CRRT抗凝-局部抗凝,Joon-Sung Park, Regional Anticoagulation with Citrate is Superior toSystemic Anticoagulation with Heparin in Critically ll Patients U
22、ndergoing Continuous Venovenous Hemodiafiltration. The Korean Journal of Internal Medicine Vol. 26, No. 1, March 2011,Heparin,Citrate,局部枸橼酸盐抗凝,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗凝,DEMETRIOS J. KUTSOGIANNIS ,Regional citrate versus systemic heparin anticoagulation forcontinuous renal replacement in critically ill pa
23、tients, Kidney International, Vol. 67 (2005), pp. 23612367,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗凝,Joon-Sung Park, Regional Anticoagulation with Citrate is Superior toSystemic Anticoagulation with Heparin in Critically ll Patients Undergoing Continuous Venovenous Hemodiafiltration. The Korean Journal of Internal Medic
24、ineVol. 26, No. 1, March 2011,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗凝,DEMETRIOS J. KUTSOGIANNIS ,Regional citrate versus systemic heparin anticoagulation forcontinuous renal replacement in critically ill patients, Kidney International, Vol. 67 (2005), pp. 23612367,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗凝 预充式枸橼酸置换液抗凝方式,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗
25、凝 预充式枸橼酸置换液抗凝方式,Gerd R. HetzelRegional citrate versus systemic heparin for anticoagulation incritically ill patients on continuous venovenous haemofiltration: aprospective randomized multicentre trial.Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 232239,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗凝 预充式枸橼酸置换液抗凝方式,Gerd R. HetzelRegional
26、 citrate versus systemic heparin for anticoagulation incritically ill patients on continuous venovenous haemofiltration: aprospective randomized multicentre trial.Nephrol Dial Transplant (2011) 26: 232239,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗凝 独立枸橼酸抗凝方式,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗凝 独立枸橼酸抗凝方式,枸橼酸抗凝液 血液保存液 ACD-A液 500ml/ml 山东威高
27、集团医用高分子有限公司生产,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗凝 独立枸橼酸抗凝方式,准备输液泵 将输液管路与血滤管路的动脉端相连接（最接近患者处） 根据患者病情设置血液滤过机的常规参数,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗凝 独立枸橼酸抗凝方式,ACD-A初始泵速为血流量(bloodflow rate,BFR)的2-2.5% 泵速(ml/hour)=1.2-1.5BFR ml/min) 常规选用前稀释方式,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗凝 独立枸橼酸抗凝方式,置换液配方（无钙配方）A液生理盐水 1500 ml注射用水 500 ml25%硫酸镁 1.6 ml10%氯化钾 7.5
28、mlB 液5%碳酸氢钠 125ml,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗凝 独立枸橼酸抗凝方式,10%葡萄糖酸钙溶液 将输液管路连接于血滤管路静脉端 葡萄糖酸钙溶液初始泵速为8.8-10.0ml/h（ACD-A）泵速的6.1%,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗凝 独立枸橼酸抗凝方式,我们的经验：初始设置 血流速度 200ml/min 置换液量 2L/h B液(5%碳酸氢钠 ）125ml/h ACD-A 240ml/h 葡萄糖酸钙 20ml/h,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸抗凝监测 静脉端血 滤器后管路离子钙0.2-0.4mmol/L 动脉端血 周围静脉或动脉血离子钙1.0-1.4
29、mmol/L day1 Q2h4 Q4h4 day2 Q6-8h,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗凝 独立枸橼酸抗凝方式,CRRT抗凝-局部抗凝,葡萄糖酸钙滴注速度调整,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗凝 若HCO3增加10mEq/L需要确认 ACD-A 输注部位正确, 没有直接进入患者体内然后, 降低ACD-A泵速25%, 2 4小时后测定碳酸氢根如测定结果仍不正常, 再次将 ACD-A 泵速降低 25%,局部枸橼酸盐抗凝 血钠上升10 mEq/L或 155 mEq/L,CRRT抗凝-局部抗凝,需要确认 ACD-A 输注部位正确, 没有直接进入患者体内然后, 降低ACD-A泵速2
30、5%, 2 4小时后测定血钠如测定结果仍不正常, 输注5%葡萄糖,CRRT抗凝-局部抗凝,局部枸橼酸盐抗凝 代谢性碱中毒 枸橼酸转化为HCO3 置换液组成中含有HCO3 处理 增加酸负荷，补充生理盐水（PH 5.4) 肝功能障碍、低氧血症、严重循环衰竭时枸橼酸代谢减慢易蓄积。,无抗凝剂,CRRT抗凝-局部抗凝,方案 5000u肝素的生理盐水1000ml预冲管路和滤器 每半小时-1小时采用100-200ml生理盐水冲洗滤器一次 采取前稀释、高通量方式,CRRT抗凝,没有最好的抗凝方式，只有最合适的抗凝方式肝素全身性抗凝仍是CRRT抗凝中使用最普遍的方式，低分子肝素抗凝较少引起HIT的发生对于出血、血小板减少、手术后等具有出血高风险的患者，无抗凝剂、枸橼酸、阿加曲班是可用的选择肝功能损害、胆汁淤积的患者，阿加曲班、枸橼酸清除率下降，可能引起蓄积,Thank you for your attention,我相信自己 生来如同璀璨的夏日之花 不凋不败，妖治如火 承受心跳的负荷和呼吸的累赘乐此不疲,,
