1、第六章 遗传咨询与产前诊断,第一节 遗传咨询简介第二节 遗传咨询的内容第三节 产前诊断,第一节 遗传咨询简介,遗传咨询的发展历史遗传咨询的定义遗传咨询的对象及问题遗传咨询的类型遗传咨询的程序,遗传咨询的发展历史,1910年,美国纽约的查尔斯.达文波特开始有关遗传病的咨询工作.1940年,美国密执安州和明尼苏达州分别建立了第一批咨询诊所.1946年,伦敦Great Ormond街儿童诊所建立咨询诊室.1955年,Sheldon Reed出版了医学遗传学咨询,首次提出了“遗传咨询”这一术语.,1962年,我国的吴旻(北京)开始遗传咨询.1963年,哈尔滨医科大学,上海等开始.1974年.哈尔滨医科
2、大学恢复遗传咨询.1978年以后,各地遗传咨询工作开展.,遗传咨询的发展历史,Back,遗传咨询的定义,由咨询医师和咨询者（患者本人或其家属）就某种遗传病在一个家庭中的发生、再发风险和防治上所面临的问题进行一系列的交谈和讨论，使患者及其家属对这种遗传病有全面概要的了解，选择最恰当的对策，并在遗传医师的帮助下付诸实施，以获得最佳防治效果的过程。,Back,遗传咨询的对象,已确诊为遗传病的患者及其家属。连续发生原因不明疾病的家庭。先天性畸形、原发性智力低下，疑与遗传有关者。易位染色体或致病基因的携带者。原因不明反复流产与不育夫妇。性发育异常者。具有遗传性疾病家族史拟结婚与生育者。,Back,遗传咨
3、询的问题,夫妇之一有遗传病或夫妇正常却生了一个遗传病患儿，如再生育，会不会再生这种遗传病患儿?原因不明的疑难杂症，明确其是否为遗传病，遗传方式如何？能否医治？预后怎样？同胞中再发风险如何？有遗传病者可否结婚？其生育的子女是否一定有病？,遗传咨询的问题,结婚多年不育或妻子有不明原因的习惯性流产，希望能得到生育指导。夫妇双方的亲属中有遗传病病人，问有遗传病儿出生的风险有多大？,Back,遗传咨询的类型,1 前瞻性遗传咨询2 回顾性遗传咨询3 强制性优生措施4 教育性遗传咨询,Back,1 前瞻性遗传咨询,婚前咨询:一旦认识到自己可能面临某种遗传病的风险，应立即进行咨询，对预防遗传病的发生最有效.出
4、生前咨询:由于某种原因而担心有患遗传病或畸形的风险而进行遗传咨询.,2 回顾性遗传咨询,对已出生有遗传病患儿的夫妇的遗传咨询，应对患儿及其家庭进行回顾性调查，然后采取必要的措施防止再出生此类患儿。,3 强制性优生措施,对有严重遗传病患者应禁止结婚或婚后绝育.,医学上认为不应当结婚的疾病,包括严重遗传性疾病、指定传染病及有关精神病。传染病是指艾滋病、淋病、梅毒、麻风病等医学上认为影响结婚和生育的其他传染病。凡患有传染病而仍处于规定隔离期内的病人或正处于活动期的慢性病病人，如肺结核人、严重心脏病等应暂缓结婚。梅毒、淋病等性病和麻风病等患者应彻底治愈后才能结婚。严重遗传性疾病：是指由于遗传原因，患者
5、全部或部分丧失自主生活能力，后代再发风险高，医学上认为不宜生育的遗传性疾病。如先天性痴呆、进行性肌营养不良、肌强直等病 精神病：是指精神分裂症、躁狂抑郁型精神病以及其他重型精神病,4 教育性遗传咨询,对再发风险高的遗传病患者或家属，要劝其绝育或必须做产前诊断；对再发风险低的遗传病患者或家属，要给予婚姻、生育、产前诊断等指导，以利于咨询者作出正确抉择。,遗传咨询的程序,明确诊断，确定是否为遗传病。家系分析，确定遗传方式，估算出发病风险。提出对策和方法，如绝育、终止妊娠，或经产前诊断后进行选择性终止妊娠或进行治疗等。,第二节 遗传咨询的内容,一 染色体病的遗传咨询二 单基因病的遗传咨询三 多基因病
6、的遗传咨询,一 染色体病的遗传咨询,1 人群中染色体异常的频率2 再发风险与高危妊娠3 母亲年龄与染色体病发病率的关系4 携带者,1 人群中染色体异常的频率,人群中染色体异常的频率：0.56%孕早期自然流产和死产：50%孕12周以后自然流产者：60%孕12-20周自然流产者：20%，死产5%。,遗传咨询的对象家庭中有一个染色体异常的患儿；有反复流产或死产史的夫妇；双亲之一有染色体病；母亲高龄，或存在引起胎儿异常的其它因素,Back,2 再发风险与高危妊娠,染色体异常的再发风险一般不超过1%，但夫妇之一有染色体异常，如易位携带者，或家族中有染色体异常倾向时，再发风险要高的多。双亲之一为21三体时
7、，子女再发风险很高。母亲为21三体，子女患该病的风险为50%，其他常染色体三体常不能存活。,高龄孕妇、家族性染色体易位及有家族性染色体不分离倾向者的妊娠，一般再发风险较高，在5%以上，应产前诊断。,Back,3 母亲年龄与染色体病发病率的关系,随母亲年龄的增长，出生先天愚型的风险增高。,羊水细胞检查胎儿细胞,Back,4 携带者,指带有染色体结构异常但表型正常的个体.结果:流产死产新生儿死亡生育畸形,携带者的遗传咨询,同源罗伯逊易位携带者的妊娠结局一般是流产，只能形成n+1、n-1配子。非同源罗伯逊易位携带者在减数分裂中，形成6种不同的配子，只有一种可育。应进行产前诊断，避免患儿出生。,罗伯逊
8、易位（14q21q）杂合体减数分裂时染色体的联会（A）、分离（B）、正常配子受精结果（C）及某些具有代表性的核型（D）,母亲是平衡易位携带者，其子代风险要高于父亲是平衡易位携带者，原因可能在于母亲每月只排出1个卵细胞，不象精子存在机遇。 大多数三体综合征的发生与母亲年龄呈正相关，据推测可能是由于35岁以上妇女的卵巢开始退化，从而导致卵细胞形成过程中高发染色体不分离。,单向平衡易位染色体携带者和非同源染色体相互易位携带者，只有一种配子正常，一般劝其绝育，必要时做产前诊断。倒位携带者的妊娠结局多为反复流产。,臂内倒位,臂间倒位的染色体在减数分裂时形成倒位环,二 单基因病的遗传咨询,1 对基因型已知
9、者，可按遗传规律推导。2 对基因型未知者的发病风险估计Bayes定律。 Bayes于1963年提出一种确认两种相互排斥事件的相对概率理论，20世纪80年代以后，普遍应用于遗传咨询中。,显性纯合子一般死亡较早，未及生育。能结婚并生儿育女的主要为杂合子患者。因此： 夫妇一方患病，子代再发风险率为1/2； 夫妇双方患病，子代再发风险率为3/4；, 常染色体显性遗传病,常染色体隐性遗传病,丈夫 妻子 儿子 女儿 患者 正常 正常 患者 正常 患者 1/2患者 1/2患者 患者 患者 1/2患者 患者,X连锁显性遗传病,X连锁隐性遗传病,Bayes定律：是概率论的基本定律之一，按照Bayes定律，遗传咨
10、询中再发风险的计算包括以下几个层次：,Bayes定律在AD遗传病中的应用,在AD遗传病中，不完全外显/延迟显性普遍存在，在某种程度上影响患者亲属的发病风险。例：某AD遗传病外显率为60%，某女性的母亲为该病患者，她本人未患病。她与一正常男子婚后所生子女中，患该病的风险如何？,前概率：按遗传规律推算， 1 未受累，她是Aa或aa的概率为前概率。条件概率：在外显率为p时， 1 是Aa而未受累和是aa而未受累的概率分别为1-p和1。联合概率：上述两项同时发生的概率是它们的乘积，即联合概率。后概率： 1 是Aa或aa为后概率。,(1-p)/2,1/2,将p=60%带入，得出1 是Aa的概率为0.285
11、,是aa的概率是0.715. 1的发病风险：0.2851/260%=8.6%.,Bayes定律在AR遗传病中的应用,例：一个先天聋哑患者( 1)与他的姨表妹婚后生有一女(1)并不聋哑。如果再生孩子，患先天聋哑的风险如何？,1 为携带者2为携带者的概率为1/2,先求2为携带者的概率。,因此， 2发病风险为：1/71/2=1/14,Bayes定律在XR遗传病中的应用,例：如图所示，3的两个哥哥均患DMD， 3婚后已生3个正常儿子及一个正常女儿，问这个女儿婚后所生儿子患病风险如何？,提示：先计算3是携带者的概率,3是携带者的概率：,4是携带者的概率：1/91/2=1/181患病风险：1/36,一对青
12、年夫妇孕后有两次自发流产史，并生过一个多发畸形儿前来咨询。如夫妇之一为染色体平衡易位携带者,请问生育正常小孩的几率如何?相互易位:1/6正常,1/6平衡易位,4/6畸形或流产.罗伯逊易位:1/6正常,1/6平衡易位,4/6畸形或流产.,小练习,本系谱中II-1为苯丙酮尿症患者，群体发病率为1/16500，求III-1为患者的几率。,遗传平衡理论,基因平衡:A(p)+a(q)=1基因型平衡:AA(p2)+2Aa(2pq)+q2=1在AR遗传病中，群体发病率即为q2,II-3为携带者的概率为:2(16500)1/2=1/65II-2为携带者的概率为2/3III-1为患者的概率为:2/31/651/
13、4=1/390,一个20岁的青年,祖母患亨丁顿舞蹈症，叔父36岁也患病，父亲50岁并无此病，问该青年及其子女的患病情况。,小练习,本病为AD遗传病,中年以前杂合体很少发病，随年龄增长，杂合体发病几率增大20岁时,10%Aa发病；50岁时,90%Aa发病,II-2是杂合体的概率:,III-1是杂合体的概率:,III-1子女的发病风险:9/2191/2=9/4382%,三 多基因病的遗传咨询,见多基因病发病风险估计。发病风险高于10%为高风险，4-6%为中度风险。可根据遗传病的病损严重程度给予适当指导。,中国遗传咨询网,首页 科普知识 专家库 问题咨询 家系图绘制,第三节 产前诊断,一 产前诊断的
14、定义及适用症二 产前诊断的常用方法,一 产前诊断的定义,又称宫内诊断或出生前诊断，是在胎儿出生前，诊断胎儿在子宫内生长发育情况的一种方法。如发现有遗传缺陷或先天畸形，应及时采取措施，如选择性人工流产，以防止遗传病患儿或先天畸形儿的出生。,产前诊断的适用症,曾出生过染色体异常的患儿。夫妇之一为平衡易位携带者。脆性X综合征家系的孕妇。35岁以上高龄孕妇。有原因不明的自发流产史、畸胎史、死产或新生儿死亡的夫妇。生育过先天代谢病或分子病患儿的夫妇。夫妇一方有神经管畸形或神经管缺陷的孕妇。妊娠前3个月有风疹病毒感染史的孕妇。夫妇一方有明显致畸因素接触史，可能诱发胎儿染色体畸变、基因突变或各种畸形者。,二
15、 产前诊断的常用方法,1 羊膜穿刺法2 绒毛取样法3 B型超声扫描4 X线检查5 胎儿镜检查6 孕妇血、尿检查,1 羊膜穿刺法,一般在妊娠16-21周进行。最好在B超扫描监视下进行。如确证为患儿后应于24周前终止妊娠。适用于诊断：羊水细胞培养进行核型分析染色体病预测胎儿性别防止X连锁患儿出生。检测羊水中各种酶的活性遗传性代谢病测定母体血清中甲胎蛋白AFP神经管畸形遗传病的DNA检测。,羊水,悬浮的脱落细胞：染色体分析、酶活性检测、DNA分析,AFP检测：如检测结果说明AFP浓度超过正常值的3个SD，表明胎儿可能有神经管畸形,2 绒毛取样法,绒毛膜是胎儿的附属物，其细胞的染色体、性染色质和各种酶
16、均与胎儿一致。一般在7-9周进行。从吸取的绒毛中选择增殖出芽的绒毛，经短期温育后，进行染色体分析、酶学检测或DNA分析，可预测胎儿性别。若绒毛取样中发现有染色体嵌合体，则应进行羊膜穿刺予以确认。因为孕早期绒毛细胞中染色体欠稳定，容易出现假阳性结果。,3 B型超声扫描,简便有效，损伤小，图象清晰，分辨力强。一般认为超声强度在20mw/cm2以下，持续时间在30分钟以内对3个月以内的胎儿是安全的。应用：羊膜穿刺或绒毛膜取样中的胎盘定位。脑积水、肾脏畸形、畸胎瘤、四肢异常、软骨发育不全、致死性侏儒等。检测神经管畸形，在14-24周进行；妊娠18周以后，可进行性别鉴定。,4 X线检查,24周后为孕妇做
17、腹部X线检查对诊断胎儿骨骼畸形和认识胎儿的姿势和位置最为恰当。主要检查先天畸形。可诊断无脑儿、脑积水、脊柱裂、软骨发育不全、小头畸形等骨骼畸形。妊娠3个月以内禁做下腹部X线照射。,5 胎儿镜检查,又名羊膜腔镜或宫腔镜，一般在15-21周进行.取胎儿血样进行胎血分析，可检查各种类型的地中海贫血、进行性肌营养不良等。经腹部皮肤将光导纤维内窥镜刺入羊膜腔,可直接观察胎儿性别和体表畸形,如唇裂、腭裂，多肢体畸形等。胎儿镜操作过程可能引起羊水感染、脐带创伤、胎盘早期剥离、流产等并发症，因此并未普遍推广。,6 孕妇血、尿检查,正常妊娠时有少量胎儿血细胞、代谢产物及蛋白质可通过胎盘进入母体的血液循环，因此通
18、过检测母体血尿可诊断胎儿的某些遗传病。如母体血清中AFP含量升高可诊断为神经管畸形；母尿中雌三醇含量增加，可诊断为胎儿肾上腺皮质增生症。,植入前诊断,植入前诊断是利用微操作技术和DNA扩增技术对胚泡植入前进行检测。目前，这一方法的成功先例仅有数个，操作难度大，但前景诱人。,胎儿性别的产前诊断,1 B超技术2 Southern 杂交 基因组DNA(胎儿绒毛、羊水细胞或胎儿外周血）与探针pY3.4（Y染色体上有5000拷贝）3 点杂交：将两张膜分别与Y特异探针（ pY3.4）和男女共有的Alu序列探针杂交，如果两者都有杂交信号，则为男性，只与后者杂交为女性。4 原位杂交： Y特异DNA探针与间期的
19、细胞核,苯丙酮尿症的产前诊断,由于肝细胞中PHA缺乏导致苯丙氨酸代谢紊乱。未经治疗的PKU患儿96%有严重智力障碍，PKU患儿即使采用正规的低苯丙氨酸饮食治疗，效果并不尽如人意。PHA活性在绒毛或羊水细胞中不表达。一般取9-12周的绒毛或4个月以后的羊水细胞进行基因诊断。一般PKU患者基因突变为点突变。因此可采用PCR-SSCP或PCR-ASO方法。,基因诊断常用技术,1 点突变的检测：PCR-RFLP；ASO；SSCP；DNA芯片；DNA序列分析。2 片段性突变的检测：Southern 杂交3 基因表达异常的检测： 转录水平Northern 或RT-PCR；蛋白质水平Westhern杂交,可以进行基因诊断的遗传病/疾病,地中海贫血、苯丙酮尿症、假肥大型肌营养不良、血友病、黑朦性痴呆、高雪氏症、粘多糖贮积症、囊性纤维病、遗传性肾炎、脆性X综合征、肝豆状核变性、先天愚型、糖尿病乙肝、胰腺癌、肺癌、胃癌、单纯疱疹病毒性脑炎、成人T细胞白血病/淋巴瘤,
